Palivizumab
kostbare preventie van RSV-infecties
M. Eppinga en B.G.H. van Solkema, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Respiratoir syncytieel virus (RSV) infectie is een seizoensgebonden infectie die vooral bij prematuren en jonge kinderen de belangrijkste oorzaak van bronchiolitis en pneumonie is. In de risicogroepen kan een RSV-pneumonie ziekenhuisopname en beademing noodzakelijk maken. Omdat vaccinatie tot op heden niet succesvol is gebleken, is de aandacht vervolgens gericht op passieve immunoprofylaxe. Hiertoe is een monoclonaal gehumaniseerd antilichaam ontwikkeld dat intramusculair kan worden toegediend: palivizumab.
Palivizumab vermindert het aantal ziekenhuisopnames door RSV-infecties en de duur daarvan, maar in een aantal belangrijke risicogroepen is de effectiviteit nog niet onderzocht. Farmaco-economisch zijn er vraagtekens te plaatsen bij de toepassing. De zeer hoge prijs van palivizumab lijkt de belangrijkste beperking voor de toepassing te zijn.
Abstract
Respiratory syncitial virus (RSV) infection is seasonal and is the major cause of bronchiolitis and pneumonia in premature infants and young children. In risk groups, infection with RSV may make hospitalization and artificial respiration necessary. Because vaccination has not been successful to date, attention has focused on passive immunoprophylaxis. To this end, a humanized monoclonal antibody for intramuscular administration has been developed, namely, palivizumab. Palivizumab reduces the incidence and duration of hospitalization due to RSV infections, but its efficacy in a number of major risk groups has not been investigated yet. Its use raises pharmaco-economic issues. Indeed, the very high costs of palivizumab seem its major limitation to use.
Pharm Sel 1999;15:135-138.
Inleiding
Het respiratoir syncytieel virus (RSV) is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van bronchiolitis en pneumonie bij zuigelingen en jonge kinderen. RSV-infecties leiden in Nederland jaarlijks tot 1500-2500 ziekenhuisopnames. De mortaliteit is laag; in Nederland ongeveer twee tot drie kinderen per jaar. Prematuren, zuigelingen met een aangeboren hartafwijking, cystische fibrose of bronchopulmonaire dysplasie (BPD) hebben een verhoogde kans op complicaties die frequent ziekenhuisopname en eventueel beademing noodzakelijk maken. Ook kinderen jonger dan drie maanden, immunodeficiënte kinderen en volwassenen lopen een verhoogd risico. Bij ouderen kan RSV eveneens ernstige pneumonieën veroorzaken. Bij gezonde volwassenen en oudere kinderen verloopt een RSV-infectie meestal mild, als een hogere luchtweginfectie. Vrijwel alle kinderen zijn vóór de leeftijd van drie jaar al besmet. Dit veroorzaakt overigens nauwelijks immuniteit. Het seizoen voor RSV loopt in Nederland van eind oktober tot april, met een piek in december en januari.
In het verleden is ribavirine toegepast bij RSV-infecties, maar dit antivirale middel is vanwege de ineffectiviteit inmiddels obsoleet. De ontwikkeling van een vaccin voor RSV is weinig succesvol geweest, zodat de aandacht meer gericht werd op passieve immunoprofylaxe. Profylactische toepassing van standaard immunoglobuline bleek niet effectief, waarschijnlijk ten gevolge van een te lage RSV-antilichaamtiter.
Om hogere titers te krijgen werd een hyperimmuun polyklonaal globuline ontwikkeld, het respiratoir syncytieel virus immunoglobuline (RSV-IGIV). In enkele studies bleek maandelijkse intraveneuze toediening het aantal ziekenhuisopnames en het aantal opnamedagen door RSV te verminderen. RSV-IGIV is in 1996 door de FDA goedgekeurd, maar in Nederland niet geregistreerd.
Teneinde een betere effectiviteit te bereiken werden twee preparaten met gehumaniseerde monoklonale IgG-antilichamen ontwikkeld. Preparaat SB 209763 bleek teleurstellend, maar MEDI-493 (= palivizumab) bleek wel effectief in klinische studies.[9]
Aangezien zowel RSV-IGIV als palivizumab erg duur zijn, spelen farmaco-economische aspecten een duidelijke rol bij indicatiestelling en toepassing.[1 2]
Dynamiek
Een monoklonaal antilichaam (MAB) wordt ontworpen om een enkele bindingsplaats van een antigeen te herkennen en te blokkeren. Het wordt geproduceerd uit muizen-cellijnen. Derhalve is een dergelijk antilichaam immunogeen voor mensen. Na herhaalde toediening zullen antilichamen tegen muizeneiwit worden geproduceerd. Om dit probleem te voorkomen kan het MAB worden gehumaniseerd. Hiertoe wordt het grootste deel van het MAB vervangen door humaan IgG DNA. Dit wordt vervolgens gecodeerd voor het 'muizen' IgG, dat het antigeen herkent. Palivizumab is op deze manier gemaakt en is voor 95 % humaan. De naam palivizumab is overigens afgeleid van 'pali' (= paliatie), 'viz' (voor virus) 'u' (voor gehumaniseerd) en 'mab' (voor monoclonal antibody).
Naar schatting is palivizumab 50 tot 100 keer werkzamer dan RSV-IGIV, zodat de dosering 50 keer lager kan zijn. Hierdoor wordt intramusculaire toediening mogelijk en kunnen de problemen van intraveneuze toediening bij (zeer) jonge kinderen worden omzeild.[3]
Kinetiek
Uit onderzoek met proefdieren blijkt dat een serumspiegel van 40 µg/ml een reductie van 99% in de virustiters in de long geeft.[3] De dosering moet dus zodanig gekozen worden dat de dalwaarde boven de 40 µg/ml ligt.
Na intraveneuze toediening van 10-15 mg/kg eenmaal per maand bleef de dalconcentratie boven 40 µg/ml.[4] Intramusculaire toediening leverde vergelijkbare dalconcentraties op, zodat een dosering van 15 mg/kg effectief bleek.[5]
De gemiddelde halfwaardetijd van palivizumab is twintig dagen. Dit is vergelijkbaar met de halfwaardetijd van andere immunoglobuline-G-preparaten.[4]
De profylactische toepassing van palivizumab is onderzocht in een grote multicenter gerandomiseerde dubbelblinde studie (IMpact).[7] Gedurende het RSV-seizoen in 1996-1997 werden 1502 kinderen die te vroeg geboren waren (< 35 weken) of die leden aan bronchopulmonaire dysplasie (BPD) behandeld met vijf intramusculaire injecties met palivizumab 15 mg/kg of placebo. De injecties werden gegeven met tussenpozen van 30 dagen. In de palivizumabgroep werd een 55% reductie van het aantal ziekenhuisopnames door RSV gevonden (10,6% placebo vs 4,8% palivizumab). Bij prematuren zonder BPD was de reductie in ziekenhuisopnames door RSV 78% (8,1% vs 1,8%). Bij kinderen met BPD werd 39% reductie gevonden (12,8% vs 7,9%).
Ook op secundaire eindpunten scoorde palivizumab significant beter dan placebo; het totaal aantal dagen ziekenhuisopname door RSV (per 100 kinderen) was lager (36,4 vs 62,6 dagen), evenals het aantal dagen met extra zuurstoftoediening (30,3 vs 50,6) en het aantal dagen met matige tot ernstige lage-luchtweginfecties (29,6 vs 47,4). De incidentie van opname op de intensive care was in de behandelde groep lager dan in de placebogroep (1,3% vs 3%). De gemiddelde verblijfsduur op de intensive care was echter iets langer (13,3 vs 12,7 dagen). Er werd geen verschil in mortaliteit gevonden (1% in de placebogroep, 0,4% in de behandelgroep).
De IMpact-studie is op dit moment het enige klinische onderzoek dat is gepubliceerd, waarin de profylactische effectiviteit van palivizumab is onderzocht. Opmerkelijk is dat de subgroep met BPD het minst profiteerde van de profylaxe.
Een belangrijke beperking van dit onderzoek is dat een deel van de hoogrisico-patiëntjes - kinderen met congenitale hartafwijkingen en immunodeficiënte kinderen - was uitgesloten. Daarnaast zijn de uitkomsten niet extrapoleerbaar naar de populatie vroeggeborenen in de categorie 32-35 weken. Het aandeel van deze groep in de studie was slechts 16%, terwijl dit deel in de praktijk veel groter is.
In een studie bij 35 kinderen jonger dan twee jaar, die beademd werden voor een RSV-infectie werd therapeutisch eenmalig 15 mg/kg palivizumab intraveneus toegediend. De RSV-concentratie werd bepaald in tracheaal secreet en bleek na een en twee dagen significant lager dan in de placebogroep.[6] De RSV-concentratie in neussecreet verschilde niet significant. Er werd ook geen verschil gevonden in andere gemeten parameters (aantal leuco's, myeloperoxidase en eosinofiele katione proteïne-concentratie).
De American Academy of Pediatrics (AAP) heeft richtlijnen gepubliceerd voor profylaxe met palivizumab.[2] Samengevat komen de volgende groepen in aanmerking voor profylaxe:
- prematuren, < 28 weken zwangerschapsduur tot een jaar oud.
- prematuren, 29-32 weken zwangerschapsduur tot zes maanden oud.
- kinderen, jonger dan twee jaar, met chronische longziekten, die hiervoor in de afgelopen zes maanden zijn behandeld.
- prematuren, 32-35 weken zwangerschapsduur met extra risicofactoren voor ernstige RSV-infectie.
In Nederland zijn nog geen richtlijnen bekend en is ook nog geen farmaco-economische studie gepubliceerd. Het is te verwachten de Nederlandse Vereniging van Kinderartsen de AAP-richtlijnen overneemt, mogelijk met uitzondering van groep 4.
Gezien de hoge prijs van palivizumab spelen farmaco-economische overwegingen zeker een rol bij de plaatsbepaling.
Joffe e.a. hebben een poging gedaan een kosteneffectiviteitsanalyse te maken voor profylaxe met RSV-IGIV en palivizumab.[10] Op basis van enkele 'harde' gegevens en een aantal aannames is een theoretisch model ontwikkeld. Met dit model kunnen de kosten voor verschillende scenario's worden doorgerekend. Uit de analyse bleek dat palivizumab effectiever en minder kostbaar is dan RSV-IGIV. In de verschillende subgroepen bleken grote verschillen te bestaan in kosteneffectiviteit. De beste kosteneffectiviteit werd gevonden bij kinderen met conceptieleeftijd <32 weken, die > 28 dagen zuurstof nodig hebben op een neonatale intensivecare-unit en die van september tot en met november ontslagen werden uit deze unit. In deze subgroep kostte iedere ziekenhuisopname die werd voorkomen $12.000,=. Het number needed to treat (NNT) werd geschat op 7,4 om een opname te voorkomen. In alle andere subgroepen varieerden de kosten van iedere voorkomen ziekenhuisopname van $39.000 tot $420.000 met een NNT van 15 tot 152. De kosten van de profylaxe - dus de prijs van palivizumab - bepaalt in hoge mate het uiteindelijke resultaat. De conclusie van de auteurs is dat profylaxe met RSV-IGIV of palivizumab voor de meeste subgroepen niet kosteneffectief is en dat de richtlijnen van de AAP derhalve te ruim zijn.
In een commentaar in hetzelfde nummer van Pediatrics wordt nog gewezen op het feit dat de auteurs verschillende aannames hebben gedaan die sterk in het voordeel van profylaxe zijn. De wijze waarop de mortaliteit en van daaruit de kosten per gered levensjaar zijn bepaald, zijn zelfs erg speculatief en feitelijk in tegenspraak met de beschikbare gegevens. De kosten van deze producten zijn te hoog en alleen een forse prijsverlaging kan brede toepassing mogelijk maken. Er zal ook meer gekeken moeten worden naar het effect van (veel goedkopere) educatieve programma's voor ouders.[11]
In andere reacties in dit tijdschrift wordt onder andere opgemerkt dat in de oudere NIAID-studie met RSV-IGIV, een percentage ziekenhuisopnames van 20,2 gevonden is. Hiervan uitgaande zou in de praktijk een reductie van 20,2% naar 4,8% haalbaar zijn. Dit resulteert in een NNT van 6 in plaats van 17, met uiteraard een betere kosteneffectiviteit.[12] Anderzijds wordt opgemerkt dat palivizumab weliswaar het aantal ziekenhuisopnames vermindert, maar dat er geen effect is op de ernst van de RSV-infectie bij gehospitaliseerde patiënten. Het is bovendien moeilijk om aan te geven welke groepen kinderen in aanmerking moeten komen voor profylaxe met palivizumab.[13]
Een andere groep berekent in een kritisch commentaar de kosteneffectiviteit in het hypothetische geval dat palivizumab 100% effectief is en er dus geen ziekenhuisopnames in de behandelde groep zijn. Uitgaande van de IMpact-gegevens zou een voorkomen opname ongeveer $42.000,= kosten, met een NNT van 9,4. Hierbij is alleen de prijs van palivizumab meegenomen. De kosten van de toediening, poliklinische bezoeken en dergelijke zijn buiten beschouwing gelaten. Bovendien vermindert profylaxe met palivizumab wel het aantal en de duur van ziekenhuisopnames, maar het vermindert niet de mortaliteit en de behoefte aan beademing. De auteurs concluderen dat voor toepassing in hun kliniek moet worden aangetoond dat het effect van preventie beter is of dat de kosten van palivizumab lager worden.[14]
In hoeverre deze farmaco-economische gegevens ook voor de Nederlandse situatie gelden, is moeilijk aan te geven. Duidelijk is wel dat de kosten van preventie zeer hoog zijn en dat een goede selectie van kinderen die hiervoor in aanmerking komen van groot belang is. Overigens is een berekening van alleen het aantal voorkómen ziekenhuisopnames wellicht te beperkt en zou de winst op kwaliteit van leven (beademing, is er restschade, etc.) ook meegerekend kunnen worden in de vorm van QALY's (Quality Adjusted Live Years), waarbij één QALY een bepaalde geldwaarde vertegenwoordigt (bijv. 1 QALY = f 40.000).
Zowel intraveneuze als intramusculaire toediening van palivizumab veroorzaakten bijwerkingen op placeboniveau. In een dose-finding studie werden in de placebogroep bij 15% van de kinderen bijwerkingen gemeld en in de palivizumabgroepen met 3, 10 en 15 mg/kg respectievelijk 10%, 0% en 23%. Het meest frequent werden koorts (n=3) gezien. In de profylaxe-studie werd in de placebogroep bij 10% een bijwerking gemeld en in de palivizumabgroep bij 11%. Het meest werden gemeld koorts (3,0 % vs 2,8 %), nervositeit (2,6 % vs 2,5 %) en lokale reacties op de injectieplaats (1,6 % vs 2,3 %).
De enige absolute contra-indicatie is overgevoeligheid voor palivizumab of een van de hulpstoffen.
Omdat de effectiviteit en veiligheid van palivizumab bij kinderen met congenitale hartafwijkingen onvoldoende is onderzocht, dient palivizumab alleen te worden toegepast bij kinderen met asymptomatische, niet-cyanotische congenitale hartaandoeningen, wanneer ze voldoen aan de criteria. Bij kinderen met cyanotische congenitale hartafwijkingen werd na toediening van RSV-IGIV een toename gezien in mortaliteit. Mogelijk was dit gerelateerd aan een toename van de bloedviscositeit.[8]
Tot nu toe zijn geen interacties met andere geneesmiddelen beschreven. Er zijn geen aanwijzingen voor interferentie met de immuunrespons op andere vaccins.
Palivizumab mag niet vermengd worden met andere medicatie of verdunningsmiddelen dan water voor injectie.
Palivizumab wordt door Abbott bv op de markt gebracht onder de naam Synagis® in flacons van 50 en 100 mgpalivizumab met 1 ml water voor injectie.
De apotheekinkoopsprijs bedraagt f 1320,- voor de 50 mg flacon en f 2193,- voor de 100 mg flacon.
RSV-profylaxe wordt gestart aan het begin van het RSV-seizoen (oktober) en wordt voortgezet tot het eind van het RSV-seizoen (maart-april). De dosering is 15 mg/kg lichaamsgewicht één keer per maand. In Nederland komt dit neer op zes tot zeven injecties.
Voor een kind van 3, respectievelijk 10 kg bedragen de kosten van palivizumab voor één seizoen dus minimaal f 7.920,- , respectievelijk f 21.078,-. Bij een NNT van tussen de 7,4 en 15 kost een ziekenhuisopname die wordt voorkomen dus tussen circa f 60.000 en f 300.000. Hierbij komen nog de kosten van toediening van palivizumab. Het immunoglobuline is geschikt om toegediend te worden door de huis- of consultatiebureau-arts. Vanwege de hoge prijs is het raadzaam meerdere kinderen tegelijkertijd te behandelen, zodat niet onnodig halfvolle ampullen worden weggegooid. Dit maakt toediening door de huisarts minder geschikt. Palivizumab wordt in Nederland (nog) niet vergoed.
Profylactische toediening van palivizumab vermindert het aantal ziekenhuisopnames ten gevolge van RSV-infecties en de duur hiervan bij een aantal groepen kinderen met verhoogd risico op ernstige RSV-infecties. Het heeft geen effect op de noodzaak voor beademing. Het effect op de mortaliteit kan vanwege de lage incidentie niet worden vastgesteld. De bijwerkingen liggen op placeboniveau. Bij kinderen met longafwijkingen bleek de effectiviteit relatief geringer. Verder onderzoek bij kinderen met een congenitale hartafwijking en bij immunodeficiënte kinderen is nodig. Deze belangrijke groepen hoogrisico-patiëntjes waren uitgesloten in het onderzoek, zodat de effectiviteit en veiligheid in deze groepen niet zijn vastgesteld.
Uit de beperkte farmaco-economische gegevens blijkt de kosteneffectiviteit van palivizumab niet erg gunstig te zijn. Het goed bepalen van de criteria voor toepassing is daarom van groot belang. De door de AAP geformuleerde richtlijnen zijn wellicht te ruim. De belangrijkste determinant voor de slechte kosteneffectiviteit blijkt de prijs van palivizumab te zijn. Een substantiële prijverlaging zou de toepassing bij grotere groepen prematuren en kinderen met verhoogd risico op ernstige RSV-infecties mogelijk maken.
1 Meissner HC et al. Immunoprophylaxis with palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, for prevention of respiratory syncytial virus infection in high risk infants: a consensus opinion. Pediatr Infect Dis J 1999;18:223-231.
2 American Academy of Pediatrics. Prevention of Respiratory Syncytial Virus Infections: Indications for the use of Polivizumab and update on the Use of RSV-IGIV. Pediatrics 1998;102:1211-1216.
3 Canfield SD, Simoes EAF. Prevention of Respiratory Syncytial Virus (RSV) Infection: RSV Immune Globulin Intravenous and Palivizumab. Pediatr Ann 1999;28:507-514.
4 Subramanian KNS et al. Safety, tolerance and pharmacokinetics of a humanized monoclonal antibody to respiratory syncytial virus in premature infants and infants with bronchopulmonary displasia. Pediatr Infect Dis J 1998;17:110-115.
5 Saez-Llorens X et al. Safety and pharmacokinetics of an intramuscular humanized monoclonal antibody to respiratory syncytial virus in premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Infect Dis J 1998; 17:787-791.
6 Malley R et al. Reduction of Respiratory Syncytial Virus (RSV) in Tracheal Aspirates in Intubated Infants by Use of Humanized Monoclonal Antibody to RSV F protein. J Infect Dis 1998;178:1555-1561.
7 IMpact-RSV Study Group. Palivizumab, a Humanized Respiratory Syncytial Virus Monoclonal Antibody, Reduces Hospitalization From Respiratory Syncytial Virus Infection in High-risk Infants. Pediatrics 1998;102:531-537.
8 Simoes EAF et al. Respiratory syncytial virus immune globulin for prophylaxis against respiratory syncytial virus disease in infants and children with congenital heart disease. J Pediatr 1998;133:492-499.
9 Johnson S et al. A Direct Comparison of the Activities of Two Humanized Respiratory Syncytial Virus Monoclonal Antibodies: MEDI-493 and RSHZ19. J Infect Dis 1999;104:419-427.
10 Joffe S et al. Cost-effectiveness of Respiratory Syncytial Virus Prophylaxis Among Preterm Infants. Pediatrics 1999;104:419-427.
11 Moler FW. RSV Immune Globulin Prophylaxis: Is an Ounce of Prevention Worth a Pound of Cure? Pediatrics 1999;104:559-560.
12 Eppes SC. Questions About Palivizumab (Synagis®).Pediatrics 1999; 103: 534-535.
13 Lee SL, Robinson JL. Questions About Palivizumab (Synagis®). Pediatrics 1999; 103: 535.
14 Moler FW et al. Comments on Palivizumab (Synagis®). Pediatrics 1999;103:495-497.