Corticosteroïden op de huid
optimale therapie aan de oppervlakte?
L.M.L Stolk en H.S. Lau, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
In dit artikel wordt de dermatofarmacokinetiek, de toedieningsfrequentie, de toedieningsduur en de bijwerkingen/effectiviteit-ratio van corticosteroïden op de huid besproken. Een gunstiger bijwerkingen/effectiviteit-ratio van mometason en fluticason wordt nog steeds niet eenduidig onderbouwd door klinische studies. Ook de oudere corticosteroïden (en met name betamethason) kunnen waarschijnlijk eenmaal daags zonder vermindering van effect worden gedoseerd. Profylaxe zonder bijwerkingen door middel van intermitterende toediening gedurende enige maanden lijkt mogelijk.
Abstract
The pharmacokinetics, frequency and duration of application, and the ratio of side effects to efficacy of topical corticosteroids are discussed. There is still no conclusive clinical evidence that mometasone and fluticasone have a better side effect:efficacy ratio than older corticosteroids. The older corticosteroids can probably also be used in a once daily application without loss of efficacy. Intermittent application of corticosteroids for several months seems to provide prophylaxis without side effects.
Pharm Sel 1999;15:62-65
Inleiding
Corticosteroïden worden veelvuldig toegepast op de huid bij de behandeling van huidziekten zoals onder andere atopisch eczeem, lichen planus en psoriasis. Er zijn momenteel zo'n 20 corticosteroïden verdeeld over vier sterkteklassen voor gebruik op de huid beschikbaar.[1] De laatste jaren zijn hier enkele nieuwere verbindingen bijgekomen, die mogelijk een gunstiger bijwerkingen/effect-ratio zouden hebben: mometason en fluticason. Deze middelen zijn onlangs in dit tijdschrift besproken.[2] Over de toedieningsfrequentie van de corticosteroïden op de huid bestaan verschillende inzichten. Voor vrijwel alle corticosteroïden wordt in de preparaattekst in het Farmacotherapeutisch Kompas meermaal daags toedienen geadviseerd.[1] Uitsluitend eenmaal daags toedienen is alleen voor mometason aangegeven. In de inleidende tekst van de corticosteroïden daarentegen wordt eenmaal daags opbrengen geadviseerd. Lagos en Maibach bespraken in een recent overzichtsartikel klinische onderzoeken naar eenmaal versus meermaal daags opbrengen van corticosteroïden.[3] Daarentegen bepleitte Van der Meer onlangs juist frequente applicatie van corticosteroïden in de 'acute' beginfase van de behandeling.[4 ;17] Ook stelt Van der Meer een behandelschema voor langdurige toediening van corticosteroïden voor.[4]
In dit artikel wordt mede in het licht van de dermatofarmacokinetiek, de frequentie en de duur van toediening van corticosteroïden op de huid besproken. Daarnaast komen kort de mogelijke voordelen van de nieuwere middelen ter sprake.
Corticosteroïden zijn afgeleid van cortisol. De receptoraffiniteit en daarmee ook de werking en bijwerkingen worden versterkt door toevoegen van een halogeen atoom. Corticosteroïden kunnen voorkomen als mono-esters en di-esters. De mono-esters hebben een grotere receptoraffiniteit dan de di-esters en de niet-veresterde corticosteroïden. In de huid wordt de di-ester snel gehydrolyseerd tot de actieve 17-mono-ester. Niet-gehalogeneerde di-esters zouden mogelijk een gunstiger bijwerkingen/effectiviteit-ratio hebben, zoals prednicarbaat en methylprednisolonaceponaat. Deze twee corticosteroïden zijn niet in Nederland in de handel. Wel geregistreerd in Nederland zijn mometason en fluticason, waarvoor ook een gunstiger bijwerkingeneffect-ratio wordt opgeëist. Mometasonfuroaat, de 16-methylanaloog van beclomethason, is een gehalogeneerde mono-ester en fluticasonpropionaat een androstaancarboxylester.
Farmacokinetiek en farmacodynamiek
[6 ;7]
Absorptie
De absorptie van corticosteroïden in de huid is een diffusieproces en hangt af van een aantal factoren. In de eerste plaats is de verdelingscoëfficiënt van het corticosteroïd tussen de basis en het stratum corneum van belang. Verder is de plaats van opbrengen van invloed door verschillen in de dikte van de huid. Ook interindividueel kunnen hierin grote verschillen in bestaan. Er is geen verschil in de dikte van de stratum corneum tussen volwassenen en kinderen. Alleen bij prematuren is er de eerste twee weken na de geboorte een verminderde huidbarrière. Voor wat betreft de invloed van huidziekten op de absorptie is bij psoriasis geen verandering van de absorptie gezien; bij ernstig atopisch eczeem was dit wel het geval. Door hydratatie van de huid kan de absorptie worden verhoogd. Dit kan worden veroorzaakt door middel van plastic occlusie, maar ook door kleding of door de zalfbasis. Andere factoren bij absorptie zijn de contacttijd, de sterkte van het preparaat en de dikte van de opgebrachte laag. Zo bleek in een recent onderzoek bij vrijwilligers met 0,05% betamethasondipropionaat, de opname in de huid na een applicatieduur van enkele uren maximaal te zijn.[8] Het effect (gemeten met de vasoconstrictietest) was al na 0,5 uur applicatie maximaal. Tot 24 uur na applicatie was het effect meetbaar. Verhoging van de concentratie gaf wel verhoging van de opgenomen hoeveelheid in de huid te zien tot een maximum-concentratie van 0,05%, maar niet van het effect. Een maximum-effect werd al bereikt met concentraties lager dan 0,05%. De dikte van de opgebrachte laag liet tot 50 µm wel verhoging van de opname in de huid, maar geen verhoging van het effect zien.
Distributie
In de huid is de concentratie corticosteroïd het hoogst bij de huidoppervlakte en het laagst in de dermis. Het stratum corneum heeft een reservoirfunctie waaruit nog lang (24 tot 36 uur) na applicatie corticosteroïd vrijkomt.
Metabolisme
In de epidermis zijn metaboliserende enzymen aanwezig. Corticosteroïden ondergaan in de epidermis hydrolyse en sulfatering. Corticosteroïden, die na inname per os door een aanwezig groot first pass-effect vrijwel direct gemetaboliseerd worden, komen na penetratie door de huid wel onveranderd in de circulatie. Door de grote leverklaring van deze corticosteroïden zal de halfwaardetijd echter relatief kort zijn en daarmee de kans op systemische bijwerkingen geringer dan met corticosteroïden zonder groot first pass-effect.
Klinische onderzoeken over toedieningsfrequentie corticosteroïden
In verschillende studies zijn meermaal en eenmaal daags toedienen van hetzelfde corticosteroïd vergeleken.
Betamethasondipropionaat
Dit corticosteroïd van klasse 3 is als 0,05 % crème in een gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde studie bij 50 patiënten met matig tot ernstige atopisch eczeem in een- en tweemaal daags toedieningsschema vergeleken. Er werd na een week geen significant verschil in vermindering van het eczeem gevonden.[9] In een andere studie bij 97 patiënten met psoriasis of atopisch eczeem werd na drie weken geen verschil in effect tussen een- en tweemaal daags toedienen gevonden.[10] In een derde studie werd bij 36 patiënten met psoriasis bij een links-rechts-behandeling evenmin verschil tussen een- en tweemaal daags toedienen gezien.[11]
Fluticasonpropionaat (klasse 3)
In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek is fluticasonpropionaat 0,05% crème een- of tweemaal daags vergeleken bij 270 patiënten met matig tot ernstig atopisch eczeem. Na vier weken was er geen significant verschil in effect.[12] In een andere gerandomiseerde, dubbelblinde studie werd een- en tweemaal daags toedienen van een 0,05% crème vergeleken bij 238 patiënten met matig tot ernstig atopisch eczeem. Ook hier werd na vier weken geen significant verschil in resultaat gemeten.[13]
Mometasonfuroaat (klasse 3)
Mometasonfuroaat 0,1% zalf een- en tweemaal daags is in een links-rechts-behandeling vergeleken bij 64 psoriasis-patiënten. Na 15 dagen behandeling werd geen verschil in effectiviteit gezien. Bovendien bleek een applicatieduur van een half uur niet minder effectief dan langer appliceren (tot 24 uur).[14] Verder is mometasonfuroaat in vele studies in een eenmaaldaagse dosis vergeleken met de oudere corticosteroïden die tweemaal daags werden toegediend. De effectiviteit was vergelijkbaar.[15]
Hydrocortisonbutyraat (klasse 2)
In een multicenter, dubbelblind gerandomiseerde studie is hydrocortisonbutyraat eenmaal en tweemaal daags vergeleken bij 150 patiënten met atopisch eczeem. Het eindresultaat was vergelijkbaar, maar de snelheid van het bereiken van het effect was groter met het tweemaaldaagse schema.[16] Halocinonide (klasse 2, niet in Nederland geregistreerd)
In twee dubbelblinde studies is geen significant verschil gevonden tussen eenmaal daags en driemaal daags toedienen. Wel zet de werking met driemaal daags sneller in.[3]
Concluderend kan gezegd worden dat er geen verschil in effect te zien was tussen eenmaal en meermaal daags toedienen; dit geldt met name voor de klasse-3-corticosteroïden.
Gedeeltelijk in tegenspraak met het bovenstaande is de meerfasenstrategie bij de behandeling met corticosteroïden, die Van der Meer onlangs in een aantal artikelen bepleitte.[4 ;17] In de eerste, acute fase wordt getracht zo snel mogelijk de aandoening onder de knie te krijgen. Er zijn dan geen beperkingen voor de toegediende hoeveelheid corticosteroïd: tenminste twee applicaties per dag van een klasse 1-3-preparaat. Deze eerste fase kan een tot vier weken duren. Daarna volgt een overgangsfase van een tot twee weken eenmaal per dag, gevolgd door een tot twee weken om de dag. De tweede fase duurt enige maanden waarin het corticosteroïd tweemaal per week wordt gegeven. Tenslotte volgt een corticosteroïd-vrije periode. In de eerste fase wordt ruim appliceren geadviseerd. Als argument wordt onder meer gesteld dat verbandvoorschriften meestal niet strikt worden nageleefd en veel van de zalf of crème door de kleding wordt opgenomen. De auteur geeft aan dat het voorgestelde schema hoofdzakelijk op eigen waarneming berust en verwijst daarnaast naar eigen onderzoeksresultaten met fluticason in een enigszins vergelijkbaar toedieningsschema.[18 ;19]
In een multicenter studie werden 112 patiënten met matig tot ernstig atopisch eczeem behandeld met fluticason zalf. De eerste fase is twee weken eenmaal daags en vervolgens twee weken op vier opeenvolgende dagen. Er werd een significante verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen met dit schema.[18] 54 patiënten, bij wie atopisch eczeem onder controle was, zijn in een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek behandeld met fluticason tweemaal per week gedurende vier maanden of met placebo. Patiënten met fluticason profylaxe bleken 2,6 maal minder kans op een remissie te hebben.[19] Noch in de acute, noch in de profylactische fase werd er verandering van de cortisolspiegel en de dikte van de huid waargenomen.
Voor betamethason wordt door Katz een intermitterende therapie als profylaxe bij psoriasis beschreven.[20] 38 patiënten, bij wie psoriasis onder controle was, kregen placebo of profylactisch drie doseringen met 12 uur interval per week gedurende 12 weken. Na 12 weken was 74% van de behandelde groep en 21% van de placebogroep nog in remissie. Er waren geen bijwerkingen.
Recentelijk zijn in overzichtsartikelen de bijwerkingen/ effect-ratio van fluticason en mometason besproken.[2 ;15] Hieruit bleek dat de klinische studies voor fluticason een mogelijk gering voordeel lieten zien, terwijl voor mometason de resultaten tegenstrijdig waren. Daarnaast zijn met name voor mometason de onderzoeken niet vergelijkbaar omdat steeds eenmaal daags doseren werd vergeleken met meermaal daags doseren van de oudere corticosteroïden. Sindsdien zijn er weinig nieuwe klinische resultaten gemeld. Wel is in enkele onderzoeken de gelijkwaardigheid van een- en meermaal daags doseren aangetoond (zie boven).
In een dubbelblind onderzoek is fluticasonpropionaat 0,05% crème eenmaal daags vergeleken met clobetasonbutyraat 0,05% crème tweemaal daags bij 22 kinderen met atopisch eczeem. Er werd na vier weken behandeling geen verschil in effectiviteit en bijwerkingen gezien.[21]
In een gerandomiseerd onderzoek bij 262 patiënten met psoriasis zijn effectiviteit en veiligheid van mometason zalf 0,1% eenmaal daags en fluticason zalf 0,005% tweemaal daags vergeleken. Met mometason werd bij 78% van de patiënten en met fluticason bij 35% van de patiënten een 'goed' resultaat gemeten. Ernstige bijwerkingen werden niet waargenomen.[22]
De dermatofarmacokinetische gegevens en klinisch
vergelijkende onderzoeken wijzen erop dat ook de oudere
corticosteroïden (met name betamethason) eenmaal daags kunnen worden
toegediend. Voor de patiënt is dit prettiger en zal eenmaal daags de
therapietrouw verhogen. Bovendien is het goedkoper. Het argument van
verlies van zalf of crème door contact met kleding, dat Van der Meer
aanvoert voor zeer frequente applicatie in de acute fase, lijkt in strijd
met het farmacokinetische gegeven dat de opname in de huid 0,5-2 uur na
applicatie optreedt en het effect al na 0,5 uur maximaal is. Ook de
waarneming van Singh dat een applicatieduur van langer dan een half uur van
mometason geen groter effect teweegbracht, pleit hiertegen.[14]
Conclusies
Het is nog steeds niet duidelijk met klinisch onderzoek
aangetoond dat de verhouding bijwerkingen/effectiviteit van mometason en
fluticason beter is dan die van de oudere corticosteroïden.Eenmaal
daags doseren van corticosteroïden lijkt even effectief als meermaal daags
doseren. Ter profylaxe kunnen corticosteroïden gedurende langere tijd
intermitterend worden toegediend zonder bijwerkingen.
Referenties
1 ;Farmacotherapeutisch Kompas-CMPC Ziekenfondsraad 1999:558-566.
2 ;Wognum PJ. Fluticason en mometason. Pharm Sel 1998;14:19-22.
3 ;Lagos BR, Maibach HI. Frequency of application of topical corticosteroids: an overview. Br J Dermatol 1998;139:763-766.
4 ;Meer JB van der. Hoe veilig (gevaarlijk) is langdurige therapie met lokale corticosteroïden in de dermatologie? Richtlijnen voor lokale therapie met corticosteroïden. Ned Tijdschr Dermatol Venereol 1997;7:48-51.
5 ;Schafer-Korting M, Schmid M, Korting H. Topical corticosteroids with improved risk-benefit ratio. Drug Safety 1996;14:375-385.
6 ;Goa KL. Clinical Pharmacology and Pharmacokinetic properties of topically applied corticosteroids. Drugs 1988;36:51-61.
7 ;Polano MK. Topical skin therapeutics. Churchill Livingstone London 1984.
8 ;Pershing LK et al. Topical 0.05% Betamethasone Dipropionate. Pharmacokinetic and pharmacodynamic dose-response studies in humans. Arch Dermatol 1994;130:740-747.
9 ;Gartner L, Tarras-Wahlberg C. A double blind controlled evaluation of Diproderm® cream 0.05% twice a day treatment in comparison with once a day treatment on eczema. J Int Med Res 1984;12:59-61.
10 ;English JS et al. A double blind comparison of the efficacy of betamethasone dipropionate cream twice daily versus once daily in the treatment of steroide responsive dermatoses. Clin Exp Dermatol 1989;14:32-34.
11 ;Singh S et al. Topical 0.05% betamethasone dipropionate: efficacy in psoriasis with once a day vs twice a day application. Br J Dermatol 1995;133;497-498.
12 ;Bleehen SS et al. Fluticasone propionate 0.05% cream in the treatment of atopic eczema: a multicenter study comparing once-daily treatment and once-daily vehicle cream application versus twice-daily treatment. Br J Dermatol 1995;133:592-597.
13 ;Tharp M. Comparison of twice daily and once daily administration of fluticasone propionate cream 0.05 % in the treatment of eczema. Cutis 1996;57:19-26.
14 ;Singh S et al. Effect of duration of application and dosing frequency on the efficacy of topical 0.1% mometasone furoate ointment in psoriasis. J Dermatol Treat 1998;9:25-30.
15 ;Prakash A, Benfield P. Topical Mometasone. Drugs 1998;55:145-163.
16 ;Koopman B et al. Multicentre randomized double-blind study of Locoid® lipocream fatty cream twice daily versus Locoid® lipocream once daily and locabase once daily. J Dermatol Treatment 1995;6:103-106.
17 ;Meer JB van der. Richtlijnen voor langdurig gebruik van lokale corticosteroïden in de dermatologie toegespitst op atopisch (constitutioneel) eczeem.Ned Tijdschr Dermatol Vernereol 1998;8:222-228.
18 ;Meer JB van der et al. Efficacy and safety of treatment with fluticasone propionate ointment in the acute treatment of atopic dermatitis. Australasian J Dermatol 1997;38 (suppl. 2):235.
19 ;Meer JB van der et al. Efficacy and safety of fluticasone propionate ointment in the long-term treatment of atopic dermatitis. Australasian J Dermatol 1997;38(suppl. 2):235.
20 ;Katz HI et al. Betamethasone dipropionate in optimized vehicle. Arch Dermatol 1987;123:1308-1311.
21 ;Wolkerstorfer A et al. Fluticasone propionate 0.05% cream once daily versus clobetasone butyrate 0.05% cream twice daily in children with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1998;39:226-231.
22 ;De Villez RL et al. Efficacy and safety of mometasone furoate 0.1% once daily versus fluticasone propionate 0.005% twice daily in the management of psoriasis. Adv Ther 1998;15:92-97.