Insuline aspart
status apart(e)?
E.M. Westerman, S.J. Troost, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Insuline aspart is een ultrakortwerkende insuline die te vergelijken is met insuline lispro. Door wijziging in de aminozuurvolgorde is insuline aspart hoofdzakelijk in mono- en dimere vorm onderhuids aanwezig, wat een snel en kortdurend effect op de bloedglucoseregulatie tot gevolg heeft. In combinatie met langer werkende insulines kan insuline aspart waardevol zijn voor die patiënt die moeilijk in te stellen is of flexibiliteit rondom maaltijden op prijs stelt. Het is op dit moment niet duidelijk of er verschillen bestaan in de toepasbaarheid van insuline aspart en insuline lispro. Of insuline aspart een toegevoegde waarde heeft ten opzichte van insuline lispro, dat sinds enkele jaren in Nederland verkrijgbaar is, moet de ervaring leren. De introductie van dit nieuwe, ultrakortwerkend insuline-analogon biedt in elk geval gezonde concurrentie op de insulinemarkt voor kortwerkende insulines.
Abstract
Insulin aspart is an ultra
short-acting insulin that is comparable to insulin lispro. As a result of a
change in the amino acid sequence, insulin aspart is mainly present
subcutaneously as a monomer or dimer. This leads to a rapid and
short-lasting effect on the blood glucose regulation. Insulin aspart can
be used with effect in combination with longer-acting insulins in patients
who are difficult to get under control or in patients who prefer to have
more flexibility about mealtimes. At the moment it is not clear whether
there are differences in the uses of insulin aspart and insulin lispro.
Experience will show whether insulin aspart has advantages over insulin
lispro, which has been in use in the Netherlands for several years. The
introduction of this ultra short-acting insulin analogue will
introduce some healthy competition to the market for short-acting
insulins.
Pharm Sel 2000;16:12-15.
Inleiding
Diabetes mellitus is een aandoening waarbij er sprake is van een absoluut (type 1) of relatief (type 2) tekort aan insuline. Type 1 diabetes mellitus is het gevolg van vernietiging van de insuline-producerende B-cellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas. Het tekort aan insuline gaat vaak samen met een overmaat aan glucagon. Glucagon heeft een katabole werking. Insuline werkt anabool door bevordering van de opname van glucose in lever, spier- en vetweefsel. Glucagon wordt geproduceerd door de A-cellen in de eilandjes van Langerhans. Dit type suikerziekte ontstaat veelal op de kinderleeftijd, met een incidentie van 13,2 per 100.000 per jaar. Auto-immuunreacties, erfelijkheid en/of virale infecties kunnen een rol spelen. Type 2 diabetes mellitus is het gevolg van vermindering van de gevoeligheid van de receptoren voor insuline. Meer insuline is nodig om hetzelfde effect te bereiken. Insulineresistentie wordt geassocieerd met overgewicht. Tevens is er sprake van een langzame, progressieve afname van de insulineproductie. Hyperglykemie ontstaat indien de vraag naar insuline de productiecapaciteit te boven gaat. Type 2 diabetes mellitus manifesteert zich met name op gevorderde leeftijd en is sterker erfelijk bepaald dan type 1 diabetes mellitus.[1]
Nauwkeurige regulatie van de bloedglucosespiegel heeft als doel de complicaties op korte en lange termijn te voorkomen. Gestreefd wordt naar nuchtere bloedglucosewaarden < 7 mmol/l en postprandiaal < 9 mmol/l.
Naast factoren als het welbevinden van de patiënt, het voorkomen van hypoglykemie en de bloedsuikerwaarden, wordt het percentage geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) gebruikt bij de evaluatie van de regeling van de diabetespatiënt. Deze parameter geeft een indruk van de bloedsuikerregulatie gedurende de voorgaande weken. Een goede instelling correspondeert met een percentage HbA1c van 5-6%. Bij diabeten met chronische hyperglykemie is dit percentage abnormaal hoog (> 8%).
Op den duur kunnen afwijkingen ontstaan in weefsels die voor opname van glucose niet afhankelijk zijn van insuline. De intracellulaire glucoseconcentratie in deze weefsels hangt af van de bloedsuikerspiegel. Bij onvoldoende regulatie van het bloedglucose ontstaan op den duur micro- en macrovasculaire afwijkingen die kunnen leiden tot complicaties als retinopathie, neuropathie, nefropathie, cardiovasculaire afwijkingen en de diabetische voet.[1] Voor een uitgebreid overzicht van de pathogenese van diabetes mellitus wordt verwezen naar het artikel van Ufkes.[2]
Getracht wordt het natuurlijke, fysiologische verloop van de insulineconcentratie in het bloed zo veel mogelijk te benaderen. Hiertoe heeft men de beschikking over kort-, middellang- en langwerkende insulineanaloga. Het doel van het gebruik van een kortwerkende insuline is om het vrijkomen van insuline ten gevolge van het nuttigen van voedsel na te bootsen. Een kortwerkende insuline wordt daarom gecombineerd met een langer werkend product, om gedurende 24 uur per dag een optimale bloedglucoseregulatie te bewerkstelligen.
In dit artikel wordt binnen de groep kortwerkende insulines een onderscheid gemaakt tussen ultrakortwerkende (insuline lispro, insuline aspart) en kortwerkende insulines (humaan gewone insuline).
In het enige tot nu toe beschikbare ultrakortwerkende insuline lispro is de volgorde van twee aminozuren omgedraaid, wat uiteindelijk leidt tot een bloedglucoseverlagend effect dat kort na toediening bereikt wordt.
Met insuline lispro is inmiddels enkele jaren ervaring opgedaan. Met name op het gebied van toegenomen flexibiliteit rondom de maaltijd kan een ultrakortwerkende insuline van waarde zijn, evenals bij moeilijk in te stellen diabetespatiënten. Deze categorie patiënten kan ook baat hebben bij toediening van ultrakortwerkende insuline per insulinepomp.
Het in dit artikel besproken insuline aspart is, na insuline lispro, de tweede ultrakortwerkende insuline die in Nederland geregistreerd is voor de behandeling van diabetes mellitus.
In het volgende nummer van Pharma Selecta wordt uitgebreid ingegaan op de nieuwe ontwikkelingen binnen de diabetestechnologie.
Insuline aspart wordt via recombinant-DNA-technologie geproduceerd en verschilt van humaan insuline doordat proline vervangen is door aspartaanzuur op positie B28 van de insuline-B-keten.[3] Deze wijziging in aminozuursamenstelling heeft tot doel de dissociatie van de hexamere vorm van insuline in di- en monomeren te bevorderen, met als resultaat een snelle opname vanuit het onderhuidse weefsel.
Dynamiek
Insuline bevordert de opname en verwerking van glucose
in de lever en in spier- en vetweefsel. Tegelijkertijd wordt de afgifte van
glucose uit de lever geremd. Vergeleken met oplosbare humane insuline
treedt het effect van insuline aspart sneller in en is de glucosedaling
groter gedurende de eerste vier uur na een maaltijd.[3]
Kinetiek
Insuline aspart wordt na subcutane toediening snel
opgenomen in het bloed. Het therapeutisch effect is na 10-20 minuten
merkbaar en houdt drie tot vijf uur aan. Na gemiddeld 40 minuten wordt de
maximale plasmaconcentratie bereikt, het maximale effect treedt één tot
drie uur na toediening op. Deze tijdstippen zijn voor volwassenen,
adolescenten en kinderen vergelijkbaar, met een geringere intra-individuele
variatie dan bij gebruik van humane insuline. De bereikte maximale
concentratie verschilt echter tussen de verschillende leeftijdsgroepen,
zowel inter- als intra-individueel.[3]
Er bestaat geen ervaring met het gebruik van insuline aspart bij lever- of nierfalen.[4]
De invloed van de plaats van injectie op het farmacologische profiel van
insuline aspart ten opzichte van humane insuline is onderzocht in een groep
van 20 gezonde mannen. Er werd geen statistisch significant verschil gezien
in de bereikte glucoseconcentratie na toediening van insuline aspart of
humaan insuline in de buikwand, bovenarm of het dijbeen.[5]
Klinisch onderzoek*
Glykemische controle
In een double-blind double-dummy three way crossover
studie is de postprandiale glykemische regulering door toepassing van
insuline aspart vergeleken met de kortwerkende humane insuline
Actrapid® in een studiepopulatie van 24 mannelijke deelnemers met
diabetes mellitus type 1. Insuline aspart werd vlak voor aanvang van
de maaltijd toegediend. De humane insuline werd óf vlak voor de maaltijd óf
30 minuten voor de maaltijd toegediend. Elke deelnemer kreeg zowel 30
minuten voorafgaand als vlak voor de maaltijd een injectie. Een van de
twee injecties bestond uit een placebo.
Als primair eindpunt werd de stijging van het serumglucose gedurende 0-240 minuten bestudeerd. Hiervan afgeleide secundaire eindpunten, zoals de maximale glucoseserumconcentratie (Cmax glucose)en het tijdstip van de maximale glucose serumconcentratie (Tmax glucose) zijn geregistreerd. De stijging van het serumglucose was geringer voor insuline aspart dan voor humane insuline. De Cmax glucose voor insuline aspart was vergelijkbaar met humane insuline dat een half uur voor de maaltijd werd toegediend en significant lager dan humane insuline dat vlak voor de maaltijd werd geïnjecteerd. De bereikte maximale insulineconcentratie was tweemaal zo groot voor insuline aspart en de tijd tot de maximale concentratie tweemaal zo kort.[6]
De glykemische controle gedurende 24 uur door insuline aspart is vergeleken met Actrapid® in een multicentre, gerandomiseerde, dubbelblinde crossover trial met 90 mannelijke deelnemers met diabetes mellitus type 1. De tijd tot het bereiken van de maximale insulineplasmaconcentratie Cmax insuline was korter na het toedienen van insuline aspart dan na humane insuline (respectievelijk 42 ± 58 versus 88± 66 minuten). De bereikte Cmax insuline was hoger dan na injectie van humane insuline, en insuline aspart verdween sneller uit het bloed. Insulineconcentraties vroeg in de nacht waren lager dan bij gebruik van het humane insuline. Glucosecontrole gedurende 24 uur werd vastgesteld door de periode (concentratie x tijd) te meten waarin het plasmaglucose buiten het interval 4,0-7,0 mmol/l kwam. Deze lag voor insuline aspart 22% lager dan voor humane insuline (4,713 ± 4,310 versus 5,260 ± 3,361 mmol*l-1*min, P < 0,01). Plasmaglucosemetingen bij de deelnemers gedurende de dag lieten vergelijkbare resultaten zien, met verbeterde postprandiale controle na toediening van insuline aspart. Er werd geen verminderde laat-postprandiale glucoseregulatie waargenomen.
Wegens de dubbelblinde opzet van de studie is de humane insuline vlak voor de maaltijd toegediend, in tegenstelling tot het gebruikelijke advies een tijdsinterval van tenminste 30 minuten in acht te nemen. Volgens de auteurs correspondeert de studiesituatie echter beter met de werkelijkheid, omdat zowel angst voor hypoglykemie als het ongemak van een vroegtijdige insulinetoediening factoren zijn die meespelen in het vaak niet opvolgen van dit advies.[7]
De farmacokinetiek van insuline aspart is tot op heden niet rechtstreeks vergeleken met die van humane insuline in patiënten met diabetes mellitus type 2. De fabrikant verwacht dat het klinische effect van insuline aspart tenminste vergelijkbaar is met dat van humane insuline. Resultaten van een studie naar de farmacokinetiek van insuline aspart in type 2-diabeten laten vergelijkbare resultaten zien als bij type 1-diabeten. Het glucoseverlagend effect van insuline aspart, toegediend vlak voor de maaltijd, is vergelijkbaar met dat van gewone humane insuline 30 minuten voor de maaltijd bij deze groep patiënten (abstract, data on file).[4]
De lange-termijneffectiviteit van insuline aspart, uitgedrukt in HbA1c-concentratie, is niet onderzocht.
Samenvattend treedt bij het gebruik van insuline aspart een snelle absorptie en een hogere maximale insulineconcentratie op die eerder verdwijnt vergeleken met gewoon kortwerkend insuline. Te weinig gegevens zijn beschikbaar om een uitspraak te kunnen doen over de laat-postprandiale glucoseregulatie. Een trend naar een hogere bloedglucoseconcentratie in het eerste deel van de nacht is waargenomen. Of dit de beruchte, later in de nacht optredende hypoglykemie helpt voorkomen, moet nog blijken.
De karakteristieken van insuline aspart komen grotendeels overeen met die van insuline lispro.[8 ;9] De positieve ervaringen die met dit eerste kortwerkende insuline-analogon zijn opgedaan, hebben met name betrekking op de toegenomen flexibiliteit in de regulatie van het bloedglucose in relatie tot de maaltijd.
Er is ervaring opgedaan met een vooraf gemengde combinatie van insuline lispro met isofane insuline in een meermaaldaags toedieningsregime. Deze combinatie heeft niet geleid tot een verbetering in de HbA1c-waarden vergeleken met de HbA1c-waarden bij afzonderlijk gebruik van deze insulines. De relatief korte werkingsduur van isofane insuline ligt hier waarschijnlijk aan ten grondslag.[10] Wellicht is een combinatie met een langer werkend insuline-analoog effectiever.
De combinatie van insuline aspart met isofane insuline (verhouding 30/70) is vergeleken met de combinatie van humaan kortwerkende insuline en isofane insuline. De snel intredende werking en de hogere maximale insulineconcentratie van insuline aspart blijven behouden, zij het op een later tijdstip (127 ± 24 min) dan na toediening van insuline aspart alleen. De klinische relevantie van deze vooraf gemengde combinatie moet nog vastgesteld worden.[11]
*De besproken studies zijn alle
uitgevoerd in samenwerking met de fabrikant NovoNordisk.
Bijwerkingen
Relevante bijwerkingen zijn gerelateerd aan het algemeen gebruik van insuline: hypoglykemie, lokale allergische reacties, visuele stoornissen of oedeem van de extremiteiten bij begin van de behandeling met insuline. Lipodistrofie op de injectieplaats als gevolg van onvoldoende variatie van de injectieplaats wordt gezien.[3]
Directe interactie tussen insuline aspart en een geneesmiddel is niet gemeld. Het is bekend dat het glucosemetabolisme door een aantal geneesmiddelen beïnvloed wordt. Verhoogde insulinebehoefte ontstaat tijdens het gebruik van orale anticonceptiva, thiazidediuretica, glucocorticosteroïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica en danazol. Verminderde insulinebehoefte kan het gevolg zijn van gebruik van orale bloedglucoseverlagende middelen, ocreotide, monoamino-oxidaseremmers, niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzyme remmers, salicylaten, alcohol, anabole steroïden en sulfonamiden.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de combinatie van insuline aspart met orale bloedglucoseverlagende middelen bij patiënten met diabetes mellitus type 2.
Hypoglykemie is een absolute contra-indicatie. Insuline
aspart dient niet gebruikt te worden indien overgevoeligheid bestaat tegen
de werkzame stof of een van de hulpstoffen (o.a. glycerol, fenol,
metacresol en zinkchloride).
Zwangerschap en borstvoeding
Insulines kunnen voor zover bekend zonder bezwaar worden gebruikt tijdens zwangerschap en lactatie.
Echter, slechts beperkte klinische ervaring is opgedaan met het gebruik van insuline aspart tijdens de zwangerschap. Uit dierproeven waarin insuline aspart vergeleken is met humane insuline is geen verschil in embryotoxiciteit of teratogeniteit naar voren gekomen.
Insulinebehandeling tijdens de lactatieperiode houdt geen risico in voor de baby.[3]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Insuline aspart wordt sinds 1 november 1999 door Novo Nordisk op de markt gebracht onder de naam NovoRapid®. De insuline is in een concentratie van 100 IE/ml beschikbaar als penvulling, voorgevulde spuit en als injectieflacon. De penvulling wordt gebruikt met de NovoPen® en NovoFine® naalden van Novo Nordisk. De NovoRapid® penvulling wordt niet volledig vergoed, de voorgevulde spuit en de infectieflacon wel.
De insulinebehoefte van de patiënt wordt individueel vastgesteld. Geadviseerd wordt insuline aspart te gebruiken in combinatie met middellange of langwerkende insulines. De normale individuele insulinebehoefte ligt tussen de 0,5-1 IE/kg/dag. In een maaltijd-gerelateerde behandeling zou insuline aspart voor 50-70% van de insulinebehoefte moeten voorzien, aangevuld met een middellange of langwerkende insuline.[3]
Insuline aspart is molair equipotent aan oplosbaar humaan insuline.
Het instellen van de bloedglucoseregulatie dient onder deskundige begeleiding plaats te vinden. Het nuttigen van een 'tussendoortje' tussen middag- en avondeten, vaak geadviseerd bij gebruik van langer werkende insulines, is bij gebruik van insuline aspart meestal niet nodig.
Bewaar voorraadverpakkingen in de koelkast. De in gebruik zijnde verpakking kan gedurende vier weken buiten de koelkast bewaard worden.
Insuline aspart is volgens de fabrikant niet beschikbaar voor gebruik in insulinepompen.[3] Meer hierover komt aan de orde in Pharma Selecta nummer 4.
Insuline aspart is een snelle, ultrakortwerkende insuline. De tot op heden bereikte effecten op de bloedglucoseregulatie lijken op de eigenschappen van insuline lispro, waarmee inmiddels enkele jaren ervaring is opgedaan. Met name op het gebied van toegenomen flexibiliteit rondom de maaltijd kan een ultrakortwerkende insuline van waarde zijn, evenals bij de moeilijk in te stellen diabetespatiënt. Voor deze indicaties lijkt insuline aspart dan ook waardevol te zijn. Een goede behandeling van diabetes mellitus hangt echter van meerdere factoren af. Motivatie, dieet en adequate instelling van het langwerkend insuline spelen een belangrijke rol. De individuele situatie van de diabetespatiënt moet bepalend zijn bij het maken van de keus welke insulines te gebruiken.
Onafhankelijk uitgevoerde onderzoeken naar de effectiviteit van insuline aspart op lange termijn ontbreken, evenals een studie waarin insuline aspart met insuline lispro vergeleken wordt. Het is heden niet duidelijk of er verschillen bestaan in de toepasbaarheid van insuline aspart en insuline lispro. Of insuline aspart voordelen biedt boven insuline lispro moet de ervaring leren. De introductie van dit nieuwe ultrakortwerkende insuline-analogon biedt in elk geval gezonde concurrentie op de markt voor kortwerkende insulines.
1 ;Meinders AE et al. Therapie in de interne geneeskunde. Utrecht Bunge 1997.
2 ;Ufkes JGR. Diabetes mellitus: een overzicht. Pharm Weekbl 1998;133:16-31.
3 ;European Public Assessment Report NovoRapid®, 7 september 1999, EMEA, London.
4 ;Product Monograph NovoRapid® 1999.
5 ;Mudaliar SR et al. Insulin aspart (B28 Asp-insulin): a fast-acting analog of human insulin. Diabetes Care 1999;22:1501-1506.
6 ;Lindholm A et al. Improved postprandial glycemic control with insulin aspart. Diabetes Care 1999;22:801-805.
7 ;Home PD et al. Improved glycemic control with insulin aspart. Diabetes Care 1998;21:1904-1909.
8 ;Troost SJ. Insuline lispro. Pharm Sel 1996;12:94-97.
9 ;Wolffenbuttel BHR, Heine RJ. Kortwerkende insulineanaloga. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:397-400.
10 ;Holleman F, Hoekstra JBL. Insuline lispro. N Eng J Med 1997;337:176-183.
11 ;Weyer C et al. Insulin aspart in a 30/70 premixed formulation. Diabetes Care 1997;20:1612-1614.