Quetiapine
wel de lusten van clozapine maar niet de lasten?
E.D. Faber, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Quetiapine is een nieuw geneesmiddel dat geïndiceerd is voor de behandeling van schizofrenie. Het is een atypisch antipsychoticum dat een interactie aangaat met een breed spectrum van neurotransmitterreceptoren. Quetiapine vertoont affiniteit voor serotonine (5HT2)-receptoren en dopamine D1- en D2-receptoren in de hersenen. Deze combinatie van receptorantagonisme, waarbij er een hogere selectiviteit is voor 5HT2- ten opzichte van D2-receptoren, wordt geacht bij te dragen aan de antipsychotische eigenschappen en aan de geringe neiging van quetiapine om extrapiramidale symptomen te veroorzaken.
Vergeleken met placebo laat quetiapine in twee van de drie tot nu toe uitgevoerde placebo-gecontroleerde studies een significante verbetering zien voor wat betreft de behandeling van schizofrenie. In klinische studies is het even effectief gebleken als haloperidol en chloorpromazine. Helaas is er (nog) geen vergelijkend onderzoek gedaan met clozapine.
Het bijwerkingenprofiel steekt gunstig af tegen dat van klassieke antipsychotica, maar voorzichtigheid blijft geboden totdat grotere populaties van patiënten zijn blootgesteld.
Abstract
Quetiapine is a new drug for the treatment of schizophrenia. It is an atypical antipsychotic drug that interacts with a broad range of neurotransmitter receptors. Quetiapine binds at serotonin (5-HT2) receptors and dopamine D1 and D2 receptors but has higher selectivity for 5-HT2 than for D2 receptors. This combined agonist activity is thought to contribute to its antipsychotic properties and to its limited extrapyramidal side effects. Compared to placebo, quetiapine caused a significantly greater improvement in schizophrenia in two out of the three placebo-controlled trials carried out so far. Clinical studies have shown quetiapine to be as effective as haloperidol and chlorpromazine; however, to date there have been no comparative studies with clozapine. The side-effect profile of quetiapine is favorable compared with that of the classic antipsychotic agents, although caution is advised until larger numbers of patients have been treated with the drug.
Pharm Sel 1998;14:139-143.
Inleiding
Antipsychotica zijn verbindingen die psychotische verschijnselen (wanen, hallucinaties) kunnen verminderen of doen verdwijnen. Tot de aandoeningen met psychotische verschijnselen worden onder andere gerekend de functionele psychosen, waaronder niet-affectieve psychosen (schizofrenie, reactieve psychosen, waanstoornissen) en affectieve psychosen (manie, psychotische depressie, schizo-affectieve stoornis).[1]
De belangrijkste leidraad voor het maken van een keuze voor een bepaald antipsychoticum is de kwantitatieve effectiviteit en het bijwerkingenprofiel, met name de mate van (psycho)sedatief effect en het optreden van motorische bijwerkingen.[2]
Binnen de geneesmiddelengroep van de antipsychotica bestaat een subclassificatie in 'typisch' en 'atypisch', waarbij de klassieke antipsychotica, die extrapiramidale symptomen (EPS) induceren, worden beschouwd als 'typisch', terwijl clozapine en de nieuwere middelen, die een laag risico hebben op EPS, worden beschouwd als 'atypisch'.[1 ;2 ;3]
Quetiapine is een atypisch antipsychoticum, net als clozapine, olanzapine, risperidon en zotepine (nog niet geregistreerd). Het is qua chemische structuur verwant aan clozapine, olanzapine en zotepine. Het is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie.
Schizofrenie is een verzamelnaam voor alle aandoeningen die voldoen aan de volgende symptomatologie (volgens de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV [DSM-IV]):
- De ziekteverschijnselen moeten ten minste zes maanden aanwezig zijn, waaronder een acute fase van minimaal een maand; verder prodromale symptomen of restverschijnselen;
- Het functioneren (werk, sociale contacten, zelfverzorging) is ver beneden het hoogste peil dat voor het begin van de aandoening bestond.
Voor een uitgebreide beschrijving van het ziektebeeld schizofrenie en de farmacotherapeutische behandeling hiervan in het algemeen wordt verwezen naar twee recent in dit tijdschrift verschenen artikelen over nieuwe atypische antipsychotica.[4 ;5]
Dynamiek
Quetiapine gaat een interactie aan met een breed spectrum van neurotransmitterreceptoren. Quetiapine vertoont affiniteit voor serotonine (5HT2)-receptoren en dopamine D1- en D2-receptoren in de hersenen, waarbij er een hogere selectiviteit is voor 5HT2- ten opzichte van D2-receptoren.[6 ;7] Dit geldt ook voor andere nieuwe antipsychotica.[3] Deze combinatie van receptorantagonisme wordt geacht bij te dragen aan de antipsychotische eigenschappen en aan de geringe neiging van quetiapine om extrapiramidale symptomen te veroorzaken.[6 ;7] Met behulp van positron-emissie-tomografie is aangetoond dat 5HT2- en D2-receptoren gedurende 12 uur bezet blijven door quetiapine. Quetiapine heeft ook een hoge affiniteit voor histaminerge en voor adrenerge ± 1-receptoren, met een lagere affiniteit voor adrenerge ± 2-receptoren, maar geen merkbare affiniteit voor cholinerge muscarine- of voor benzodiazepine-receptoren. Quetiapine blokkeert ook de werking van dopamine-agonisten, terwijl het de dopamine-metabolietconcentraties doet stijgen, hetgeen een neurochemische
parameter is voor D2-receptorblokkade.[6] Quetiapine veroorzaakt geen blijvende stijgingen in prolactinespiegels. Er waren geen verschillen in prolactinespiegels over het gehele dosisbereik tussen quetiapine en placebo bij het beëindigen van het klinisch onderzoek.[6 ;8 ;9 ;10]
Kinetiek
Na orale toediening wordt quetiapine goed geabsorbeerd en uitgebreid gemetaboliseerd. De belangrijkste metabolieten bezitten geen significante farmacologische activiteit. De biologische beschikbaarheid van quetiapine wordt niet significant beïnvloed door gelijktijdige inname met voedsel. Quetiapine wordt voor ongeveer 83% aan plasma-eiwitten gebonden.[6]
De farmacokinetiek van quetiapine is lineair en verschilt niet tussen mannen en vrouwen.
De gemiddelde klaring van quetiapine bij ouderen is ongeveer 30 tot 50% lager dan die bij volwassenen met een leeftijd tussen 18 en 65 jaar. De gemiddelde plasmaklaring van quetiapine neemt met ongeveer 25% af bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min/1,73 m2) alsook bij patiënten met een leverfunctiestoornis (stabiele alcoholcirrose), maar de individuele klaringswaarden liggen binnen het bereik zoals waargenomen bij normale patiënten.[6]
Quetiapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij minder dan 5% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine of de feces na toediening van radioactief gemerkt quetiapine. Ongeveer 73% van de radioactiviteit wordt uitgescheiden in de urine en 21% in de feces. Uit in vitro onderzoek bleek CYP3A4 het enzym te zijn dat primair verantwoordelijk is voor het cytochroom P450-gemedieerde metabolisme van quetiapine.[6]
Quetiapine is getest in klinische studies in doseringen variërend van 25 tot 750 mg/dag, gedurende een periode van zes weken. Met uitzondering van één studie8, waarin alleen een trend voor superioriteit ten opzichte van placebo kon worden aangetoond aan het eind van de studie, is voor quetiapine aangetoond dat het beter werkzaam is dan placebo11 12 en vergelijkbaar met standaard antipsychotica zoals haloperidol12 and chloorpromazine.[9]
Voor een beschrijving van de score-methodes om ernst van de ziekte en effectiviteit van antipsychotica te kunnen vaststellen, wordt verwezen naar referentie 3.
Borison e.a. bestudeerden quetiapine in een multicenter, dubbelblinde trial in patiënten (mannen en - in mindere mate - vrouwen van 18 tot 60 jaar) met chronische of subchronische schizofrenie die waren opgenomen met een acute exacerbatie.[8] Van de ingesloten 109 patiënten waren er 59 (gelijk verdeeld over beide groepen) die de studie voortijdig verlieten wegens gebrek aan effectiviteit. Alhoewel quetiapine op verschillende tijdstippen tijdens de studie significante verbeteringen van scores gaf ten opzichte van placebo, was het resultaat aan het einde van de studie (dag 42) niet significant beter.
In een zelfde studieopzet vergeleken Small e.a. een lage dosis (maximaal 250 mg/dag) en een hoge dosis (maximaal 750 mg/dag) quetiapine met placebo.[11] Van de evalueerbare 280 patiënten trok respectievelijk 57%, 42% en 59%, zich terug uit de studie omdat de behandeling geen effect had. In de evalueerbare patiënten die behandeld werden met een hoge dosis quetiapine traden significante verbeteringen op ten opzichte van placebo.[11].
Arvanitis e.a. vergeleken quetiapine (75, 150, 300, 600 of 750 mg per dag) met haloperidol (12 mg/dag) en placebo, eveneens in een zelfde studieopzet.[12] Ze vonden significante verschillen tussen de vier hoogste doses quetiapine en placebo; de verschillen tussen quetiapine en haloperidol waren niet significant. Van alle evalueerbare patiënten maakten 149 (41%) de studie niet af, om dezelfde reden als hierboven vermeld.
Peuskens en Link vergeleken quetiapine en chloorpromazine in een multicenter, dubbelblinde trial in patiënten (mannen en - in mindere mate - vrouwen van 18 tot 65 jaar) die waren opgenomen in het ziekenhuis met een acute exacerbatie van chronische of subchronische schizofrenie, of met een schizofreniforme aandoening.[9] De gemiddelde dagelijkse doses aan het eind van de studie waren respectievelijk 407 mg en 384 mg. In beide groepen (respectievelijk 101 en 100 patiënten) vielen ongeveer evenveel patiënten uit (respectievelijk 31 en 36). De behandelingen waren even effectief.
Helaas is er geen vergelijkend onderzoek gepubliceerd met clozapine. Vanuit de kliniek is hier wel behoefte aan, aangezien alle nieuwe antipsychotica worden ontwikkeld als zijnde vergelijkbaar met clozapine maar dan zonder het risico van het ontstaan van agranulocytose [zie referentie 3 voor een overzichtsartikel].
Een case report beschreef een verbetering in cognitieve functies (bijvoorbeeld aandacht, geheugen) bij een schizofrene patiënt die een hoge dosis quetiapine gebruikte (700 mg/dag). Uit het rapport wordt niet duidelijk of deze verbetering direct terug te voeren is op het quetiapinegebruik dan wel of de verbetering van de positieve en negatieve symptomen van schizofrenie secundair zorgt voor een verbetering van de cognitieve functies.[13] Nader onderzoek op dit gebied wordt aangeraden voor atypische antipsychotica.[13 ;14]
Er zijn ook case reports beschreven van twee patiënten die leden aan de ziekte van Parkinson, met een daaraan gerelateerde psychose, en die succesvol werden behandeld met respectievelijk quetiapine 200 en 400 mg/dag. Quetiapine verbeterde de psychiatrische status in deze patiënten, zonder significante bijwerkingen op parkinsonisme of medische conditie.[15]
Behandeling met quetiapine kan gepaard gaan met milde asthenie, droge mond, rhinitis, dyspepsie of obstipatie (incidentie 1% tot 10%). Milde slaperigheid kan ook voorkomen, meestal gedurende de eerste twee behandelingsweken, maar verdwijnt in het algemeen bij voortzetting van de therapie (incidentie groter dan 10%).
Zoals met andere antipsychotica kan therapie met quetiapine gepaard gaan met een geringe toename in het lichaamsgewicht, voornamelijk gedurende de eerste behandelingsweken.
Net als bij andere antipsychotica met ± 1-adrenerge, blokkerende activiteit kan quetiapine orthostatische hypotensie induceren, geassocieerd met duizeligheid, tachycardie en, in sommige patiënten, syncope, met name tijdens de initiële dosistitratie.[6]
Voorbijgaande leukopenie en/of neutropenie zijn waargenomen bij patiënten die quetiapine kregen toegediend. Er zijn geen gevallen van persistente, ernstige neutropenie of agranulocytose gemeld tijdens behandeling met quetiapine in gecontroleerd klinisch onderzoek. Incidenteel werd eosinofilie waargenomen.[6]
Asymptomatische stijgingen in serumtransaminase (ALAT, ASAT) of ³ -GT-spiegels zijn waargenomen bij sommige patiënten die quetiapine kregen toegediend. Deze stijgingen verdwenen meestal bij voortzetting van de therapie. Kleine stijgingen in serum-triglyceridenspiegels en totaal-cholesterol (niet nuchter) werden waargenomen tijdens behandeling met quetiapine.
Therapie met quetiapine werd geassocieerd met kleine dosisgerelateerde verlagingen van schildklierhormoonspiegels, met name totaal T4 en vrij T4. De vermindering was het grootst in de eerste twee tot vier weken na aanvang van de behandeling met quetiapine, zonder verdere verlaging gedurende lange-termijnbehandeling. Er waren geen aanwijzingen van klinisch-significante veranderingen in de concentratie thyrotropine (TSH) met de tijd. In bijna alle gevallen leidde het staken van de therapie tot een omkering van het effect op totaal en vrij T4, onafhankelijk van de duur van de behandeling.[6]
Het Informatorium Medicamentorum maakt nog melding van de bijwerkingen hoofdpijn, vermoeidheid, buikpijn, angst, huiduitslag en voorbijgaande verlenging van het QT-interval.[1] Deze zijn uiteindelijk niet opgenomen in de door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen goedgekeurde 'Samenvatting van de kenmerken van het product' van quetiapine.[6]
Gezien het feit dat quetiapine primair effect uitoefent op het centraal zenuwstelsel, dient het met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met andere centraal-werkende (genees)middelen en alcohol.
Gelijktijdige toediening van quetiapine heeft geen invloed op de farmacokinetiek van lithium. Gelijktijdige toediening van quetiapine en fenytoïne (induceerder van microsomale enzymen) leidde tot een toegenomen klaring van quetiapine. Hogere doses van quetiapine kunnen nodig zijn om psychotische symptomen te blijven controleren bij patiënten die gelijktijdig ook fenytoïne of andere induceerders van leverenzymen (zoals bijvoorbeeld carbamazepine, barbituraten, rifampicine) krijgen toegediend. Lagere doses quetiapine kunnen nodig zijn wanneer therapie met fenytoïne wordt gestaakt en wordt vervangen door een niet-induceerder (bijvoorbeeld natriumvalproaat).[6]
CYP3A4 is het enzym dat primair verantwoordelijk is voor het cytochroom-P450-gemedieerde metabolisme van quetiapine. De farmacokinetiek van quetiapine werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening met cimetidine, een bekende cytochroom-P450-enzymremmer. Voorzichtigheid wordt echter aangeraden bij gelijktijdige toediening met potente CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol bij systemische toediening of erytromycine).[6]
Quetiapine en verschillende metabolieten hiervan bleken zwakke remmers van de activiteiten van humaan cytochroom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4, maar slechts bij concentraties die minstens 10 tot 50 maal hoger zijn dan die bij de mens zijn waargenomen bij het gewoonlijk effectieve dosisbereik van 300 tot 450 mg/dag. Op basis van deze in vitro resultaten is het niet waarschijnlijk dat gelijktijdige toediening van quetiapine met andere geneesmiddelen zal resulteren in een klinisch-significante remming door quetiapine van het cytochroom-P450-gemedieerde metabolisme van het andere geneesmiddel.[6]
Uit dierstudies blijkt dat quetiapine cytochroom-P450-enzymen kan induceren. Echter in een specifieke interactiestudie in psychotische patiënten werd geen verhoging gevonden van de cytochroom-P450-activiteit na toediening van quetiapine.[6]
Contra-indicaties, waarschuwingen en voorzorgen
Quetiapine is gecontraïndiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor quetiapine of één van de overige bestanddelen van het product.[6]
Quetiapine dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met cardiovasculaire ziekten, cerebrovasculaire ziekten of andere voor hypotensie predisponerende factoren. Quetiapine kan orthostatische hypotensie induceren, met name tijdens de initiële dosistitratie.
Zoals bij andere antipsychotica wordt voorzichtigheid aangeraden bij de behandeling van patiënten die convulsies hebben doorgemaakt.
De incidentie van extrapiramidale symptomen was in gecontroleerd klinisch onderzoek niet verschillend van placebo binnen het aanbevolen dosisbereik.[6]
Indien symptomen of tekenen van tardieve dyskinesie optreden, dient een reductie van de dosis of stopzetten van de therapie met quetiapine te worden overwogen.
Het maligne neuroleptica-syndroom is geassocieerd met behandeling met antipsychotica. Klinisch waarneembare verschijnselen omvatten hyperthermie, veranderde geestestoestand, musculaire rigiditeit, autonome onbestendigheid en toegenomen creatine-fosfokinase-spiegels. In zo'n geval dient de therapie met quetiapine te worden gestaakt en dient passende medische behandeling te worden gegeven.[6]
De ervaring met overdosering met quetiapine is beperkt.[6 ;16] Een case report is gepubliceerd van een overdosering met 4,7 gram quetiapine.[16] Geschatte doses van meer dan 10 gram quetiapine zijn ingenomen zonder fatale gevolgen.[6] Patiënten herstelden zonder verdere gevolgen. In het algemeen kwamen de gemelde symptomen en klachten voort uit een versterking van de bekende farmacologische effecten, zoals slaperigheid en sedatie, tachycardie en hypotensie.[6]
Veiligheid en werkzaamheid van quetiapine bij kinderen en adolescenten zijn nog niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid van doses groter dan 800 mg/dag zijn eveneens nog niet vastgesteld.[6]
De veiligheid en werkzaamheid van quetiapine tijdens de zwangerschap bij de mens zijn (nog) niet vastgesteld. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. Quetiapine dient gedurende de zwangerschap alleen gebruikt te worden indien de voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.[6]
De mate waarin quetiapine in de menselijke moedermelk wordt uitgescheiden, is niet bekend. Vrouwen die borstvoeding geven, dienen daarom geadviseerd te worden om het geven van borstvoeding te staken gedurende het gebruik van quetiapine.[6]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Quetiapine-bevattende tabletten worden op de markt gebracht door Zeneca onder de merknaam Seroquel®. De tabletten zijn verkrijgbaar in sterktes van 25 mg (perzikkleurig), 100 mg (geel) en 200 mg (wit) quetiapine in de vorm van quetiapinefumaraat. In de KNMP-taxe staan momenteel vermeld verpakkingen van 50 en 60 stuks (100 mg en 200 mg sterkte), en een gemengde verpakking die 8 tabletten bevat (6 stuks 25 mg tabletten en 2 stuks 100 mg tabletten). Deze laatste is bedoeld als startverpakking voor de eerste drie dagen van de farmacotherapeutische behandeling.
Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat quetiapine effectief is bij tweemaaldaagse inname, ook al heeft het een halfwaardetijd van ongeveer 5-7 uur.[7 ;17] Voor volwassenen is de totale dagdosis gedurende de eerste vier dagen van de therapie 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) en 300 mg (dag 4). Vanaf dag 4 dient de dosering te worden getitreerd tot het gewoonlijk effectieve dosisbereik van 300 tot 450 mg/dag. Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid in de individuele patiënt kan de dosis worden aangepast binnen het bereik van 150 tot 750 mg/dag. Er is (nog) geen depotpreparaat van quetiapine beschikbaar. Betreffende doseeraanwijzingen voor speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volgende rubriek.
Prijzen per dag (apotheek-inkoop ex BTW, KNMP-taxe november 1998)
| stofnaam |
ddd |
merknaam |
prijs/ddd |
|---|---|---|---|
| quetiapine | 300 mg | Seroquel® | 8,14 |
| risperidon | 6 mg | Risperdal® | 9,77* |
| olanzapine | 10 mg | Zyprexa® | 9,77 |
| clozapine | 300 mg | Leponex® | 4,60 |
| haloperidol | 8 mg | generiek | 0,65 |
* berekening op basis van 2, 3 en 4 mg tabletten; 1, 6 en 8 mg tabletten zijn duurder.
Informatie aan de patiënt
Quetiapine dient tweemaal daags te worden ingenomen, al dan niet in combinatie met voedsel.
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een gestoorde nierfunctie. Quetiapine moet met voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten met een gestoorde leverfunctie en bij ouderen, met name gedurende de initiële doseringsperiode. Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid in de individuele patiënt kan het nodig zijn de dosistitratie langzamer te laten verlopen dan bij patiënten met een normale leverfunctie en bij volwassenen, terwijl tevens de therapeutische dagdosis lager kan zijn.[6]
Gezien het feit dat quetiapine primair effect uitoefent op het centraal zenuwstelsel, kan het invloed hebben op activiteiten die mentale alertheid vereisen. Patiënten dienen met het oog hierop geadviseerd te worden geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat de individuele gevoeligheid van de patiënt hiervoor bekend is.[6]
De patiënt dient geïnformeerd te worden over de meest voorkomende bijwerkingen en het belang van therapietrouw.
Quetiapine is een nieuw, atypisch antipsychoticum dat geregistreerd is voor de behandeling van schizofrenie. In klinisch onderzoek werd quetiapine effectiever bevonden dan placebo en vertoonde het een vergelijkbare effectiviteit als haloperidol en chloorpromazine. Extrapiramidale stoornissen, die bij klassieke antipsychotica veelvuldig voorkomen, komen bij quetiapine voor op het niveau van placebo. Vergelijkend onderzoek met reeds langer op de markt zijnde atypische antipsychotica is nog niet gepubliceerd. Dit bemoeilijkt de plaatsbepaling van quetiapine op dit moment. Het bijwerkingenprofiel lijkt gunstig te zijn; het (recente) verleden heeft echter geleerd dat voorzichtigheid zeker op zijn plaats is bij dit soort middelen totdat grote groepen patiënten zijn behandeld.
1 ;Informatorium Medicamentorum 1998, KNMP, Den Haag:709-724.
2 ;Farmacotherapeutisch Kompas 1998, Ziekenfondsraad, Amstelveen:81-94.
3 ;Fleischhacker WW, Hummer M. Drug treatment of schizophrenia in the 1990s. Achievements and future possibilities in optimising outcomes. Drugs 1997;53:915-929.
4 ;Doude van Troostwijk LJAE, Guchelaar HJ. Olanzapine, nieuw en wellicht nieuws. Pharm Sel 1996;12:132-135.
5 ;Lüers JFJ. Sertindol, niet gek, maar ook niet beter. Pharm Sel 1998;14:31-34.
6 ;SmPC (Deel IB1). Seroquel® tabletten. Datum van goedkeuring: 27 april 1998.
7 ;Gefvert O et al. Time course of central nervous dopamine-D2 and 5-HT2 receptor blockade and plasma drug concentrations after discontinuation of quetiapine (Seroquel®) in patients with schizophrenia. Psychopharmacol 1998;135:119-126.
8 ;Borison RL et al. ICI 204,636, an atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients with schizofrenia. J Clin Psychopharmacol 1996;16:158-169.
9 ;Peuskens J, Link CGG. A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1997;96:265-273.
10 ;Hamner MB et al. Plasma prolactin in schizophrenia subjects treated with Seroquel® (ICI 204,636). Psychopharmacol Bul 1996:32:107-110.
11 ;Small JG et al. Quetiapine in patients with schizophrenia. A high- and low-dose double-blind comparison with placebo. Arch Gen Psychiatry 1997;54:549-557.
12 ;Arvanitis LA, Miller BG and the Seroquel® Trial 13 Study Group. Multiple fixed doses of 'Seroquel®' (Quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997;42:233-246.
13 ;Stip E et al. Seroquel® and cognitive improvement in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 1996;40:434-435.
14 ;Collaborative Working Group on Clinical Trial Evaluations. Evaluating the effects of antipsychotics on cognition in schizophrenia. J Clin Psychiatry 1998;59 (suppl 12):35-40.
15 ;Parsa MA en Bastani B. Quetiapine (Seroquel®) in the treatment of psychosis in patients with Parkinson's disease. J Neuropsych Clin Neurosci 1998;10:216-219.
16 ;Nudelman E et al. Safety in overdose of quetiapine: a case report. J Clin Psychiatry 1998;59(8):433.
17 ;King DJ et al. A comparison of bd and tid dose regimens of quetiapine (Seroquel®) in the treatment of schizophrenia. Psychopharmacology 1998;137:139-146.