Etanercept

wie zal dat betalen?

H.S. Lau en J. Mulder, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Etanercept is een met genetische manipulatie verkregen fusie-eiwit van humane oorsprong dat door binding aan TNF de werking van dit cytokine remt. Uit klinisch onderzoek blijkt dat etanercept bij therapieresistente reumatoïde artritis zowel in monotherapie als in combinatie met methotrexaat duidelijk effectiever is dan placebo. Daarnaast is de toxiciteit gering en beperkt zich voornamelijk tot reacties rondom de injectieplaats. Aangezien de studieduur maximaal zes maanden was, is nog onduidelijk hoe de effectiviteit en de veiligheid zich verhouden bij langer durende behandeling. De belangrijkste toepassing van etanercept is waarschijnlijk bij RA-patiënten die ondanks adequate doseringen methotrexaat onvoldoende respons hebben. De kosten van behandeling met etanercept zijn navenant, aangezien continue behandeling gedurende één jaar ruim f 30.000,- kost. Er is nog geen besluit met betrekking tot de vergoeding van etanercept in het GVS. In afwachting van dat besluit heeft de fabrikant een 50% subsidieregeling ingesteld.

 

Abstract

Etanercept is a genetically manipulated fusion protein of human origin that binds to, and inhibits, tumor necrosis factor. Clinical research has shown the drug to be more effective than placebo against therapy-resistant rheumatoid arthritis, both when given as monotherapy and in combination with methotrexate. It has limited toxicity, mainly reactions at the site of injection. Because the study lasted only 6 months, the long-term efficacy and safety of etanercept remain unknown. Its principal use is in patients with rheumatoid arthritis who have an inadequate response to methotrexate. However, it is expensive, with a year's continuous treatment costing f 30,000. It has not yet been decided whether these costs will be covered by health insurance. For the moment, the manufacturer is providing a 50% subsidy.

 

Pharm Sel 2000;16:55-58.

Inleiding

Ondanks de vele beschikbare geneesmiddelen en andere behandelingsvormen, is reumatoïde artritis (RA) nog vaak een invaliderende ziekte. De ziekte wordt meestal gediagnostiseerd tussen het twintigste en veertigste levensjaar. De prevalentie bij volwassenen is circa 1% en is is ongeveer driemaal hoger bij vrouwen dan bij mannen.[1]

Een nieuwe ontwikkeling in de farmacotherapie bij RA betreft het remmen van de activiteit van Tumor Necrosis Factor (TNF).[2] Het klinisch onderzoek laat gunstige resultaten zien van deze benadering en recent is één van de twee middelen, etanercept, in Nederland geregistreerd voor de behandeling van actieve therapieresistente RA. Aan het tweede middel, infliximab - een TNF-± -antagonist -, heeft dit tijdschrift kort geleden aandacht besteed.[3]

Farmacologie

Etanercept (TNFR:Fc) wordt verkregen via genetische manipulatie. Het is een fusie-eiwit dat is samengesteld uit twee identieke ketens van het recombinant extracellulair humane TNF-receptor p75 monomeer gekoppeld aan het Fc-domein van het humane IgG1.[4 ;5] Dit eiwit bindt specifiek aan TNF en lymfotoxine-± en blokkeert daarmee de werking van deze stoffen. Omdat etanercept van volledig humane oorsprong is in tegenstelling tot infliximab is de kans op vorming van antilichamen geringer dan bij infliximab.

TNF, een cytokine, is een belangrijke mediator van locale ontstekingsprocessen. Afgifte van TNF resulteert in locale activering van het vasculaire endotheel, de afgifte van stikstofoxide en vasodilatatie en toegenomen vasculaire permeabiliteit. Daarnaast zorgt TNF voor expressie van adhesie-moleculen op het endotheel en tot toegenomen expressie van klasse II MHC-moleculen. Het resultaat van deze effecten is het recruteren van ontstekingscellen, immuunglobulinen en complement.

De werking van TNF wordt gemedieerd via twee verschillende receptoren (p55 en p75) die zich op verschillende soorten cellen zoals neutrofielen, fibroblasten en vasculaire endotheelcellen bevinden. Daarnaast worden deze receptoren in opgeloste vorm gevonden in het serum en synoviaalvocht. Deze worden geacht een rol te spelen in het reguleren van de TNF-activiteit.

TNF heeft een complexe, niet volledig opgehelderde, rol in de pathogenese van reumatoïde artritis. TNF wordt in verhoogde mate gevonden in het serum bij RA-patiënten. Ook is er een correlatie tussen verhoogde concentraties van TNF-± , interleukine-1, interleukine-6 en interleukine-8 in het synoviaalvocht en de ernst en activiteit van de ziekte. Remming van TNF leidt tot vermindering van de ziekteactiviteit.

Kinetiek

Etanercept wordt toegediend via subcutane injectie. Hoewel het metabolisme niet geheel duidelijk is, wordt vermoed dat het reticulo-endotheliale systeem een belangrijke rol speelt bij de eliminatie van etanercept. De eliminatiehalfwaarde tijd is 72 tot 115 uur (3 tot 4,8 dagen).

Klinisch onderzoek

Etanercept is zowel onderzocht als monotherapie en als combinatie met methotrexaat. In een dubbelblinde, placebogecontroleerde dosisresponsstudie vergeleken Moreland e.a. bij 180 patiënten die onvoldoende reageerden op de klassieke DMARD's (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) opklimmende doseringen etanercept (0,25, 2 en 16 mg per m² lichaamsoppervlak) tweewekelijks subcutaan gegeven gedurende drie maanden. De klinische respons werd primair gemeten aan de hand van veranderingen in de gecombineerde artritissymptoomscore volgens criteria van de American College of Rheumatology (ACR).[6] In deze symptoomscore zijn factoren betrokken als het aantal gevoelige en gezwollen gewrichten, pijn, invaliditeit, een algemene beoordeling van de patiënt en de arts, het C-reactieve proteïnegehalte en de erythrocytensedimentatiesnelheid. Behandeling met etanercept liet een significante dosisgerelateerde daling van de ziekteactiviteit zien. Na drie maanden had 75% van de patiënten in de 16 mg-groep een verbetering van 20% of meer in de symptoomscore (ACR20), tegen 14% in de placebogroep (P<0,001). De meest voorkomende bijwerkingen betroffen milde reacties bij de injectieplaats en milde symptomen van de hogere luchtwegen. Er werden geen antilichamen tegen etanercept gevonden.

In een tweede dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van Moreland e.a. werd gedurende zes maanden etanercept in een dosering van 10 en 25 mg vergeleken met placebo.[7] Ook hier betrof het RA-patiënten die onvoldoende reageerden op DMARD's. De primaire eindpunten waren een 20% en 50% verbetering van de ziekteactiviteit volgens de ACR (ACR20 en ACR50) bij drie en zes maanden follow-up. Etanercept bewerkstelligde een dosisgerelateerde afname van de ziekteactiviteit. Na drie maanden bereikte 62% van de patiënten in de 25 mg-groep de ACR20 tegen 23% van de placebogroep. Na zes maanden waren deze percentages 59 en 11 voor respectievelijk de 25 mg-etanercept- en de placebogroep. Een ACR50-respons werd gevonden bij 40% in de 25 mg-etanerceptgroep tegen 5% in de placebogroep. De gemiddelde procentuele reductie in de aantallen gevoelige en gezwollen gewrichten na zes maanden was respectievelijk 56% en 47% in de 25 mg-groep en respectievelijk 6% en -7% in de placebogroep (P < 0,05). Etanercept werd goed verdragen, zonder dosislimiterende bijwerkingen.

Weinblatt e.a. vergeleken in een dubbelblind, gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek de combinatie van etanercept en methotrexaat met methotrexaat bij 89 patiënten die actieve RA hadden ondanks langdurige behandeling met methotrexaat.[8]

De behandelingsduur was 24 weken. Etanercept werd tweewekelijks subcutaan gegeven in een dosering van 25 mg. Patiënten werden geïncludeerd indien zij actieve ziekte hadden, ondanks tenminste zes maanden methotrexaattherapie in een stabiele dosering van 15 tot 25 mg per week (of 10 mg indien een patiënt door bijwerkingen geen hogere dosering verdroeg).

Het primaire eindpunt was het bereiken van de ACR20 na 24 weken behandeling. Het onderzoek liet zien dat de toevoeging van etanercept een snelle en blijvende verbetering van de ziekteactiviteit gaf. Na 24 weken had 71% van de patiënten met de combinatietherapie een ACR20-respons tegen 27% van de patiënten met methotrexaat en placebo (P<0,001).

Een ACR50 werd bereikt bij 39% van de patiënten met de combinatietherapie tegen 3% in de placebogroep (P<0,001). Verder hadden de patiënten met combinatietherapie significant betere uitkomsten met betrekking tot alle onderzochte maten van ziekteactiviteit. De enige bijwerking die werd geassocieerd met etanercept waren milde reacties op de injectieplaats. Er waren geen patiënten die zich terugtrokken uit de studie vanwege etanerceptgerelateerde bijwerkingen.

De voorgaande studies hadden betrekking op de behandeling bij volwassen patiënten. Lovell e.a. onderzochten de effectiviteit en veiligheid van etanercept bij kinderen met polyarticulaire juveniele reumatoïde artritis die onvoldoende reageerden op methotrexaat of dit niet konden verdragen.[9] Patiënten waren 4 tot 18 jaar oud. In het eerste, open deel van de studie kregen patiënten (n=69) etanercept 0,4 mg/kg lichaamsgewicht tweewekelijks subcutaan gedurende maximaal drie maanden toegediend. Diegenen die een positieve respons vertoonden werden geïncludeerd in de dubbelblind opgezette vervolgstudie waarbij werd gerandomiseerd over etanercept 0,4 mg/kg lichaamsgewicht en placebo. De behandelingsduur in de gerandomiseerde studie was vier maanden of tot een verergering van de ziekte. Het primaire eindpunt was het aantal patiënten met een verergering van de ziekte bij etanercept of placebo. In de open studie hadden 51 van de 69 patiënten een verbetering van het ziekteproces. In het gerandomiseerde deel trokken 21 van de 26 patiënten (81%) en 7 van de 25 patiënten (28%), in respectievelijk de placebogroep en de etanerceptgroep, zich terug vanwege verergering van de ziekte (P=0,003). De onderzoekers concludeerden dat etanercept een significante verbetering liet zien in patiënten met actieve poly-articulaire juveniele reumatoïde artritis en dat het middel goed werd verdragen.

Bijwerkingen

De bijwerkingen zijn in de regel mild en betreffen voornamelijk reacties op de plaats van injectie (roodheid, erytheem en jeuk, 37% bij de met etanercept behandelde patiënten tegen 10% bij de placebogroep). Deze komen vooral in de eerste maand van behandeling voor, de frequentie daalt vervolgens. De gemiddelde duur van de reactie is drie tot vijf dagen. Verder is het optreden van lichte symptomen en infecties van de bovenste luchtwegen gemeld (29% bij de met etanercept behandelde patiënten tegen 16% bij de placebogroep).

Behandeling met etanercept leidde tot een toename in het aantal patiënten met detecteerbare auto-antilichamen. Geen van de patiënten ontwikkelde echter klinische tekenen van een auto-immuunziekte.

Interacties

Omdat de mogelijkheid bestaat dat etanercept de cellulaire immuunrespons beïnvloedt, wordt gelijktijdige vaccinatie met levend virusvaccin afgeraden. Verder zijn er geen interacties bekend.

Contraïndicaties

Etanercept is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid en (risico op) sepsis.

Zwangerschap en lactatie

Er is weinig bekend omtrent het gebruik van etanercept tijdens de zwangerschap en lactatie. Bij proefdieronderzoek zijn geen aanwijzingen gevonden voor schadelijke effecten.

Voorlichting aan de patiënt

Indien het de bedoeling is dat de patiënt zelf, een familielid of vriend etanercept toedient moeten goede instructies gegeven worden over de techniek van subcutane injectie. De patiënt dient verder gewezen te worden op de mogelijke bijwerkingen zoals reacties op de injectieplaats en milde symptomen en infecties van de bovenste luchtwegen.

Handelspreparaat, dosering en prijs

Etanercept wordt door Wyeth-Lederle op de markt gebracht onder de naam Enbrel^®. De gebruikelijke dosering is tweemaal per week 25 mg subcutaan. Enbrel is verpakt per injectieflacon met 25 mg poeder + 1 ml solvens, de prijs per flacon is f 299,45. Benodigdheden voor het klaarmaken en toedienen van de injectie zijn bijgesloten in de verpakking.

Een behandeling gedurende één jaar kost ruim f 31.000,- exclusief BTW (taxe mei 2000). Er is nog geen beslissing omtrent de vergoeding van Enbrel^® in het GVS. Voorlopig (tot 1 juni 2000) heeft Wyeth-Lederle een 50% subsidieregeling ingesteld in afwachting van het GVS besluit.

Conclusie

Diverse onderzoeken bij therapieresistente reumatoïde artritis laten zien dat etanercept in monotherapie statistisch significant en klinisch relevant effectiever is dan placebo. Daarnaast is het ook effectiever gebleken dan placebo bij patiënten die tevens methotrexaat kregen. Omdat methotrexaat wordt beschouwd als de standaardbehandeling van reumatoïde artritis is dit een belangrijke bevinding, zeker gezien het grote verschil in effectiviteit met placebo. Daarnaast is de toxiciteit gering en beperkt zich voornamelijk tot reacties rondom de injectieplaats. Onduidelijk blijft nog hoe de effectiviteit en de veiligheid zich verhouden bij behandeling langer dan een half jaar.

In vergelijking met infliximab is het belangrijkste verschil dat infliximab een monoklonaal antilichaam tegen TNF-± is en etanercept een TNF-receptor. Hierdoor remt infliximab specifiek TNF-± , terwijl etanercept zowel TNF-± als lymfotoxine (TNF-² ) remt. De klinische consequenties hiervan zijn nog onbekend. Langdurige behandeling met infliximab leidt tot vorming van anti-infliximabantilichamen. Dit wordt grotendeels voorkomen wanneer infliximab in combinatie met methotrexaat wordt gebruikt.

Een ander verschil tussen infliximab en etanercept is de farmacokinetiek. Etanercept wordt tweewekelijks subcutaan gegeven en infliximab één keer per twee maanden intraveneus. De langere halfwaardetijd van infliximab zorgt voor een eenvoudiger toedieningsregime, maar kan nadelig zijn met betrekking tot eventuele toxiciteit op langere termijn. Hierover is echter nog onvoldoende bekend om een uitspraak te kunnen doen. Omdat etanercept door de subcutane toediening in principe ook thuis kan worden toegepast, terwijl infliximab klinisch wordt gegeven, zijn de bijkomende kosten met etanercept lager dan met infliximab.

De belangrijkste toepassing van etanercept - en ook van infliximab - is waarschijnlijk bij RA-patiënten die ondanks adequate doseringen methotrexaat onvoldoende respons hebben. Tot nog toe wordt er dan meestal hydroxychloroquine aan de behandeling toegevoegd. Een vergelijking met deze combinatie zou dan ook gewenst zijn.

Tenslotte moet gezegd worden dat etanercept wel erg duur is. Een continue behandeling gedurende één jaar kost ruim f 30.000,- (zonder de 50% subsidieregeling). Er is op dit moment nog geen besluit genomen met betrekking tot een eventuele vergoeding in het GVS. Aangezien reumatoïde artritis een chronische ziekte is die op relatief jonge leeftijd optreedt zal wijd verspreide toepassing van etanercept grote financiële gevolgen met zich mee brengen.

Literatuur

1 ;Ottolander GJH. Interne Geneeskunde 1989, 9e druk. Bohn, Scheltema & Holkema, Utrecht.

2 ;O'Dell JR. Anticytokine therapy - A new era in the treatment of rheumatoid arthritis? N Engl J Med 1999;340:310-312.

3 ;Mulder H, Stolk LML. Infliximab; effectief, maar ook veilig? Pharm Sel 2000;16:31-34.

4 ;Gelman CR, Rumack BH & Hutchison TA (Eds): DRUGDEX^® System. MICROMEDEX, Inc., Englewood, Colorado (Edition expires 30 june 2000).

5 ;IB tekst Enbrel^®. Wyeth-Lederle.

6 ;Moreland LW et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 1997;337:141-147.

7 ;Moreland LW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478-486.

8 ;Weinblatt ME et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253-259.

9 ;Lovell DJ et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000;342:763-769.