Lamivudine en ribavirine
virusremmers bij chronische hepatitis B en C
B.G.H. van Solkema en L.J.A.E. Doude van Troostwijk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Tot voor kort was behandeling met interferon-alfa de enige beschikbare therapie bij chronische hepatitis B en C. Deze behandeling was beperkt effectief en ging gepaard met veel bijwerkingen. Lamivudine is geregistreerd voor de behandeling van chronische hepatitis B en is matig effectief - vergelijkbaar met interferontherapie -, maar wordt veel beter verdragen. De combinatie van lamivudine met interferon biedt geen voordeel. Ribavirine is in combinatie met interferon-± -2b geregistreerd voor de behandeling van chronische hepatitis C. Als monotherapie is ribavirine niet effectief. In combinatie met interferon is de effectiviteit veel groter dan die van monotherapie met interferon. Er kunnen bij behandeling met ribavirine frequent bijwerkingen optreden, waardoor regelmatige controle van het bloedbeeld en het zonodig aanpassen van de dosering noodzakelijk is.
Abstract
Until recently interferon alfa was the only treatment available for chronic hepatitis B and C. This treatment had a limited efficacy and was associated with many side effects. Lamivudine is licensed for the treatment of chronic hepatitis B and is moderately effective, comparable to interferon therapy, but is tolerated much better. The combination lamivudine and interferon is not more advantageous. Ribavirine is licensed for use in combination with interferon-± -2b for the treatment of chronic hepatitis C. As monotherapy it is not effective, but in combination with interferon it is more effective than interferon alone. Side effects of ribavirine occur frequently, which means that hematologic tests should be conducted regularly, with dose adjustment if necessary.
Pharm Sel 2000;16:70-75.
Inleiding
Hepatitis is synoniem voor leverontsteking en heeft vaak een virale oorsprong, maar kan ook ontstaan door toxinen (geneesmiddelen, alcohol), amoeben, of als gevolg van een auto-immuunreactie. Verreweg de meeste patiënten met acute virale hepatitis genezen spontaan. Dat geldt zeker voor geïnfecteerden met het hepatitis A- en E-virus. Voor infecties met hepatitis B of C ligt dat anders. Deze kunnen zich ontwikkelen tot een chronische vorm. Bij een hepatitis B-infectie kan daarnaast een superinfectie met het hepatitis D-virus optreden die zeer frequent tot een chronische vorm leidt. In Nederland komt het hepatitis D-virus zelden voor. Hoewel chronische vormen van hepatitis langdurig subklinisch kunnen verlopen, schuilt het gevaar in complicaties van cirrose, falen van de leverfunctie, hepatocellulair carcinoom en portale hypertensie. Progressieve levercirrose maakt uiteindelijk een levertransplantatie noodzakelijk.[1 ;2 ;3] Wereldwijd vormt hepatitis B een groot probleem; het resulteert in één miljoen doden per jaar en 350 miljoen mensen zijn chronische dragers van het virus.[4] Daarvan is circa driekwart van Aziatische origine. Door de overdracht van moeder op kind is hepatitis B in Aziatische en Afrikaanse landen endemisch. Voor westerse landen is hepatitis C waarschijnlijk een belangrijker probleem, alhoewel het aantal nieuwe gevallen afneemt door betere controle bij bloedtransfusies. Door het chronische karakter van de aandoening zal er naar verwachtingtoch een toename zijn van het aantal patiënten met levercirrose. In de Verenigde Staten is hepatitis C de belangrijkste oorzaak van levertransplantaties.[3 ;5 ;6]
Omdat er geen causale therapie is voor virale hepatitis, is preventie van groot belang. Naast goede hygiëne is vaccinatie tegen hepatitis B zinvol voor risicogroepen. Een vaccin tegen hepatitis C bestaat nog niet. Behandeling van de infectie is niet altijd noodzakelijk. Alleen bij aangetoonde leverschade en bij chronische actieve hepatitis, waarbij de leverenzymen verhoogd zijn en er een virustiter aangetoond kan worden, is behandeling zinvol. De behandeling is erop gericht de ontstekingsactiviteit in de lever te stoppen. Het hepatitis B-virus is een DNA-virus en het hepatitis C-virus een RNA-virus. Het effect van behandeling van hepatitis B wordt voornamelijk gemeten aan de mate van antigeenseroconversie. Dat wil zeggen verlies van hepatitis B-antigenen (HBeAg) en ontwikkeling van hepatitis B-antistoffen (anti-HBe). Bij hepatitis C wordt het effect met name bepaald door het niet meer detecteerbaar zijn van een virustiter (HCV-RNA). Bij beide aandoeningen is daarnaast het effect op de leverenzymen en histologische verbetering van belang.[3]
Tot voor kort was interferon-alfa het enige beschikbare therapeuticum. Interferon-alfa heeft naast een direct antiviraal effect een belangrijke immunomodulerende werking.[3] Bij hepatitis B wordt met interferon-alfa bij circa 33% van de patiënten antigeenseroconversie bereikt, terwijl dit bij 12% van de patiënten die geen behandeling ontvangen gezien wordt.[7] Bij hepatitis C reageert circa de helft goed op behandeling met interferon-alfa, maar slechts 10-15% van de patiënten vertoont een blijvende respons.[3] Er is dus behoefte aan effectievere behandelingen. Bovendien gaat behandeling met interferon-alfa gepaard met bijwerkingen die veelvuldig dosisaanpassing nodig maken (10-40%) of leiden tot staken van de behandeling (5-10%).[3] Toepassing van bestaande antivirale middelen, al dan niet in combinatie met interferon-alfa, ligt voor de hand. Diverse nucleoside-analogen zijn klinisch onderzocht bij deze aandoeningen. Vidarabine, aciclovir, didanosine, zidovudine en ribavirine werden bij hepatitis B-infecties niet effectief, of te toxisch bevonden. Ganciclovir en famciclovir bleken beperkt effectief.[3 ;5] Inmiddels is lamivudine geregistreerd voor de behandeling van chronische hepatitis B en is ribavirine, in combinatie met interferon-alfa-2b, geregistreerd voor de behandeling van chronische hepatitis C. In de 1B-teksten zijn aan deze indicaties een aantal beperkende voorwaarden gesteld.[8 ;9]
Kinetiek
Lamivudine wordt snel geabsorbeerd (Tmax = 1 uur). De biologische beschikbaarheid ligt tussen de 80 en 85% en wordt niet beïnvloedt door voedsel. Het distributievolume bedraagt 1,3 l/kg en lamivudine heeft een lage plasma-eiwitbinding. De eliminatie is voornamelijk renaal (70%) in onveranderde vorm. Metabolisme in de lever is beperkt (5-10%). De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt vijf tot zeven uur.[8]
Ribavirine wordt eveneens snel geabsorbeerd (Tmax = 1,5 uur) en ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 45-65% en vertoont hoge inter- en intra-individuele variabiliteit. Inname met voedsel verbetert de opname. Het distributievolume is groot (ca. 5000 l) en steady-state wordt na ongeveer vier weken verkregen. Ribavirine bindt niet aan plasma-eiwitten. De halfwaardetijd bedraagt na eenmalige toediening 79 uur en na meervoudige toediening na vier weken 298 uur, wat wijst op trage eliminatie uit diepe compartimenten. Ribavirine wordt voornamelijk tezamen met twee metabolieten via de nieren uitgescheiden. Ongeveer 10% wordt uitgescheiden in de faeces.[9]
Dynamiek
Lamivudine is het synthetisch analogon van cytidine. Het is actief tegen het hepatitis B-virus en tegen retrovirussen, waaronder HIV. Lamivudine interfereert niet met het normale (humane) metabolisme van het deoxynucleotide. Ribavirine is het synthetische analogon van guanosine. Ribavirine is (in vitro) werkzaam tegen een groot aantal RNA- en DNA-virussen, waaronder het RS-, influenza-, Herpes simplex- en het hepatitis C-virus. Beide middelen worden intracellulair omgezet in een trifosfaatderivaat. Als trifosfaat interfereren ze met de virale nucleïnezuursynthese door competitie met het natuurlijke substraat, waardoor de virale ketenverlenging wordt geblokkeerd. Het mechanisme waardoor ribavirine, in combinatie met interferon alfa-2b, zijn effecten uitoefent tegen het hepatitis C-virus is onbekend.[8 ;9 ;10]
Lamivudine bij chronische hepatitis B
Lamivudine is in diverse fase 3 klinische studies onderzocht bij patiënten met chronische hepatitis B. In een Chinees en een Amerikaans onderzoek werd 100 mg lamivudine eenmaal daags gedurende 52 weken vergeleken met placebo.[11 ;12] In het Chinese onderzoek was er tevens een behandelgroep waarin 25 mg lamivudine per dag werd gedoseerd. Het Chinese onderzoek omvatte 358 gerandomiseerde patiënten met chronische hepatitis B, het Amerikaanse 143. Patiënten met een hepatitis D-superinfectie werden geëxcludeerd. Er werden leverbiopten genomen voorafgaand aan de studie en na twaalf maanden behandelen. Aan het biopt werd een histologische score toegekend. Als primair eindpunt gold voor beide studies een reductie van tenminste twee punten op deze score. Secundaire eindpunten waren hepatitis B-antigeen-(HBeAg)seroconversie, suppressie van hepatitis B-virustiter en normalisering van de alanine-aminotransferasewaarden. De resultaten uit beide studies zijn redelijk vergelijkbaar: 59% respectievelijk 52% van de patiënten in de 100 mg-groep bereikte het primaire eindpunt (histologische verbetering) ten opzichte van 25% en 23% in de placebogroepen. De 25 mg-groep in de Chinese studie bereikte geen significant verschillend resultaat ten opzichte van de 100 mg-groep (49%). Verslechtering van de histologie werd gezien bij 7%, respectievelijk 11% in de 100 mg-groepen, ten opzichte van 28% en 24% in de placebogroepen. HBeAg-seroconversie werd na 52 weken behandelen bij 16% van de 100 mg-groep in de Chinese studie gezien, ten opzichte van 4% in de placebogroep. In de Amerikaanse studie werd zestien weken na staken van de therapie bij 17% seroconversie vastgesteld, ten opzichte van 9% in de placebogroep. Op enig moment was bij 96%, respectievelijk 98% van de 100 mg-groep geen virustiter aantoonbaar, ten opzichte van 23% en 33% in de placebogroepen. Seroconversie bleef bestaan bij 26 van de 29 patiënten die tenminste een jaar na staken van de behandeling gevolgd zijn. Bij de meerderheid van de behandelde patiënten trad echter geen seroconversie op en waren de virustiters binnen twee tot zes maanden na staken van de behandeling op het oude niveau.[8 ;12]
In een studie onder 230 - meest Kaukasische - patiënten, bleek eenmaal daags 100 mg lamivudine gedurende 52 weken vergelijkbaar effectief met interferon-alfa driemaal per week 10 miljoen IE gedurende zestien weken. Als primair eindpunt was hier seroconversie 52 weken na start van de behandeling gedefinieerd. Dit trad bij 18, respectievelijk 19% van de patiënten op.[13] Dit percentage komt overeen met de percentages die voor lamivudine in de eerder besproken Chinese en Amerikaanse onderzoeken zijn gevonden. Het responspercentage voor interferontherapie is echter laag vergeleken met gegevens uit de literatuur. De auteurs geven hiervoor als verklaring de scherp gestelde responsparameter en de afwijkende patiëntenkarakteristieken. In hetzelfde onderzoek is combinatietherapie van lamivudine en interferon geëvalueerd. In deze groep werd na acht weken monotherapie met lamivudine gedurende zestien weken interferon toegevoegd. Het percentage seroconversie was na 52 weken 29%. Dit effect was niet significant verschillend van monotherapie met lamivudine of interferon.[13]
Ribavirine bij chronische hepatitis C
Ribavirine blijkt als monotherapie geen blijvende respons te geven bij chronische hepatitis C. In combinatie met interferon-alfa is het wel effectief en werkt het synergistisch. Drie fase 3 studies, die totaal 2089 patiënten omvatten, laten gunstige resultaten zien.[15 ;16 ;17] In twee onderzoeken is combinatietherapie van interferon-± -2b (3 miljoen IE, driemaal per week) met ribavirine (1000-1200 mg/dag) gedurende 24 of 48 weken vergeleken met interferontherapie plus placebo gedurende 48 weken bij 1513 patiënten, die voordien niet eerder behandeld waren met interferon. Het primaire eindpunt van deze studies was het niet meer detecteerbaar zijn van hepatitis C-RNA (HCV-RNA) 24 weken na beëindiging van de therapie. De uitkomsten in beide studies waren overeenkomstig en de responspercentages van de combinatietherapie lagen aanzienlijk hoger dan bij monotherapie met interferon. Bij behandeling met interferon plus ribavirine gedurende 48 weken werd bij 38%, respectievelijk 43% een blijvende respons gezien. Bij combinatietherapie gedurende 24 weken bedroegen deze percentages respectievelijk 31% en 35% en bij monotherapie met interferon 13% respectievelijk 19%. De histologische responspercentages correleerden met de serologische bevindingen. Uit subgroepanalyse bleek dat patiënten met een hepatitis C-besmetting van genotype 2 of 3 de beste respons lieten zien op de combinatietherapie (67% na 24 weken, 68% na 48 weken). Patiënten met genotype 1 en een hoge virale load voor aanvang van de behandeling hadden baat bij verlenging van de combinatietherapie van 24 weken naar 48 weken (10% versus 27% respons). In deze groep reageerde slechts 3% goed op interferon-monotherapie gedurende 48 weken.[15 ;16]
In een derde onderzoek werden 345 patiënten met chronische hepatitis C
geïncludeerd die aanvankelijk goed gereageerd hadden op therapie met
interferon, maar vervolgens recidiveerden. In de groep die gedurende zes
maanden werd behandeld met combinatietherapie van ribavirine en
interferon-± -2b (in dezelfde doseringen als in de hiervoor
beschreven onderzoeken), werd 24 weken na het beëindigen van de behandeling
ondetecteerbare HCV-titers gevonden bij 49% van de patiënten, vergeleken
met 5% in de groep die werd behandeld met interferon plus
placebo.[17] Dit hoge percentage bij combinatietherapie is enigszins
vertekend in deze studie, doordat weinig patiënten met genotype 1
geïncludeerd waren. Hepatitis C genotype 1 reageert doorgaans niet goed op
interferontherapie en deze groep viel daardoor grotendeels buiten de
inclusiecriteria.
Bijwerkingen
Lamivudine wordt goed verdragen. De in de klinische onderzoeken gemelde bijwerkingen lagen op placeboniveau en betroffen met name malaise, vermoeidheid en hoofdpijn. De incidentie van afwijkende laboratoriumwaarden was gelijk in de lamivudine- en placebogroepen, met uitzondering van verhoogde CPK-waarden. Deze kwamen in de lamivudinegroep vaker voor, maar werden niet geassocieerd met klinische signalen of symptomen. Tevens werden in de lamivudinegroep na staken van de behandeling iets vaker verhoogde alanine-aminotransferasewaarden gevonden. Dit duidt op recidiverende hepatitis en treedt met name op wanneer tijdens de behandeling geen seroconversie is opgetreden. Periodieke controle van de leverfunctie is in zo'n geval gedurende tenminste vier maanden na staken van belang. Dit geldt met name bij patiënten met een vergevorderde vorm van hepatitis B, omdat reactivatie van de hepatitis in deze groep ernstige leverdecompensatie kan veroorzaken. Er zijn nog onvoldoende gegevens over de voordelen van herstarten van de behandeling bij recidiverende hepatitis. Tijdens langduriger behandeling met lamivudine kan resistentie ontstaan, doordat zich een mutatie in het virus voordoet. Deze zogenaamde YMDD-variant is veel minder gevoelig voor lamivudine. Na één jaar blijkt bij 20% deze mutatie te zijn opgetreden, na drie jaar bij 53%. Na staken van de behandeling blijkt 53% binnen vier maanden de mutant te verliezen en terug te keren naar het wild type hepatitis B.[8]
Bij 16% van de patiënten die met ribavirine in combinatie met
interferon-alfa werden behandeld, kwamen ernstige bijwerkingen voor.
Bijwerkingen die zijn toe te schrijven aan interferon worden hier verder
buiten beschouwing gelaten. De belangrijkste bijwerking van ribavirine
is anemie. In respectievelijk 31%, 27% en 23% van de gevallen werd een
daling van het hemoglobinegehalte met 
2 g/dl, > 3 g/dl
en > 4 g/dl waargenomen bij de behandeling met ribavirine in combinatie
met interferon. Bij 14% daalden de hemoglobinespiegels onder de 10 g/dl. In
de meeste gevallen trad de daling van het hemoglobinegehalte vroeg tijdens
de behandelingsperiode op. Frequente controle van het bloedbeeld is
aangewezen en zonodig moet de dosis worden aangepast. Hiertoe is een tabel
met richtlijnen voor dosisaanpassing opgenomen in de IB-tekst.[9] De
anemie is snel reversibel na stopzetten van de behandeling. Bij 3% van de
patiënten kwamen schildklierafwijkingen voor zonder voorafgaande
schildklieraandoeningen. Wanneer de schildklierafwijking gecontroleerd kan
worden door medicatie is er geen noodzaak de behandeling met ribavirine
en interferon te staken. Stijging van de urinezuurspiegel kan optreden,
waardoor jicht kan ontstaan. Bij patiënten behandeld met de combinatie
ribavirine en interferon alfa-2b traden bij 3,6% ernstige psychiatrische
bijwerkingen op (ten opzichte van 2,2% bij monotherapie met interferon).
Drie patiënten in de klinische onderzoeken ondernamen een zelfmoordpoging
en negen andere patiënten ervoeren zelfmoordgedachten. Ribavirine is
mutageen en mogelijk carcinogeen.[9]
Geneesmiddelen die via het renale organische kationtransportsysteem geklaard worden, kunnen interacteren met lamivudine. Dit geldt voor bijvoorbeeld trimethoprim. Cotrimoxazol 960 mg verhoogt de blootstelling aan lamivudine met 40%, maar dosisaanpassing is niet nodig, tenzij er een verminderde nierfunctie is. Geneesmiddelen die gedeeltelijk via dit transportsysteem worden geklaard (ranitidine, cimetidine) vertonen geen interactie.[8]
Ribavirine vertoont geen cytochroom P450-gemedieerde interacties. Er is gesuggereerd dat interactie van ribavirine met andere nucleoside-analogen (zidovudine, stavudine) kan leiden tot een verhoogde HIV-titer.[9]
Lamivudine is alleen gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor één van de bestanddelen.[8] Naast overgevoeligheid voor één van de bestanddelen is ribavirine gecontraïndiceerd bij zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven, bij een voorgeschiedenis van ernstige hartaandoeningen, hemoglobinopathieën, chronische nierinsufficiëntie, ernstige leverinsufficiëntie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige psychiatrische stoornissen (in de anamnese), auto-immuunhepatitis en vooraf bestaande schildklierafwijkingen, tenzij gecontroleerd met de klassieke behandeling.[9] Met beide middelen is geen ervaring bij kinderen (ribavirine > 18 jaar, lamivudine > 16 jaar).[8 ;9]
Lamivudine passeert de placenta passief. Bij konijnen veroorzaakte lamivudine vroeg-embryonale letaliteit. Zeker gedurende de eerste drie maanden van de zwangerschap wordt toediening van lamivudine niet aanbevolen. Lamivudine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Borstvoeding wordt afgeraden.[8]
Ribavirine heeft al in lage doses een significant teratogeen en/of embryocide vermogen. Zwangerschap is een absolute contra-indicatie. In dierstudies leidden lage doses tot veranderingen in het sperma. Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten daarom de raad krijgen efficiënte contraceptie toe te passen tijdens de behandeling en tot zeven maanden na staken van de behandeling. Mannen van wie de partner zwanger is, wordt geadviseerd de vrijgave van sperma in de vagina te beperken en zonodig een condoom te gebruiken.[9] Het is niet bekend of ribavirine wordt uitgescheiden in de moedermelk, maar vanwege de kans op bijwerkingen bij de zuigeling moet de lactatie stopgezet worden voor aanvang van de behandeling.[9]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Lamivudine wordt onder de naam Zeffix® als filmomhulde tablet van 100 mg en als drank (5 mg/ml) door GlaxoWellcome in Nederland in de handel gebracht voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen. (In andere sterktes is lamivudine als Epivir® in de handel voor de indicatie HIV.) De dosering bij hepatitis B is eenmaal daags 100 mg en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring <50 ml/min) moet de dosering worden verlaagd en kan de drank worden gebruikt (zie tabel IB-tekst). De behandeling moet worden voortgezet totdat seroconversie in twee opeenvolgende metingen is opgetreden. Staken van de behandeling kan worden overwogen bij blijvende terugkeer van tekenen van hepatitis. Bij patiënten met gedecompenseerde leverfunctie wordt staken van de behandeling afgeraden.[8] Ribavirine wordt als Rebetol® in de handel gebracht door Schering-Plough in capsules van 200 mg voor de behandeling van chronische hepatitis C bij volwassenen. (Ribavirine is tevens beschikbaar als inhalatievloeistof (Virazole®) voor de behandeling van RS-infecties). De dosering is afhankelijk van het lichaamsgewicht. Voor patiënten die lichter zijn dan 75 kg is de dagdosering 1000 mg, gegeven als twee capsules bij het ontbijt en drie capsules bij het avondeten. De dagdosering voor patiënten zwaarder dan 75 kg is 1200 mg; 's ochtends en 's avonds drie capsules bij de maaltijd. Bij een verminderde nierfunctie of bij het optreden van bijwerkingen (anemie) moet de dosering worden verlaagd. De optimale duur van de behandeling is niet vastgesteld, maar momenteel wordt een behandeltermijn van zes maanden aanbevolen. Bij patiënten met genotype 1 en een hoge virale load kan de behandeling nogmaals worden verlengd met zes maanden. Rebetol® mag uitsluitend in combinatie met interferon-alfa-2b worden toegepast (driemaal per week 3 miljoen I.E. s.c.).[9] Voor vergoeding van ribavirine en lamivudine hoeft geen machtiging te worden aangevraagd in tegenstelling tot interferon. De behandeling met lamivudine of ribavirine moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B, respectievelijk C.
Prijzen
(apotheek inkoop, ex-BTW, Z-index juni 2000)
Voorlichting aan de patiënt
| Stofnaam |
Preparaat |
(dag)dosis |
kosten per maand (28 dgn) |
|---|---|---|---|
| Lamivudine | Zeffix®-tablet | 100 mg | f 217,09 |
| Zeffix®-drank | 100 mg (20 ml) | 203,82 | |
| Epivir-drank | 100 mg (10 ml) | 148,34 | |
| Ribavirine | Rebetol® | 1000-1200 mg | 1715,00 - 2058,00 |
| Interferon-± -2b | Intron-A® | 3x/week 3 milj IE | 718,42 |
| (x 6) + | |||
| Prijs voor een combinatiekuur van 6 maanden: | ca. f 15.000 | ||
De patiënt moet worden voorgelicht over de wijze van inname, de duur van de behandeling en het te verwachten effect. Bij beide behandelingen is regelmatige controle van de leverfunctie van belang. Daarnaast moet bij ribavirine, vanwege de bijwerkingen, het bloedbeeld regelmatig worden gecontroleerd. Patiënten die starten met de ribavirine-interferon combinatietherapie moeten uitgebreid worden voorgelicht over de reële kansen op bijwerkingen die kunnen ontstaan. Ook moeten zij worden voorgelicht over de risico's bij zwangerschap tijdens en na gebruik van ribavirine wanneer zij in de vruchtbare leeftijd zijn.
Lamivudine en ribavirine zijn welkome aanvullingen in het beperkte behandelingsarsenaal van respectievelijk chronische hepatitis B en C. Tot voor kort was subcutane toediening van interferon de enige beschikbare therapie. Behandeling met interferon is beperkt effectief en noopt veelvuldig tot aanpassing van de dosering of staken vanwege bijwerkingen.
Lamivudine bleek in klinisch onderzoek niet effectiever dan interferon-alfa bij hepatitis B, maar wordt wel veel beter verdragen. Bij slechts circa 17% van de met lamivudine behandelde patiënten treedt seroconversie op, wat voor deze patiënten een verbetering van de overlevingskansen belooft. Combinatie van lamivudine met interferon blijkt uit de tot nu toe verrichtte onderzoeken geen voordeel op te leveren. Het ontstaan van resistentie tijdens gebruik van lamivudine vormt een probleem. Mogelijk kan combinatietherapie met andere virusremmers hier in de toekomst het hoofd aan bieden, evenals dat bij de behandeling van HIV-infecties het geval is. Een ander punt van aandacht is de mogelijke opleving van de hepatitis B-infectie wanneer de behandeling gestaakt wordt en er geen seroconversie is opgetreden.
Ribavirine levert in combinatie met interferon-± -2b bij chronische hepatitis C gunstige resultaten op, in vergelijking met interferon-monotherapie. Het percentage blijvende respons varieert van 10-68% versus 0,9-38% en is met name sterk afhankelijk van hepatitis C-genotype en de virale load, maar ook van de patiëntkarakteristieken en de behandelingsduur. De behandeling kan gepaard gaan met aanzienlijke bijwerkingen. Naast bekende bijwerkingen van interferon kunnen door gebruik van ribavirine bloedbeeldafwijkingen optreden die frequent aanpassing van de dosering nodig maken, maar slechts in enkele gevallen aanleiding geven tot staken van de therapie. Vanwege de ernstige teratogeniteit van ribavirine en de mogelijke invloed op de spermatogenese moet zwangerschap tijdens gebruik van ribavirine en een periode daarna uitdrukkelijk worden voorkomen. Voorafgaand aan behandeling met lamivudine of ribavirine in combinatie met interferon, moet de patiënt uitgebreid worden voorgelicht over het te verwachten effect van de behandeling en de bijwerkingen die op kunnen treden.
De prijs van beide behandelingen is aanzienlijk, maar een levertransplantatie - inclusief alles wat daarachter vandaan komt - is ook prijzig en zeker zeer belastend. Of therapie met lamivudine bij chronische hepatitis B en ribavirine in combinatie met interferon bij chronische hepatitis C uiteindelijk leidt tot uitstel of het voorkomen van levertransplantaties en een betere overleving geeft is nog de vraag. De resultaten van lamivudine zijn tot nu toe nog zeer beperkt, de resultaten van ribavirine in combinatietherapie zijn zeker voor geselecteerde patiëntengroepen zeer hoopgevend.
1 ;Meinders AE et al. Therapie in de interne geneeskunde. Utrecht: Bunge, 1992:369-375.
2 ;Bakker JJ et al. NHG-standaard virushepatitis en andere leveraandoeningen. Huisarts Wet 2000;43:268-275.
3 ;Hoofnagle JH, Di Bisceglie AM. The Treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med 1997;336:347-356.
4 ;Davey S. State of the world's vaccines and immunization. Geneva: World Health Organization, 1996:76-82.
5 ;De Man RA et al. Chronische hepatitis B-virusinfecies: nieuwe mogelijkheden voor antivirale therapie. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143:1857-1861.
6 ;Wolters L et al. Nucleoside analogues with or without alpha-interferon for HBeAg positive chronic hepatitis B (Protocol for a Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 1999. Oxford: Update Software.
7 ;Wong DKH et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: a meta-analysis. Ann Intern Med 1993;119:312-323.
8 ;Deel IB van het registratiedossier Zeffix®. Glaxo, 29 juli 1999.
9 ;Deel IB van het registratiedossier Rebetol®. Schering Plough, 7 mei 1999.
10 ;Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2000: p. 329-330, 336-337.
11 ;Lai CLL et al. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998;339:61-68.
12 ;Dienstag JL et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256-1263.
13 ;Schalm et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;46:562-568.
14 ;Tassopoulos NC et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999;29:889-896.
15 ;Poynard T et al. Randomised trial of interferon alfa-2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998;352:1426-1432.
16 ;McHutchison JG et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1485-1492.
17 ;Davis GL. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1493-1499.