Abciximab
op weg naar een super-aspirine?
S.J. Troost, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Abciximab is de eerste glycoproteïne-IIb/IIIa-receptorantagonist. Het is geregistreerd voor de preventie van cardiale ischemische complicaties tijdens percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) bij patiënten met een hoog risico voor acute coronaire trombose. Gezien de hoge prijs en de nog geringe klinische ervaring is het een middel dat alleen toegepast moet worden in gespecialiseerde centra. Alleen patiënten die niet op andere manieren te stabiliseren zijn, komen in aanmerking voor een behandeling.
Abstract
Abciximab is the first glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist. It is registered for the prevention of cardiac ischaemic complications during percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) in patients at high risk of acute coronary thrombosis. Its high price and the as yet limited clinical experience with the drug mean that it can only be used in specialized centres. Only those patients who cannot be stabilized by other means should be considered for treatment with abciximab.
Pharm Sel 1998;14:158-161.
Inleiding
Trombocyten, (bloed)plaatjes, hebben een sleutelrol in het ontstaan van arteriosclerose, trombose en acute coronaire syndromen. Myocardiale thrombi bevatten veel bloedplaatjes die aggregeren op plaatsen met vaatwandschade of fissuren van atherosclerotische plaques.
In de functie van bloedplaatjes, tijdens het proces van bloedstolling, zijn drie stappen te onderscheiden: adhesie, activatie en aggregatie.
Plaatjesadhesie is de eerste stap. Door beschadiging van de celwand en blootstelling van de subendotheliale matrix van de vaatwand kan adhesie van het bloedplaatje plaats vinden. Specifieke receptoren op het membraanoppervlak van het bloedplaatje gaan een interactie aan met eiwitstructuren als Von Willebrand-factor of collageen. Deze receptoren zijn glycoproteïnen (GP) die grotendeels behoren tot de 'integrines'. De intergrine-receptoren op het bloedplaatje zijn alle betrokken bij de adhesie, met uitzondering van één van de receptoren, de GP-IIb/IIIa-receptor.
Na adhesie volgt activatie van de bloedplaatjes. Plaatjesactivatie wordt geïnitieerd door zowel mechanische als chemische stimuli. Adhesie van het plaatje aan collageen en andere componenten van de subendotheliale matrix en de aanwezigheid van trombine zijn de sterkste stimuli. Door activatie vindt vormverandering plaats, uitstoot van de inhoud van het plaatje, expressie van de GP-IIb/IIIa-receptor op het oppervlak en stimulatie van het coagulerende effect van het bloedplaatje. Trombine, tromboxaan-A2, norepinefrine, adenosine difosfaat (ADP) en collageen stimuleren de degranulatie van de bloedplaatjes. Het vrijkomen van ADP, serotonine en tromboxaan-A2 uit het bloedplaatje trekt weer andere plaatjes aan en activeert deze.
Tenslotte vindt aggregatie plaats. De GP-IIb/IIIa-receptor speelt hierbij een cruciale rol. Fibrinogeen en Von Willebrand-factor zijn de belangrijkste macromoleculen die aan GP-IIb/IIIa-receptoren binden en zo tot samenklontering van de plaatjes leiden; de thrombusvorming.[1]
Bij de therapeutische beïnvloeding van de functie van het bloedplaatje is acetylsalicylzuur tot op heden de meest gebruikte plaatjesaggregatieremmer. Het is een eenvoudige, relatief veilige en (kosten-)effectieve behandeling. Acetylsalicylzuur is een relatief zwak werkende plaatjesremmer omdat het alleen de door tromboxaan-A2 gemedieerde plaatjesaggregatie remt.
Door geneesmiddelen te ontwikkelen die binden aan de GP-IIb/IIIa-receptoren kan de plaatjesaggregatie effectiever worden geblokkeerd. Abciximab, dat in dit artikel wordt besproken, is de eerste GP-IIb/IIIa-receptorantagonist die op de Nederlandse markt is geïntroduceerd. Het middel bestaat uit een monoklonaal antilichaamfragment en kan alleen intraveneus worden toegediend. GP-IIb/IIIa-receptor-blokkers die niet bestaan uit antilichaamfragmenten, zijn volop in onderzoek. Tirofiban, lamifiban en eptifibatide worden eveneens intraveneus gegeven. Sibrafiban zou oraal toegediend kunnen worden. Een oraal toe te dienen GP-IIb/IIIa-receptorantagonist zou wellicht het 'super-aspirientje' van de toekomst kunnen zijn.[2]
Farmacologie
Coller e.a. heeft als eerste aangetoond dat door een, direct tegen het GP-IIb/IIIa-receptor gericht, monoklonaal antilichaam (humaan-muis 7E3) de binding van fibrinogeen aan het bloedplaatje wordt geremd.[3] Het antilichaam van het IgG-type bestaat uit twee zware en twee lichte polypeptide ketens in de vorm van een Y. Het variabele deel, Fab, van het antilichaam (de armen van de Y) en het vaste deel Fc (de poot van de Y) kunnen van elkaar worden gesplitst. Het variabele deel bindt aan de GP-IIb/IIIa-receptor. Het vaste deel kan reageren met andere complement componenten of receptoren en kan dus immuunreacties teweeg brengen. Het vaste deel wordt daarom verwijderd. Het Fab-fragment is het uiteindelijke geneesmiddel abciximab (ReoPro®).
Uit de in vitro-studies is gebleken dat abciximab een affiniteit voor de GP-IIb/IIIa-receptor heeft die 100-1000 maal sterker is dan de affiniteit van fibrinogeen. Uit dierexperiment-modellen bleek dat een receptorbinding groter dan 80% de plaatjesaggregatie voldoende blokkeert om trombose te voorkomen.[4] Op basis hiervan is naar de juiste dosering gezocht.
Abciximab bindt snel aan de GP-IIb/IIIa-receptor. Het blijft gedurende enkele dagen gebonden aan de trombocyten. De trombocytenfunctie herstelt zich in de loop van 24-48 uur. Na staken van het infuus daalt de vrije plasmaconcentratie snel in de eerste zes uur en vervolgens minder snel.[5 ;6]
Klinische studies
In totaal zijn er drie grote klinische studies met abciximab gepubliceerd. De eerste studie, de Evaluation of 7E3 for the Prevention of Ischemic Complications (EPIC) trial, verscheen in 1994 en diende tevens als basis voor de registratie.[7] In de EPIC-studie werden patiënten geïncludeerd die coronair angioplastiek (PTCA) of artherectomie moesten ondergaan en tot de hoog-risicogroep behoorden (waaronder complicaties als ernstige instabiele angina pectoris of een verhoogde kans op acuut myocard infarct). Er waren drie onderzoeksgroepen: behandeling met een bolusinjectie voor de ingreep en al dan niet een 12 uur durend infuus met abciximab, of placebo. Alle patiënten werden behandeld met tenminste 325 mg acetylsalicylzuur oraal en heparine intraveneus. Na 30 dagen werden de eindpunten bestudeerd. Er werden geen verschillen in eindpunten gevonden tussen de bolusinjectie- versus placebo-behandeling. Voor de combinatie van primaire eindpunten (overlijden, niet-fataal myocard infarct en revascularisatie) werd een reductie van 30% gemeten voor de bolusinjectie plus infusiebehandeling ten opzichte van de behandeling met placebo. Het bloedingsrisico was in de behandelde groep significant hoger dan in de placebogroep. De primaire eindpunten van de EPIC-studie zijn na zes maanden en na drie jaar nogmaals beoordeeld.[8 ;9] Op basis van de combinatie van het eindpunten werd significantie bereikt, terwijl dat voor de afzonderlijke eindpunten niet gold. De afname van het optreden van een niet-fataalmyocard infarct was alleen na 30 dagen significant, en alleen de verminderde revascularisatie was in alle analyses significant. De resultaten laten zien dat farmacologische interventie restenose kan voorkomen. Daarbij moet worden opgemerkt dat er geen mortaliteitswinst wordt geboekt.
In een kleine studie met 60 patiënten met instabiele angina pectoris die PTCA moesten ondergaan, kon een afname van het optreden van een myocard infarct worden bevestigd, maar werd geen significantie bereikt.[10]
In de c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) studie werden patiënten met refractaire instabiele angina pectoris, die PTCA moesten ondergaan, bestudeerd. Alle patiënten gebruikten nitraten en kregen tenminste 50 mg acetylsalicylzuur per dag en heparine intraveneus. Na 30 dagen was er sprake van een significante verbetering van het samengestelde eindpunt: mortaliteit, optreden niet-fataal myocard infarct en spoed-PTCA. Dit effect was vooral te danken aan een afname van het aantal myocard infarcten in de behandelde groep, met name tijdens PTCA. Na zes maanden was er voor zowel de afzonderlijke als samengestelde eindpunten geen significant effect meer aantoonbaar.[11] De abciximab-dosering verschilde in de CAPTURE-studie van die in de EPIC-studie. Er werd een bolus gegeven 18 tot 24 uur voor de PTCA gevolgd door een infuus tot een uur na de interventie. De studie werd voortijdig afgebroken toen bij de interim-analyse een significant effect aantoonbaar was voor de samengestelde primaire eindpunten.
Ook de Evaluation in PTCA to Improve Long-term Outcome with abciximab GP IIb/IIIa blockade (EPILOG) studie werd voortijdig afgebroken.[12] In deze studie werden laag-risicopatiënten (geen patiënten met instabiele angina pectoris) geïncludeerd. De patiënten kregen abciximab als bolusinjectie plus infusieschema als in de EPIC-studie of een behandeling met placebo. Daarnaast kregen alle patiënten acetylsalicylzuur en heparine volgens een hoog of een laag schema. Na 30 dagen werd een significante daling van het aantal myocard infarcten en spoedingrepen gemeten. Deze resultaten waren na zes maanden nog significant voor het verschil in aantal myocard infarcten. Het risico van acute ischemische complicaties na PTCA wordt door abciximab in combinatie met een lage dosering heparine omlaag gebracht zonder verhoging van het bloedingrisico bij deze groep patiënten.
Uit de onderzoeken blijkt dat abciximab een reductie van het aantal ischemische complicaties bij PTCA teweeg brengt. Echter in geen van de studies is een verschil in mortaliteit aangetoond. Om één leven te sparen, moeten circa 200 patiënten worden behandeld.
Bijwerkingen
Als belangrijkste complicatie treedt een verhoogde kans op een bloeding op, met name op de arteriële introductieplaats. In de EPIC-trial was de kans op een grote bloeding twee keer zo hoog in de behandelde groep. Uit de EPILOG-studie bleek dat er bij de combinatie met heparine in een lagere dosering geen significante verhoging van het bloedingrisico optrad. Zorgvuldige monitoring van de heparinetherapie is dus noodzakelijk. De optimale duur van de therapie moet nog altijd kritisch worden bekeken. Een aantal factoren is gecorreleerd met een verhoogd risico op een bloeding: leeftijd groter dan 64 jaar, PTCA binnen 12 uur na ontstaan myocard infarct, lichaamsgewicht kleiner dan 75 kg, historie van gastroïntestinale aandoeningen, een PTCA die meer dan 70 minuten duurt en een falend PTCA.
Bij ernstige ongecontroleerde bloedingen kan het effect van abciximab worden tegen gegaan door toediening van trombocyten.[6 ;7 ;12]
Overgevoeligheid voor het middel, resulterend in ernstige allergische reacties, is tot dusver niet gemeld. Bij 5-6% van de patiënten worden humane anti-chimere antilichamen (HAMA) gevormd. Verder zijn hypotensie, misselijkheid en braken, trombocytopenie, bradycardie, koorts en vasculaire afwijkingen gemeld.
Er wordt geadviseerd om de therapie maar één keer toe te passen.[5 ;6]
Contra-indicaties
Redenen om abciximab niet toe te passen zijn: overgevoeligheid voor muize-eiwit en eerdere behandeling met abciximab, actieve inwendige bloedingen, cerebrovasculair accident minder dan twee jaar geleden, intracraniaal of intraspinaal trauma of operatie
korter dan twee maanden geleden, intracraniaal neoplasma, arterioveneuze malformaties of aneurisma, hemorragische diathese of ernstige ongecontroleerde hypertensie en bestaande trombocytopenie.[5 ;6]
Interacties
Uit de klinische studies zijn geen interacties waargenomen met vaak gebruikte cardiovasculaire middelen. Voorzichtigheid moet worden betracht met het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden zoals heparine, orale anticoagulantia, trombolytica, andere trombocytaggregatieremmers dan acetylsalicylzuur zoals dipyridamol of dextranen met een laag moleculair gewicht.[5 ;6]
Zwangerschap en lactatie
Over gebruik tijdens de zwangerschap is onvoldoende bekend. Het is niet bekend of abciximab overgaat in de moedermelk. Het middel moet daarom niet worden toegepast tijdens de zwangerschap en de lactatieperiode.[5 ;6]
Preparaat, dosering en prijs
Abciximab (ReoPro®) is een via humaan-muis-7E3-cellijn geproduceerd chimere antilichaam-fragment. Het is een co-productie van Centocor (registratiehouder) en Eli Lilly (distributeur).
Abciximab wordt geleverd in vials van 10 mg = 5 ml gebufferde waterige oplossing (pH 7,2). Gezien de aard van het product moeten de vials worden bewaard bij 2 tot 8 graden Celsius en moet bevriezing worden voorkomen. De flacons mogen niet worden geschud. Toediening moet geschieden via een laag eiwitbindend 0,2 microm filter.
De dosering is vastgesteld op een bolusinjectie van 0,25 mg per kg lichaamsgewicht in 1 minuut toe te dienen, 10 minuten voor de ingreep, gevolgd door een continu infuus van 10 mcg per minuut gedurende 12 uur. Abciximab kan worden toegevoegd aan zowel natriumchloride 9 g/l als aan glucose 50 g/l.
De prijs per flacon is f 750,00. Eén behandeling kost circa f 2250,00.
Conclusie
De beoordeling van de risk-benefit ratio dient per individuele patiënt te worden gemaakt. Afgewogen dient te worden of het verhoogde risico op bloedingen opweegt tegen het risico van ischemische complicaties bij PTCA.
Er is sprake van een interessante ontwikkeling waarvan het einde nog niet in zicht is. Momenteel geldt de registratie voor een adjuvante behandeling naast acetylsalicylzuur en heparine, maar er zouden wellicht mogelijkheden kunnen zijn als monotherapie om het bloedingrisico te elimineren. Het is de vraag of abciximab een lang leven is beschoren. De ontwikkeling van chemische GP-IIb/IIIa-receptorantagonisten kan in de toekomst wellicht meer betekenen, bijvoorbeeld voor een behandeling zonder PTCA.
Gezien het grote aantal vragen en mogelijkheden voor de toekomst zou toepassing van abciximab moeten geschieden in onderzoeksverband. Een landelijk behandelprotocol, dat tevens de mogelijkheid biedt om resultaten te evalueren, zou sneller meer gegevens kunnen verschaffen.
Het zal duidelijk zijn dat voor een dergelijke nieuwe en dure therapie geld vrijgemaakt moet worden en dat vooralsnog alleen toepassing kan plaatsvinden in centra met een erkenning voor PTCA-behandeling.
Literatuur
1 ;Lefkovits J et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. N Eng J Med 1995;332:1553-1559.
2 ;Verheugt FWA. In search of a superaspirin for the heart. Lancet 1997;349:1409-1410.
3 ;Coller BS et al. A murine monoclonal antibody that completely blocks the binding of fibrinogen to platelets produces a thrombasthenic like state in normal platelets and binds to glycoproteins IIb/IIIa. J Clin Invest 1983;72:325-338.
4 ;Coller BS et al. Monoclonal antibodies to platelet glycoprotein IIb/IIIa as antithrombotic agents. Ann N Y Acad Sci 1991;193-213.
5 ;KNMP. Informatorium Medicamentorum 1998, Den Haag, blz. 282.
6 ;Productinformatie ReoPro®, Eli Lilly, 1995.
7 ;The EPIC Investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. N Eng J Med 1994;330:956-961.
8 ;Topol EJ et al. Randomised trial of coronary intervention with antibody against platelet IIb/IIIa integrin for reduction of clinical restenosis: results at six months. Lancet 1994;343:881-886.
9 ;The EPIC Investigator group. Long-term protection from myocardial ischemic events in a randomized trial of brief integrin beta3 blockade with percutaneous coronary intervention. JAMA 1997;278:479-484.
10 ;Simoons ML et al. Randomized trial of a GPIIb/IIIa platelet receptor blocker in refractory unstable angina. Circulation 1994;89:596-603.
11 ;The CAPTURE Investigators. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study. Lancet 1997;349:1429-1435.
12 ;The EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. N Eng J Med 1997;336:1689-1696.