Osteoporose

Stand van zaken anno 2000 (deel 2)

E. Weening en L. Dorhout-Doude van Troostwijk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
De therapeutische mogelijkheden voor de behandeling en preventie van osteoporose zijn de laatste jaren sterk toegenomen. Hiermee is tevens de discussie ontstaan over het doelmatig, 'evidence based', gebruik van deze middelen. Dit artikel beoogt een samenvatting te geven van de meest recente ontwikkelingen en kan als zodanig dienen als hulpmiddel voor het FTO. Het eerste deel van dit artikel bespreekt de afzonderlijke middelen, waarbij de belangrijkste onderzoeken worden belicht. In het tweede deel wordt de corticosteroïd-geïnduceerde osteoporose besproken en wordt een uitgebreide beschouwing op de NHG-standaard en het rapport van de Gezondheidsraad gegeven. Praktische tips en tabellen ten bate van de voorlichting aan de patiënt worden eveneens in het tweede deel besproken.

Abstract
The therapeutic possibilities for the treatment and prevention of osteoporosis have increased sharply during the past few years. This has also led to the discussion about the effective, evidence based use of those drugs. This article aims to summarise the most recent developments and may as such serve as an aid for the FTO (Pharmacotherapeutic Consultations in the Netherlands). The first part of this article discusses the various drugs, elucidating the most important studies. The second part discusses corticosteroid-induced osteoporosis and offers extensive considerations about the standard of the NHG (College of General Practitioners in the Netherlands) and the report of the Gezondheidsraad (Health Council of the Netherlands). The second part also discusses practical tips and tables for patient education.

Pharm Sel 2000;16:104-107.

Keywords
osteoporose

Corticosteroïd geïnduceerde osteoporose

Bij 25% van de patiënten die langdurig corticosteroïden gebruiken ontstaat tenminste één osteoporotische fractuur. Corticosteroïdgebruik leidt tot osteoporose door toename van de renale calciumexcretie en afname van de intestinale calciumabsorptie, door afname van de botaanmaak door osteoblasten en door afname van de serumconcentraties geslachtshormonen. Een voldoende calcium- en vitamine-D-status is niet toereikend om fracturen tegen te gaan. Van hormoonsuppletie zijn geen gegevens bekend over mogelijke fractuurreductie bij corticosteroïdgebruik.[36]

Voor de bisfosfonaten ligt dit met betrekking tot het fractuurrisico niet veel anders, met dit verschil dat over zowel alendronaat als etidronaat goed opgezette studies verschenen zijn, waarbij het effect van beide middelen op corticosteroïd-geïnduceerde osteoporose is onderzocht. Hierbij is het effect op de botdichtheid op korte termijn onderzocht. Op basis van deze resultaten zijn beide middelen geregistreerd voor deze indicatie. Voor etidronaat bedroeg deze studie twaalf maanden waarbij cyclisch etidronaat placebogecontroleerd werd ingezet bij 141 personen met recent gestart corticosteroïd-gebruik (7,5 mg prednisol-equivalent of meer). De botdichtheid (als percentage van de SD) nam voor de wervel en trochanter bij gebruik van etidronaat toe (met respectievelijk 0,61% en 1,46%), terwijl deze bij placebo duidelijk afnam (met respectievelijk -3,23% en -2,74%). Eenzelfde trend, doch niet significant, werd waargenomen voor het effect op de femurhals.[37]

Bij alendronaat werden 316 personen in een placebogecontroleerde studie ingesloten. Na 48 weken bleek dat bij gebruik van alendronaat de botdichtheid toenam in zowel wervel als trochanter als femurhals (met respectievelijk 2,9%, 2,7% en 1,0%). Bij placebogebruik bleek dit een afname van respectievelijk -0,4%, -0,7% en -1,2%.[38]

In beide studies werd corticosteroïd-gebruik gedurende tenminste één jaar als insluitcriterium gebruikt. Dat alendronaat en etidronaat mogelijk gelijkwaardig zijn bij corticosteroïd-geïnduceerde osteoporose wordt onderstreept door een meta-analyse waarin 15 studies met bisfosfonaten zijn betrokken.[39]

Beschouwing

Het meest in het oog springende verschil tussen het rapport van de Gezondheidsraad en de NHG-standaard is dat deze laatste iedere vorm van case-finding afwijst, behalve bij corticosteroïd-gebruik. Als reden hiervoor voert het NHG aan dat de meeste studies alleen overtuigende resultaten laten zien voor de reductie van wervelfracturen op korte termijn. Daarbij is nog allerminst duidelijk hoe zwaar de verschillende risicofactoren wegen. Wel is duidelijk dat de aanwezigheid van meerdere risicofactoren de kans op het ontstaan van een fractuur verhoogt. Op basis van bekende studieresultaten vraagt de NHG-standaard zich terecht af of de kosten voor de behandeling van osteoporose maatschappelijk verantwoord zijn. Met alendronaat zijn de kosten f 44.000,- per jaar om één wervelfractuur te voorkomen en f 115.000,- per jaar om één symptomatische wervelfractuur te voorkomen. In vergelijking met een cholesterolbehandeling, waarbij de limiet op f 40.000,- per gewonnen levensjaar ligt, maakt dit de verhouding tot het voorkomen van niet-levensbedreigende fracturen wel erg scheef.

Van zowel de huisartsen als van de interne geneeskunde kwam commentaar op het uitsluiten van case-finding door het NHG. Het achterwege laten van case-finding op grond van risicofactoren zou in de hand werken dat de diagnose osteoporose te laat gesteld wordt, dat wil zeggen als er al fracturen zijn opgetreden en verergering van de aandoening of complicaties voorkomen hadden kunnen worden. Tevens werd de vergelijking gemaakt met ernstige hypertensie, hypercholesterolemie en personen met hoog risico op fracturen, om te wachten met behandelen totdat een CVA, hartinfarct of fractuur is opgetreden.

Gezien de enorme kosten die een grootschalig gebruik van bisfosfonaten met zich meebrengt is terughoudendheid op zijn plaats. Het is echter wel aan de arts om te signaleren welke patiënten een hoog risico op fracturen kunnen hebben. Dat de waarde van de verschillende risicofactoren hierbij nog niet geheel duidelijk is, maakt dit lastig, maar niet onmogelijk. Het achterwege laten van case-finding en het wèl tegemoet komen aan de 'vragende' patiënt zoals de NHG-standaard aanbeveelt doet onrecht aan een grote groep patiënten die niet zo snel met klachten bij de huisarts staan.

Terecht heeft de NHG-standaard de voorkeur gegeven aan alendronaat bij de behandeling van osteoporose met één of meerdere fracturen. Deze keuze is evidence-based; alendronaat reduceert het risico op heup- en wervelfracturen bij ernstige osteoporose. Bij corticosteroïd-geïnduceerde osteoporose zou een keuze voor alendronaat én etidronaat op zijn plaats geweest zijn. Van beide middelen zijn nagenoeg identieke studies verschenen.

Het is niet terecht dat in de NHG-standaard etidronaat niet genoemd wordt. Etidronaat heeft wel degelijk gunstige effecten, al zijn de bewijzen daarvoor minder hard en is een reductie van heupfracturen niet aangetoond. De vraag is echter of men op basis van de number needed to treat (NNT) moet gaan behandelen om heupfracturen te voorkomen. Op basis van studiegegevens zou de NNT 273 patiënten per jaar bedragen om één heupfractuur te voorkomen (behandeling van 273 patiënten kost circa f 270.000,- per jaar). Etidronaat zou een prima alternatief kunnen zijn als alendronaat niet verdragen wordt.

Het getuigt van arrogantie dat de NHG-standaard de in aanmerking komende patiënten die niet behandeld willen worden met een bisfosfonaat een DEXA-meting onthoudt.

Langdurig gebruik van oestrogenen stuit op bezwaren en zou slechts een tijdelijk effect hebben op de botdichtheid. Dit, tezamen met de magere studies met hormoonsuppletie, heeft het NHG doen besluiten om de oestrogenen niet op te nemen. Voor het argument dat oestrogeensuppletie onder goede begeleiding (het risico op borstkanker neemt toe maar blijft klein) een prima behandeling kan zijn is het NHG niet gevoelig. Mits er goede voorlichting wordt gegeven over het gebruik van oestrogenen - de therapietrouw is immers slecht - en de voor- en nadelen terdege worden afgewogen zijn oestrogenen een prima alternatief als bisfosfonaten niet verdragen worden. Met de komst van oestrogeenpreparaten met continu gedoseerd progestageen hoeft een maandelijkse onttrekkingsbloeding geen belemmering meer te zijn.

Bij een vroegtijdige menopauze zijn oestrogenen onbetwist eerste keus en ze voorkomen een vroegtijdige achteruitgang van de botdichtheid bij deze groep vrouwen.

Het NHG is driftig aan het rekenen geweest met de kosten van een behandeling met bisfosfonaten. Had zij dit gedaan met de kosten van vitamine D-suppletie dan was hun conclusie om dit niet op te nemen in de standaard wellicht anders geweest. Het NHG vindt onvoldoende bewijzen voor vermindering van osteoporotische fracturen bij vitamine D-suppletie. In een aantal onderzoeken zijn echter wel degelijk gunstige effecten van vitamine D-suppletie aangetoond. Op basis van deze gegevens zou routinematige vitamine D-suppletie bij verpleeghuisbewoners en ouderen die weinig buiten komen en slecht eten op zijn plaats zijn. Dit hoeft niet per se in de vorm van een tablet, maar zou in overleg met de diëtist aan de voeding toegevoegd kunnen worden.

Het recentelijk geïntroduceerde raloxifene verdient op basis van de MORE-studie een plaatsje als reservemiddel bij behandeling van postmenopauzale osteoporose indien bisfosfonaten niet verdragen worden. Dat raloxifene minder risico geeft op borstkanker in vergelijking met oestrogeensuppletie moet nog bevestigd worden op de lange termijn. De gegevens over een periode van drie jaar zijn echter gunstig en rechtvaardigen de keuze van raloxifene als alternatief voor bisfosfonaten en oestrogenen indien deze gecontraïndiceerd zijn.

Op basis van de beschikbare studies zou een evidence-based handelen bij corticosteroïd gebruik het direct starten met bisfosfonaten rechtvaardigen. Zodra chronisch gebruik van 7,5 mg prednisonequivalent per dag te verwachten is (langer dan drie maanden) is direct starten met alendronaat of etidronaat niet meer dan redelijk, temeer daar het botverlies in de eerste maanden het grootst is. Meting vooraf van de botdichtheid, zoals de NHG-standaard aanbeveelt, is niet conform de gebruikte studieopzetten en zou derhalve achterwege kunnen blijven.

De Gezondheidsraad raadt aan patiënten met chronisch gebruik van hoog gedoseerde inhalatiecorticosteroïden kritisch te volgen. Gezien de beschikbare literatuur lijkt dit terecht al is nog allerminst duidelijk hoe groot dit risico is.

Voorlichting van de apotheker aan de patiënt en de arts

Uiteraard kan dit artikel uitstekend dienen voor het farmacotherapieoverleg met de arts. Zowel richting arts als richting patiënt dient de nadruk gelegd te worden op goede leefgewoonten (stoppen met roken, matigen van overmatig koffie- en alcoholgebruik), voeding (voldoende calcium, niet te veel zout) en valpreventie. Een goed hulpmiddel hierbij is de informatiebrochure voor patiënten 'Behandelingsmogelijkheden voor osteoporose' van de Osteoporosestichting (telefoon: 073-5219445).

Van met name valpreventie door onder andere het versterken van de spieren en de coördinatie (bijvoorbeeld door middel van gymnastiek) kan men een grote winst verwachten. Bij ouderen die regelmatig vallen kan men een heupprotector overwegen.

Gezien de verscheidenheid aan voedingsupplementen, waarin onder andere de hoeveelheid elementair calcium sterk kan wisselen, is voorlichting hierover aan de patiënt op zijn plaats.

Aan een aantal calciumsupplementen is logischerwijze vitamine D toegevoegd. Tevens zijn er preparaten waaraan vitamine K is toegevoegd. In de vrije verkoop dient men bij deze laatste rekening te houden met de interactie tussen vitamine K en oraal anticoagulantiagebruik.

Gebruik van zogenaamde calciumsupplementen als Urticalcin^® moet men sterk afraden.

Bij patiënten met koemelkallergie moet men extra alert zijn op voldoende calciuminname.

Bij chronisch slaapmiddelgebruik moet men de patiënt waarschuwen dat men mogelijk wat minder vast op de benen staat als men 's nachts naar het toilet moet.

Tips voor de inrichting van het huis zijn onder andere het vermijden van losse snoeren en kleedjes, van hoge drempels of afstapjes, het installeren van een lichtschakelaar bij het bed zodat iemand niet 's nachts in het donker hoeft te lopen en een antislipmat in douche of bad.

Bij chronisch hoog gedoseerd lisdiureticagebruik, toch al vaak bij ouderen aanwezig, dient men extra alert te zijn op voldoende calciuminname.

Tevens zou de apotheek veel patiënten een dienst bewijzen als zij zich actief zou bemoeien met de patiënten die chronisch meer dan 7,5 mg prednisonequivalent per dag gebruiken. Middels hun database is dit een kleine moeite. De meerwaarde van het gebruiken van een bisfosfonaat bij deze categorie patiënten is evident.

Bij gebruik van etidronaat of alendronaat dient men goed uit te leggen welk innameschema gevolgd moet worden. Met name het innameschema van alendronaat kan door sommige patiënten als zeer ingrijpend ervaren worden. Als alendronaat niet op nuchtere maag wordt ingenomen kan men zich de moeite (en kosten!) besparen, het effect is dan nihil. Calcium dient altijd vóór de nacht ingenomen te worden. Gelijktijdig innemen van bisfosfonaten en calcium reduceert het effect van het bisfosfonaat tot nul.

Literatuur

**Tabel 3** Middelen bij osteoporose (apotheekinkoopprijs excl. BTW augustus 2000)
Stofnaam	dagdosering	kosten per 30 dagen
Raloxifene (Evista)	60 mg	f 70,80
Etidronaat (Didrokit)	cyclisch met calcium	66,10 (64,12 parallel)
Alendronaat (Fosamax^®)	10 mg	79,30 (77,25 parallel)
Niet geregistreerd voor osteoporose:
Pamidronaat (APD)	300 mg	67,20
Clodronaat (Ostac^®)	1040 mg	447,00
Calcitonine inj.	0,5 mg	691,80
Nandrolon inj. (Deca-Durabolin)	50 mg per 3 weken	23,60
Stanozolol (Stromba)	5 mg	36,31
Natriumfluoride (Procal^®)	50 mg	9,86
Enkele oestrogenen in combinatie met progestageen:
Activelle	1 tablet	24,06
Estracomb^® pleister	2 pleisters/week	30,91
Femoston^® 2/10mg	1 tablet	14,23
Kliogest	1 tablet	19,54
Premarin plus 0,625	volgens schema	14,71
Premarin plus 1,25	volgens schema	27,47
Premelle 5	1 tablet	21,92
Premelle cycle 5	1 tablet	13,44
Trisequens^®	1 tablet	14,33

1 Gezondheidsraad: commissie osteoporose. Preventie van aan osteoporose gerelateerde fracturen, Rijswijk: Gezondheidsraad,1998; publicatie nr.1998/05.

2 NHG-Standaard Osteoporose. Huisarts Wet 1999;42:115-128.

3 Ettinger B et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. JAMA 1999;282:637-645.

4 Marshall D et al. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. Br Med J 1996;312:1254-1259.

5 Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001. College voor zorgverzekeringen. Amstelveen.

6 Kanis JA et al. Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis. Osteoporosis Int 1997;7:390-406.

7 Schaafsma G. Melk moet nog steeds, voedingsbestanddelen en calciumhuishouding. Pharm Weekbl 1998; 133:1364-1367

8 Ufkes JGR. Inhalatiecorticosteroïden beïnvloeden botmassa, Pharm Weekbl 2000;135:680-681.

9 Struijs A. Corticosteroïd-induced osteoporosis in practice, pathofysiology, clinical importance, prevention and intervention strategies. Proefschrift Erasmus Universiteit Rotterdam 2000.

10 Brouwers JRBJ. NHG-standaard osteoporose, een gedurfde keuze. Pharm Weekbl 1999;134:793-798.

11 Booth SL et al. Dietary vitamine K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr 2000;71:1201-1208.

12 Booth SL et al. Warfarine use and fracture risk. Nutrition Rev 2000; 58:20-22.

13 Duursma SA. De standaard 'Osteoporose' van het Nederlands Huisartsen Genootschap; reactie vanuit de interne geneeskunde. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143:1600-1602.

14 NIH-consensus. Development panel on optimal calcium intake, JAMA 1994;272:1942-1947.

15 Dequeker J. Commentaar NHG-standaard osteoporose. Ned Tijdschr Osteoporose e.a. Botziekten 1999; 3:54-56.

16 Gesensway D. Vitamine D and sunshine. Ann Intern Med 2000; 133:319-320.

17 Mulder H. In het verzorgingstheuis vitamine D via de voeding, suppletie bij ouderen en de (ziekenhuis)apotheker. Pharm Weekbl 1998;133:1368-1370.

18 Dawson-Hughes B et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Eng J Med 1997;337:670-676.

19 Staa TP van et al. Use of cyclical etidronate and prevention of non-vertebral fractures. Br J Rheumatol 1998;37:87-94.

20 Black DM et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in womem with existing vertebral fractures. Lancet 1996;348:1535-1541.

21 Liberman UA et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N Eng J Med 1995;333:1437-1443.

22 Pols HAP et al. Multinational randomised trial of the effects of alendronate on bone mineral density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass. Osteoporosis Int 1999;5:461-468.

23 Cummings SR et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures. Results from the Fracture intervention trial. JAMA 1998;280:2077-2082.

24 Major PP et al. Oral bisphosphonates, a review of clinical use in patients with bone metastases. Cancer 2000;88:6-14.

25 Anoniem. Oestrogeen-suppletie ter preventie van fracturen: moet dat levenslang? MFM 1996;34:16-17.

26 Ufkes JGR. Hormonale suppletie sterk in opmars. Pharm Weekbl 1998;133:1355-1360.

27 Ufkes JGR. Pil remt osteoporose ook na staken. Pharm Weekbl 1999;134:691.

28 Lufkin EG et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Int Med 1992;117:1-9.

29 Anoniem. Voor- en nadelen van hormonale substitutietherapie bij postmenopauzale vrouwen. MFM 1999;37:38-39.

30 Herrington DM et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Eng J Med 2000:343;522-529.

31 Grady D et al. Postmenopausal hormone therapy increases risk for venous thrombolic disease. Ann Intern Med 2000:132;689-696.

32 Colditz GA et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Eng J Med 1995;332:1589-1593.

33 Weening EC. Raloxifene, oestrogeensuppletie zonder de nadelen ervan? Pharm Sel 1999;15:31-34.

34 Hart W, Netelenbos JC. Selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's) bij postmenopauzale vrouwen. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143:1771-1776.

35 Pols HAP. Fluoride bij osteoporose: geen goede keus. Ned Tijdschr Geneesk 1998;142;1902-1903.

36 Lems WF. Medicamenteuze preventie van osteoporose bij gebruik van corticosteroiden. Ned Tijdschr Geneesk 1998;142:1904-1908.

37 Adachi JD et al. Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Eng J Med 1997;337:382-387.

38 Saag KG et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. N Eng J Med 1998;339:292-299.