Psychofarmaca bij ouderen
te veel en te weinig
M. Eppinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
De toepassing van psychofarmaca bij ouderen is te beschouwen als het kiezen tussen twee kwaden: enerzijds zijn er onvermijdelijk bijwerkingen, die bij ouderen een grotere impact kunnen hebben dan bij andere leeftijdsgroepen, anderzijds moet worden gewaakt voor onderbehandeling. Een probleem is het veelal ontbreken van goed onderzoek van psychofarmaca bij ouderen. Dit wordt vooral veroorzaakt door de opzet van klinisch onderzoek. Het includeren van ouderen hierbij is zeer gewenst.
Er zijn de laatste jaren enkele nieuwe groepen psychofarmaca (met name de SSRI's en de atypische antipsychotica) beschikbaar gekomen, die vooral als veiliger - en dus meer geschikt voor gebruik bij ouderen - worden gepresenteerd. Dit is ten dele juist, maar ze vormen zeker niet de ideale oplossing. Bovendien zijn ze aanzienlijk duurder dan de klassieke middelen.
De keuze van een middel bij ouderen wordt in belangrijke mate bepaald door comorbiditeit en comedicatie van de betreffende patiënt.
Abstract
The prescription of psychoactive drugs to elderly individuals can be considered the lesser of two evils: on the one hand, their use is associated with side effects which have a greater impact on elderly people than on younger people, and on the other there is a risk of under-treatment. The lack of research on psychoactive drugs in the elderly is a problem and is mainly due to the design of clinical trials. There is an urgent need to include elderly individuals in such research. In the last few years new groups of psychoactive drugs (such as the selective serotonin re-uptake inhibitors and the atypical antipsychotics) have become available and are represented as being safer, and thus more suitable for the elderly. While this is partly true, such drugs are not the ideal solution and are more expensive than the classic drugs. The choice of medication for the elderly is mainly governed by the presence of comorbidity and the use of other medications.
Pharm Sel 2001;17:90-93.
Inleiding
Psychofarmacagebruik door ouderen is al jaren een onderwerp dat veel discussie oproept. Enerzijds wordt gewezen op de bijwerkingen, die bij ouderen meer frequent zouden optreden en ernstiger gevolgen zouden kunnen hebben dan bij andere patiënten. Zo zijn er een aantal studies waarin een verband werd gevonden tussen het gebruik van antidepressiva en de kans op vallen en heupfracturen.[1 ;2] Ook voor het gebruik van benzodiazepines is door sommigen een dergelijk verband gevonden.[3 ;4] Anderzijds wordt in een aantal studies gevonden dat depressies bij ouderen worden onderbehandeld, mede door (veel) te lage doseringen van de gebruikte antidepressiva.[5 ;6]
Een van de problemen van de toepassing van psychofarmaca bij ouderen, is het feit dat er maar weinig goed onderzoek is. Dit komt onder meer doordat ouderen vaak worden geëxcludeerd bij de selectie van patiënten voor klinisch onderzoek. De belangrijkste redenen hiervoor zijn comorbiditeit, gebruik van andere geneesmiddelen of de leeftijd. Dit geldt overigens niet alleen voor studies met psychofarmaca, maar ook voor ander geneesmiddelgroepen. Het is dan ook zeer wenselijk de inclusiecriteria voor klinisch geneesmiddelonderzoek zodanig te formuleren dat geneesmiddelen die gezien het indicatiegebied ook gebruikt zullen gaan worden door ouderen, ook in onderzoek bij deze groep zullen worden geëvalueerd.[7] Richtlijnen voor gebruik van geneesmiddelen door ouderen zijn nu voornamelijk gebaseerd op empirie of theoretische overwegingen. Zo is de aanbeveling voor veel geneesmiddelen om bij ouderen te beginnen met de halve dosering zeker niet evidence based. Het is overigens in veel gevallen wel een verstandig beleid.
De laatste jaren is een aantal nieuwe groepen psychofarmaca geïntroduceerd. We zullen een poging doen de plaats van deze nieuwe middelen te bepalen, speciaal in de farmacotherapie bij ouderen.
Benzodiazepines worden veel voorgeschreven bij ouderen en vooral langdurig en/of continu gebruik komt veel voor bij deze groep.[8]
Ouderen, in het bijzonder boven 75 jaar, lijken gevoeliger voor benzodiazepine-effecten en bijwerkingen door veranderingen in de farmacodynamie.[9] Dit is vooral van belang bij het starten van een therapie met een benzodiazepine. Het advies om met de helft van de normale dosering te beginnen is in dit geval verdedigbaar hoewel een goede onderbouwing ontbreekt.
De toepassing van benzodiazepines als slaapmiddel kan bij ouderen soms bijna onvermijdelijk zijn omdat niet-medicamenteuze maatregelen ter verbetering van de slaap-hygiëne praktisch niet altijd uitvoerbaar zijn. Bij de keuze van een middel moet bij voorkeur een korter werkend middel worden gekozen zoals temazepam in vloeistofcapsules. Preparaten met een lange halveringstijd (bijvoorbeeld flurazepam) zijn ongeschikt als hypnoticum, zeker bij ouderen.
Bij toepassing als anxiolyticum is de halveringstijd minder belangrijk. Men dient echter wel te bedenken dat bij ouderen de eliminatie vertraagd kan zijn, zodat meer cumulatie optreedt.
Van de bijwerkingen bij ouderen wordt verondersteld dat de combinatie van sedering en spierverslapping kan leiden tot een verhoogde kans op vallen en daardoor (vooral) heupfracturen. Bij deze groep kan dit al gauw aanleiding zijn voor functiebeperkingen en niet zelden tot opname in een verzorgings- of verpleeghuis. Bovendien is de mortaliteit na fracturen bij hoogbejaarden aanzienlijk.
In sommige studies is inderdaad een verband gevonden tussen benzodiazepinegebruik en de kans op vallen en daarmee op heupfracturen.[3 ;4] In een recent gepubliceerde case control studie (N = 245) bij patiënten > 65 jaar, die werden opgenomen met een heupfractuur, waarin het benzodiazepinegebruik onder andere werd vastgesteld aan de hand van plasmabepalingen, bleek dat benzodiazepinegebruik geen verhoogde kans geeft op een heupfractuur, met uitzondering van lorazepam [OR 1,8 (1,1 - 3,1)].[10]
Hierbij moet worden opgemerkt dat een aantal preparaten slechts door enkele deelnemers aan het onderzoek werden gebruikt, zodat voor deze middelen geen conclusie kan worden getrokken (onder andere chloordiazepoxide, diazepam, flunitrazepam, loprazolam, nitrazepam, prazepam en temazepam).
Opmerkelijk was de constatering dat gebruik van twee of meer benzodiazepines ook geen grotere kans op een fractuur gaf. Benzodiazepines kunnen bij ouderen allerlei centrale bijwerkingen veroorzaken, variërend van paradoxale effecten (agitatie, verwardheid en dergelijke) tot excessieve sedering en pseudodementie. Na abrupt staken kunnen delirium en hallucinaties ontstaan, vooral bij kortwerkende preparaten.[29]
De antidepressiva zijn te verdelen in Tricyclische Antidepressiva (TCA's), Selectieve Serotonine Re-uptake Inhibitors (SSRI's) en de overige middelen, onder andere venlafaxine (niet-selectieve heropnameremmer), moclobemide (MAO-A-remmer), mianserine en mirtazapine (± 2-antagonisten) en trazodon en nefazodon.
Behalve bij depressies worden TCA's ook in veel lagere dosering voorgeschreven bij neurologische pijn.
Uit de meeste onderzoeken blijkt dat de effectiviteit van TCA's en SSRI's vergelijkbaar is.[11 ;12] Uiteraard moet een therapeutische dosering gegeven worden. Uit onderzoek in de eerste lijn blijkt dat vooral TCA's bij ouderen vaak in een subtherapeutische dosering wordt voorgeschreven.[6 ;13] Hierbij is overigens geen rekening gehouden met de hierboven genoemde toepassing bij neurologische pijn, zodat een vertekend beeld kan ontstaan. Ook opmerkelijk is het feit dat TCA's het meest werden voorgeschreven bij oudere patiënten en SSRI's bij patiënten in andere leeftijdsgroepen.
TCA's hebben een aantal bijwerkingen die bij ouderen tot problemen kunnen leiden. Vooral de anticholinerge effecten (droge mond, urineretentie, obstipatie) kunnen bij ouderen aanleiding zijn om de therapie te staken. De cardiovasculaire bijwerkingen (hypotensie, tachycardie, kans op aritmieën) kunnen zelfs levensbedreigend zijn. TCA's met een secundaire aminestructuur (bijvoorbeeld nortriptyline en desipramine) vertonen deze bijwerkingen in mindere mate en verdienen dus de voorkeur bij ouderen. Ook de toxiciteit bij - al dan niet accidentele - overdosering is een nadeel.
Bij de introductie van de SSRI's werd als belangrijkste voordeel genoemd, het grotendeels ontbreken van anticholinerge en cardiovasculaire effecten. De kans op (ernstige) intoxicaties is dus ook kleiner. Belangrijkste nadeel is de veel hogere prijs.
Er lijkt weinig verschil in effectiviteit tussen TCA's en SSRI's, hoewel dit bij ouderen niet goed is onderzocht.[15]
De vergelijking tussen TCA's en SSRI's zal zich met name toespitsen op bijwerkingen en veiligheid. Dit is vooral van belang bij ouderen, vanwege hun grotere gevoeligheid voor anticholinerge effecten.
Een methode om de verdraagbaarheid van antideprssiva te onderzoeken, is te kijken naar het aantal patiënten dat stopt met het gebruik van een geneesmiddel dan wel dat omschakelt naar een middel uit een andere groep. Naast het optreden van bijwerkingen kan natuurlijk ook een gebrek aan effectiviteit een reden zijn om te stoppen of over te gaan op een ander middel.
In een retrospectief onderzoek in het Verenigd Koninkrijk werd gevonden dat de kans op het staken van een SSRI kleiner was dan van een TCA (22% tegen 33%).[16] In een wat oudere meta-analyse werd geen verschil gevonden in de total drop-out rate tussen patiënten die een SSRI of een TCA gebruikten (32,3% vs 33,2%).[11] In een andere meta-analyse werd wel een statistisch significant verschil gevonden in het voordeel van de SSRI-groep (30,8% tegen 33,4%).[17] Dit geringe verschil lijkt klinisch weinig relevant. De conclusie kan dus zijn dat SSRI's niet zozeer minder bijwerkingen geven, maar wel andere.
De vraag is nu of SSRI's bij ouderen standaard eerste keus dienen te zijn, of dat ze na TCA's tweede keus zijn, bijvoorbeeld bij een verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties of (te) veel bijwerkingen op een TCA.
Voorstanders van het eerste standpunt wijzen vooral op de grotere veiligheid, met name bij overdosering.[18 ;19 ;20] De tegenstanders constateren dat onderzoek met SSRI's bij ouderen zeer schaars is en dat de risico's van TCA's kunnen worden beperkt door een goede begeleiding van de patiënt.[21 ;22 ;23]
Van de overige antidepressiva zijn nauwelijks gegevens over de toepassing bij ouderen beschikbaar.
Mirtazapine werd bij de introductie door de fabrikant gepresenteerd als een middel dat even effectief is als de TCA's, maar dat vrijwel geen bijwerkingen heeft.[24] Uit een Nederlands onderzoek bleek echter dat bij ernstig depressieve patiënten imipramine veel effectiever was dan mirtazapine.[25] Ook het bijwerkingenprofiel is niet zo gunstig. Hypotensie komt voor en is voor ouderen niet gewenst en de (zelden voorkomende) acute beenmergdepressie kan levensbedreigend zijn.
Citalopram wordt wel beschouwd als een veiliger SSRI omdat het slechts een zwakke remmer van CYP2D6 is en geen invloed heeft op CYP3A4. De kans op klinisch relevante interacties lijkt daarom klein. Voor meer informatie wordt verwezen naar een recent overzichtsartikel.[30]
Er zijn aanwijzingen dat SSRI's in combinatie met NSAID's een sterk verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen geeft. Hoewel er nog geen prospectief onderzoek is, lijkt het verstandig deze combinatie te vermijden. Dit beperkt de toepasbaarheid bij ouderen.
Antipsychotica worden tegenwoordig ingedeeld in klassieke of typische antipsychotica en atypische antipsychotica. Klinisch worden de atypische antipsychotica gedefinieerd als verbindingen met een antipsychotisch effect en minder extrapyrimidale bijwerkingen dan bij de klassieke antipsychotica. Tot de atypische antipsychotica behoren clozapine, olanzapine en risperidon (in lage dosering). Van de klassieke antipsychotica is haloperidol een bekende vertegenwoordiger.
Uit een recente meta-analyse blijkt niet dat de atypische antipsychotica effectiever zijn dan de klassieke middelen.[26] Wel blijkt de kans op het optreden van extrapyrimidale effecten bij de atypische middelen kleiner. Aangezien ouderen hiervoor gevoeliger zijn is dit een voordeel. Voor deze groep patiënten lijkt dit voordeel veelal op te wegen tegen de hogere kosten.[27] Een zeldzame bijwerking, die mogelijk bij ouderen meer zou kunnen optreden, is myocarditis en cardiomyopatie. Deze bijwerking is gemeld voor clozapine maar in een recente data mining studie is ook een verband gevonden met chloorpromazine, lithium, flufenazine, risperidon en haloperidol.[28] Verder onderzoek is nodig om de klinische relevantie te bepalen.
Bij psychotische stoornissen bij ouderen is haloperidol (max. 6 mg dd) een goede eerste keus. Bij extrapyrimidale effecten kan een atypisch middel worden gegeven.
Zuclopentixol blijkt in lage dosering (max. 6 mg dd) vaak effectief bij gedragsstoornissen bij (dementerende) ouderen.
Pipamperon is een klassiek antipsychoticum maar heeft een geringe affiniteit voor de postsynaptische D2-receptoren en een relatief grote affiniteit voor 5HT2-receptoren. Bij ouderen met een omgekeerd dag-nacht ritme kan pipamperon verbetering geven.
De belangrijkste conclusie is dat er slechts weinig goed onderzoek beschikbaar is over de toepassing van psychofarmaca bij ouderen. De meeste aanbevelingen met betrekking tot toepassing, dosering, bijwerkingen en dergelijke berusten op empirische gegevens of theoretische overwegingen en zijn niet of nauwelijks onderbouwd met onderzoek. Dit geldt overigens niet alleen voor psychofarmaca.
Bij de registratie van geneesmiddelen die ook bij ouderen zullen worden toegepast zou voldoende onderzoek bij deze groep verplicht moeten zijn. Zolang dit onderzoek ontbreekt zullen we het met de empirie moeten doen. Deze kan - waar mogelijk - worden bevestigd of bijgesteld. Dit lijkt nodig bij het vermeende grotere risico op heupfracturen bij ouderen door benzodiazepinegebruik, hoewel de resultaten van bovengenoemde studie bevestigd moeten worden in verder onderzoek.
Anderzijds moet worden gewaakt voor onderbehandeling of onderdosering bij ouderen. Dit blijkt veelal het geval te zijn bij behandeling met antidepressiva. De keuze tussen een TCA en een SSRI is bij ouderen niet eenvoudig en wordt primair bepaald door comorbiditeit en comedicatie.
De algemene regel is, dat zeker bij het starten van een therapie, voorzichtig gedoseerd dient te worden en op geleide van de reactie van de patiënt en het eventueel optreden van bijwerkingen het verdere beleid moet worden bepaald. Hierbij zal soms overgeschakeld moeten worden naar een nieuwer (en meestal veel duurder) middel. Een goed voorbeeld is het vervangen van haloperidol door een atypisch antipsychoticum vanwege het optreden van extrapyrimidale bijwerkingen bij de aanbevolen lage dosering.
1 ;Cumming RG. Epidemiology of medication-related falls and fractures in the elderly. Drugs Aging 1998;12:43-53.
2 ;Liu B et al. Use of selective serotonin-reuptake inhibitors, of tricyclic antidepressants And the risk of hip fractures in elderly people. Lancet 1998;351:1303-1307.
3 ;Cummings SR et al. Risk factors for hip fractures in white women. N Engl J Med 1995;332:767-773.
4 ;Ray WA et al. Benzodiazepines of long and short elimination half-life and the risk of hip Fracture. JAMA 1989;262:3303-3307.
5 ;Quik RFP et al. Prescriptiepatronen van antidepressiva in de huisartsenpraktijk. Pharm Weekbl 1998;133:1078-1085.
6 ;Veeninga AT et al. Voorschrijven van antidepressiva in de huisartsenpraktijk. Huisarts Wet 1999;42:112-114.
7 ;Avorn J. Including elderly people in clinical trials. Br Med J 1997;315:1033-1035.
8 ;Vissers FHJA et al. Benzodiazepinen: de gebruiker en zijn huisarts. Huisarts Wet 1998;41:323-327.
9 ;Jansen PAF. Valkuilen bij medicatiegebruik door ouderen. GeBu 2000;34:53-59.
10 ;Pierfitte C et al. Benzodiazepines and hip fractures in elderly people: case-control study. Br MedJ 2001;322:704-708.
11 ;Song F et al. Selective serotonin reuptake inhibitors in depression: a meta analysis of efficacy and acceptability. Br Med J 1993;306:683-687.
12 ;Anderson IM, Tomenson BM. The efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in depression: a meta analysis of studies against tricyclic antidepressants. J Psycho-Pharmacol 1994;8:238-249.
13 ;Quik RFP et al. Prescriptiepatronen van antidepressiva in de huisartsenpraktijk. Pharm Weekbl 1998;133:1078-1085.
15 ;Geddes J et al. Depressive disorders. In: Clinical Evidence 4th issue December 2000.
16 ;Martin RM et al. General practitioners' perception of the tolerability of antidepressant drugs: a comparison of selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants. Br Med J 1997;314:646-651.
17 ;Anderson TM, Tomenson BM. Treatment discontinuation with selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants: a meta-analysis. Br Med J 1995;310:1433-1438.
18 ;Spigset O, Martensson B Clinical review: Drug treatment of depression. Br Med J 1999;318:1188-1191.
19 ;Haddad P. Elderly people are particularly prone to develop side effects. Br Med J 1999;319:850.
20 ;McAllister-Williams RH. Lack of evidence of efficacy is not evidence of lack of efficacy. Br Med J 1999;319:850-851.
21 ;Livingston MG, Livingston HM. New antidepressants for old people? Br Med J 1999;318:1640-1641.
22 ;Macdonald AJD. Mental health in old age. Br Med J 1997;315: 413-417.
23 ;Gordon C. Research on antidepressants in the elderly population is scarce. Br Med J 1999;319:851.
24 ;Anoniem. Mirtazapine (Remeron®): nuancering gewenst. GeBu 1999;33:70.
25 ;Bruijn JA de et al. A double-blind fixed blood-level study comparing mirtazapine with imipramine in depressed in-patients. Psychopharmacology 1996;127:231-237.
26 ;Geddes J et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizofrenia: systematic over-view and meta-regression analysis. Br Med J 2000;321:1371-1376.
27 ;Kapur S, Remington G. Atypical antipsychotics: Patients value the lower incidence of extrapyrimidal side effects. Br Med J 2000;321:1360-1361.
28 ;Coulter DM. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmaco-vigilance: data mining study. Br Med J 2001;322:1207-1209.
29 ;Anoniem. Drugs that may cause cognitive disorders in the elderly. Med Letter 2000;42:111-112.
30 ;Koopmans BT, Wal Jvd. Citalopram: lest best? Pharm Sel 1998;13:13-17.