Ethinylestradiol/drospirenon
legt ze gewicht in de schaal?
R.G.G. Grote Beverborg en L.G.M. Mulder-Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ethinylestradiol/drospirenon (Yasmin®) is een nieuw hormonaal anticonceptivum, waarin 30 µg ethinylestradiol gecombineerd wordt met 3 mg drospirenon. Drospirenon heeft een farmacologisch profiel dat sterk overeenkomt met het natuurlijke hormoon progesteron. Het bezit naast progestagene eigenschappen tevens anti-androgene en licht anti-mineralocorticoïde eigenschappen. Drospirenon zou de mineralocorticoïde eigenschappen van ethinylestradiol enigszins te niet doen.
In open, vergelijkende onderzoeken zijn significante - zij het zeer geringe - verschillen met betrekking tot gewichtsafname gezien. Ethinylestradiol/drospirenon lijkt qua veiligheid, effectiviteit en bijwerkingen vergelijkbaar met de standaardtherapie, de tweedegeneratie sub-50 pil. Goed opgezet, dubbelblind, vergelijkend onderzoek is echter niet verricht. Met Ethinylestradiol/ drospirenon is maar beperkt ervaring opgedaan en de kosten zijn beduidend hoger dan van de standaardtherapie.
Abstract
Ethinyl estradiol/drospirenone (Yasmin®) is
a new hormonal oral contraceptive containing a combination of 30 µg ethinyl
estradiol and 3 mg drospirenone. Drospirenone is pharmacologically very
similar to the natural hormone progesterone. In addition to
progestational properties it has also antiandrogenic and minor
antimineralocorticoid effects. Drospirenone is said to slightly reduce the
mineralocorticoid properties of ethinyl estradiol.
Open, comparative studies showed significant - although very small - differences in relation to weight loss. With regard to safety, efficacy and side effects ethinyl estradiol/drospirenone seems to be comparable to the standard therapy, the second generation low-dose (sub-50) pill. Well set up, double blind, comparative studies have not been performed, however. There is little experience with ethinyl estradiol/drospirenone and its costs are considerably higher than the standard therapy.
Pharm Sel 2001;17:109-113.
Inleiding
Onderzoek naar nieuwe orale anticonceptiva richt zich momenteel met name op het verminderen van doorbraakbloedingen, spotting en gewichtstoename. Het onderzoek richt zich veelal op het verlagen van de hoeveelheid oestrogeen of het verlagen van zowel de hoeveelheid oestrogenen als progestagenen. Daarnaast wordt getracht nieuwe progestagenen te ontwikkelen met een gunstiger farmacologisch profiel.
Ethinylestradiol/drospirenon (EE/DRSP) is een nieuw hormonaal anticonceptivum, waarbij een lage hoeveelheid ethinylestradiol gecombineerd wordt met een nieuw progesteron, het drospirenon. EE/DRSP is een éénfasepreparaat samengesteld uit 30 µg ethinylestradiol gecombineerd met 3 mg drospirenon.[1 ;2]
Drospirenon heeft een farmacologisch profiel dat sterk overeenkomt met het natuurlijke hormoon progesteron. Het bezit naast progestagene eigenschappen tevens anti-androgene en licht anti-mineralocorticoïde eigenschappen. Drospirenon zou door zijn anti-mineralocorticoïde eigenschappen de mineralocorticoïde eigenschappen van ethinylestradiol enigszins tenietdoen. Dit zou met name een aanwinst zijn voor vrouwen die gevoelig zijn voor de effecten van oestrogenen en voor vrouwen die aanleg hebben om aan te komen in gewicht tijdens het gebruiken van orale anticonceptiva, doordat ze vocht vasthouden.[3 ;4] In Nederland wordt het gebruik van orale combinatiepreparaten (oestrogeen en progestageen) als standaard voor hormonale anticonceptie beschouwd. Wanneer geen interactie met andere medicatie wordt verwacht hebben preparaten die minder dan 50 µg ethinylestradiol bevatten, de zogenaamde sub-50 pillen, de voorkeur. Binnen de sub-50 pillen worden pillen van de tweede generatie geprefereerd. Dit zijn éénfasepreparaten met minder dan 50 µg ethinylestradiol gecombineerd met levonorgestrel, norethisteron of lynestrenol in een vaste dosering.[2] De derdegeneratiepillen zijn geen eerste keus, vanwege hun hogere kans op veneuze trombose en omdat ze duurder zijn.
In dit artikel worden de criteria effectiviteit, bijwerkingen en
ervaring beoordeeld. Hierbij wordt zoveel mogelijk een vergelijking gemaakt
met de standaardtherapie. Heeft EE/DRSP een meerwaarde ten opzichte van de
standaardtherapie? Kan EE/DRSP als een kwalitatieve aanwinst worden
beschouwd, of is het nieuwe anticonceptivum slechts een kwantitatieve
aanwinst?
Farmacologie
Dynamiek
EE/DRSP bestaat uit de combinatie van het oestrogeen ethinylestradiol en het progestageen drospirenon. De anticonceptieve werking vindt, evenals bij de andere combinatiepillen, op meerdere niveaus plaats. Ten eerste wordt de vorming van de hypofysehormonen, luteïniserend hormoon en follikel stimulerend hormoon geremd, waardoor de eirijping en de eisprong niet tot stand komen. Verder verandert de opbouw van het endometrium, waardoor de implantatie van een bevruchte eicel wordt bemoeilijkt. Ook draagt de veranderde samenstelling van het cervixslijm, waardoor een relatieve barrière voor spermatozoa ontstaat, bij aan de anticonceptieve werking.[2]
Drospirenon (6ß, 7ß, 15ß, 16ß-dimethylene-3-oxo-17± pregn-4-ene-21, 17 carbolacton) is een analoog van spironolacton, een kaliumsparend diureticum.[5] Het bezit naast progestagene eigenschappen - evenals spironolacton - anti-androgene en licht anti-mineralocorticoïde eigenschappen. Het farmacologisch profiel komt sterk overeen met het natuurlijke hormoon progesteron. Drospirenon zou door zijn anti-mineralocorticoïde eigenschappen, de mineralocorticoïde eigenschappen van ethinylestradiol enigszins teniet kunnen doen. In klinisch onderzoek is gevonden dat de anti-mineralocorticoïde eigenschappen van drospirenon tot een licht-negatieve natriumbalans leiden, waardoor minder vocht vastgehouden wordt. Dat leidt tot een kleine daling in lichaamsgewicht en van de bloeddruk.[1]
Kinetiek
Na herhaalde toediening worden drospirenon en ethinylestradiol snel en volledig geabsorbeerd. Na één enkele toediening wordt de piek van de serumspiegel van EE/DRSP binnen één à twee uur bereikt. Na herhaalde toediening gedurende een behandelingscyclus wordt een maximale steady state-concentratie van drospirenon na zeven tot veertien dagen bereikt.[6] De maximale steady state-waarden van ethinylestradiol worden tijdens de tweede helft van de behandelingscylcus bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van drospirenon ligt tussen de 76 en 85%. De absolute biologische beschikbaarheid van ethinylestradiol is circa 45%. Het ondergaat een sterk first pass-effect dat veel interindividuele variatie vertoont. Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid. Na orale toediening neemt de serum-drospirenonspiegel bifasisch af met halfwaardetijden van 1,6 +/- 0,7 uur en 27,0 +/- 7,5 uur. Drospirenon bindt voor het grootste gedeelte aan plasma-albumine. Het verdelingsvolume is 3,7 +/- 1,2 l/kg. Ethinylestradiol heeft een verdelingsvolume van ongeveer 5 l/kg. Het is voor ongeveer 98% gebonden aan plasma-eiwitten. Na orale toediening wordt ethinylestradiol volledig en drospirenon bijna volledig gemetaboliseerd. Er worden geen metabolieten gevormd door tussenkomst van cytochroom P450. De metabole klaringssnelheid van drospirenon is 1,5 +/- 0,2 ml/min/kg, van ethinylestradiol is de metabole klaringssnelheid 5 ml/min/kg. Drospirenon wordt in geringe hoeveelheden onveranderd uitgescheiden. De metabolieten worden met de feces uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd is circa veertig uur. Ethinylestradiol wordt nauwelijks in onveranderde vorm uitgescheiden. De metabolieten worden in een verhouding van 4:6 uitgescheiden met de urine en feces. De eliminatiehalfwaardetijd is twintig uur.[7]
Er is weinig methodologisch goed uitgevoerd onderzoek gepubliceerd. Naast een open onderzoek waarin de betrouwbaarheid en veiligheid van EE/DRSP is onderzocht,7 zijn er twee open, vergelijkende onderzoeken uitgevoerd tussen EE/DRSP en ethinylestradiol 30 µg /desogestrel (EE/DSG).[4 ;1] Er is geen dubbelblind, gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek beschikbaar.
In een open onderzoek onder 326 vrouwen is de effectiviteit en veiligheid van EE/DRSP als anticonceptivum onderzocht tijdens totaal 3192 cycli. Er trad in totaal één zwangerschap op bij een vrouw die een tablet vergeten had op de vijfde dag van de derde cyclus. De pearl-index was 0,407 (het aantal zwangerschappen per 100 vrouwenjaren).[8]
In het eerste gerandomiseerde, vergelijkende onderzoek met open opzet is de effectiviteit van EE/DRSP (n=442; totaal 9563 behandelingscycli) vergeleken met die van EE/DSG (n=445; totaal 9498 behandelingscycli). In beide groepen raakten drie vrouwen zwanger. In alle gevallen was sprake van incorrecte pilinname of van andere factoren die de effectiviteit negatief kunnen beïnvloeden. De pearl-index was voor beide anticonceptiepillen 0,4.[4]
In het tweede, vergelijkende onderzoek met open opzet was de pearl-index 0,71 (n = 1657; totaal 18418 behandelingscycli) bij gebruiksters van de EE/DRSP en 0,28 (n= 412; totaal 4685 behandelingscycli) bij gebruiksters van EE/DSG.[1]
De effectiviteit van EE/DRSP en EE/DSG is vergelijkbaar. De anti-mineralocorticoïde eigenschappen van drospirenon zouden theoretisch een positief effect moeten hebben op het totaal-, HDL- en LDL-cholesterol en op de hoogte van de bloeddruk. In geen van de onderzoeken is hierin een significant verschil met EE/DSG gevonden.
In een open vergelijkend onderzoek werd een significant verschil gevonden in veranderingen van het lichaamsgewicht tussen de twee groepen. In de EE/DSG-groep werd een toename van het lichaamsgewicht gezien boven de uitgangswaarde vanaf de zevende cyclus. Het gemiddelde lichaamsgewicht in de EE/DRSP-groep lag onder de uitgangswaarde gedurende alle cycli. Overigens nam in de laatste twee cycli ook in de EE/DRSP-groep de gewichtsafname af.[4]
In het andere open vergelijkende onderzoek werd iets soortgelijks gevonden. Ook hier werd in beide groepen een afname van het lichaamsgewicht ten opzichte van een basislijn gezien, maar in de EE/DRSP-groep was deze afname tot aan de zevende cyclus ongeveer 0,4 kg groter. Bij EE/DRSP is de gewichtsafname bij cyclus zeven op een het maximum van -0,94 kg. In de EE/DSG wordt het maximum van -0,49 kg ten opzichte van de basislijn bij cyclus negen bereikt. De EE/DSG-groep nadert daarna vrij snel de basislijn. In de EE/DRSP-groep neemt de mate van gewichtsafname ook af, maar veel geleidelijker. Binnen het onderzoek van dertien cycli wordt de basislijn niet bereikt.[3] In het eerste open vergelijkend onderzoek wordt vanaf cyclus 24 ook bij de combinatie EE/DRSP een toename van het lichaamsgewicht ten opzichte van de basislijn gezien.[4] In een open onderzoek wordt een significante (p=0,025) gewichtsafname vanaf de zesde cyclus gezien. In de EE/DRSP-groep wordt in de eerste maanden een kleine afname van het lichaamsgewicht gezien. Echter na zeven maanden gebruiken wordt een daling van de mate van lichaamsgewichtafname gezien.[9] Na verloop van tijd stabiliseert de afname en na ongeveer twee jaar gebruiken is er zelfs een toename.[4]
In beide open vergelijkende onderzoeken is gekeken naar bijwerkingen. Er traden zowel in de EE/DSG-groep als in de EE/DRSP-groep in 9% van de cycli tussentijdse bloedingen op. Deze tussentijdse bloedingen uitten zich voornamelijkals spotting en doorbraakbloedingen en traden voornamelijk aan het begin van onderzoek op. De onttrekkingsbloedingen duurden in beide groepen vijf dagen. Dysmenorroe trad bij beide combinaties op in 4% van de cycli. De incidentie van amenorroe was in beide groepen laag. Er werden geen significante verschillen gevonden in de ernst en de incidentie van de overige bijwerkingen. Zowel in de EE/DSG-groep als in de EE/DRSP-groep waren buikpijn (3,6% vs. 2,7%), pijnlijke borsten (9,2% vs. 12%), hoofdpijn (13,5% vs. 10,9%) en misselijkheid (3,6% vs. 4,8%) de meest gemelde bijwerkingen.[4 ;1] De aard en de incidentie van de bijwerkingen tussen EE/DRSP-groep en de EE/DSG-groep is vergelijkbaar.
Vooral tijdens de eerste maanden kunnen hoofdpijn,
misselijkheid, stemmingsverandering, gevoeligheid van de borsten en
spotting of doorbraakbloedingen optreden. Ook kan de
ontrekkingsbloeding uitblijven. Deze bijwerkingen zijn vaak van
voorbijgaande aard. Soms worden een veranderde vaginale afscheiding,
droogheid van de vagina, verminderde zin om te vrijen en huidveranderingen
gezien. In zeldzame gevallen kan trombose optreden.[7]
Interacties
Er worden interacties gezien met geneesmiddelen die leiden tot een verhoogde klaring van beide geslachtshormonen. Dit is aangetoond voor barbituraten, primidon, carbamazepine en rifampicine. Vermoedelijk geldt het ook voor oxcarbamazepine, topiramaat, felbamaat, ritonavir, griseovulvine en Sint Janskruid. Het mechanisme van deze interactie is gebaseerd op de leverenzym inducerende werking van deze middelen. Het duurt in het algemeen twee tot drie weken voordat enzyminductie maximaal is, maar vervolgens kan deze na het stoppen van de therapie nog vier weken aanhouden. Verder kunnen interacties optreden met gelijktijdig gebruik van antibiotica. Deze interacties kunnen doorbraakbloedingen en zwangerschap tot gevolg hebben. Ook geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen, zoals ACE-remmers, angiotensine-II-receptor-antagonisten, aldosteronantagonisten en kaliumsparende diuretica geven een interactie met EE/DRSP.[7]
De toepasbaarheid van EE/DRSP is beperkter dan die van
de overige anticonceptiepillen die een combinatie van een oestrogeen en
progestageen bevatten. Naast de contra-indicaties die voor alle pillen
gelden is EE/DRSP gecontraïndiceerd bij ernstige nierinsufficiëntie en
acuut nierfalen. Daarnaast dient bij gelijktijdig gebruik met
kaliumsparende middelen het serumkalium te worden gecontroleerd gedurende
de eerste behandelingscyclus.[2]
Zwangerschap en lactatie
EE/DRSP is niet geïndiceerd tijdens zwangerschap. Tot dusver zijn geen relevante epidemiologische gegevens beschikbaar die iets zeggen over de nadelige effecten van EE/DRSP op de zwangerschap, de gezondheid van de foetus of het pasgeboren kind.
De lactatie kan worden beïnvloed door orale, oestrogeen bevattende anticonceptiva, omdat deze de hoeveelheid moedermelk kunnen verminderen en de samenstelling ervan kunnen veranderen. Daarom wordt aangeraden om pas te starten met EE/DRSP nadat met het geven van borstvoeding is gestopt. EE/DRSP kan overgaan in de moedermelk en invloed hebben op het kind.[7]
EE/DRSP wordt in de handel gebracht door de firma Schering onder de naam Yasmin®. Een verpakking bevat drie kalenderstrips met elk 21 tabletten. De tabletten moeten gedurende 21 dagen elke dag op een vast tijdstip worden ingenomen. Daarna volgt een stopweek. Op de achtste dag moet weer gestart worden met de volgende strip.
EE/DRSP is aanmerkelijk duurder dan de pillen uit de tweede generatie,
die eerste keus zijn. Bovendien moet de pilgebruikster zelf een fors deel
bijbetalen.
* Apotheek-inkoopprijzen exclusief btw gebaseerd op Z-index taxe september 2001
** GVS-bijbetaling inclusief 6 % btw
| ethinylestradiol progestageen |
Preparaat |
DDD ethinylestradiol |
DDD progesteron |
prijs per zes maanden* |
GVS- bijbetaling** |
|---|---|---|---|---|---|
| EE/drospirenon | Yasmin® | 30 µg | 3 mg | f 60,34 | f 46,15 |
| EE/levonorgestrel | Lovette® | 20 µg | 100 µg | 59,22 | 23,72 |
| Microgynon®30 | 20 µg | 150 µg | 17,00 | ||
| Stediril® | 30 µg | 150 µg | 26,96 | ||
| EE/norethisteron | Modicon® | 35 µg | 500 µg | 20,97 | |
| Neocon® | 35 µg | 1 mg | 29,32 | ||
| EE/lynestrenol | Mini Pregnon® | 7,5 µg | 750 µg | 38,30 | 1,59 |
| Ministat® | 37,5 µg | 750 µg | 38,62 | 1,93 | |
| EE/desogestrel | Marvelon® | 30 µg | 150 µg | 53,14 | 17,32 |
| Mercilon® | 20 µg | 150 µg | 54,36 | 18,61 |
Als met de pil begonnen wordt moet de eerste tablet op de eerste dag van de menstruatie worden ingenomen. Wanneer van een ander oraal anticonceptivum op EE/DRSP wordt overgegaan, mag met EE/DRSP worden begonnen op de dag volgend op de gebruikelijke tabletvrije periode van de vorige pil. Een uitzondering hierop is de minipil.[7] EE/DRSP dient gedurende 21 dagen eenmaal per dag ingenomen te worden, daarna volgt een stopweek van zeven dagen, waarin EE/DRSP niet wordt ingenomen.[9] Er kan onregelmatig bloedverlies (spotting of doorbraakbloeding) optreden, vooral tijdens de eerste maanden van het gebruik. Daarom is een beoordeling van onregelmatig bloedverlies pas zinvol na een periode van ongeveer drie cycli.[7]
In Nederland worden de pillen van de tweede generatie als standaardtherapie beschouwd. Deze tweedegeneratiepillen geven een lager risico op veneuze trombose ten opzichte van de pillen van de derde generatie en zijn bovendien goedkoper. EE/DRSP is een nieuw hormonaal anticonceptivum. Het is een éénfasepreparaat bestaand uit 30 µg ethinylestradiol gecombineerd met 3 mg drospirenon. Naar dit nieuwe anticonceptivum is geen goed dubbelblind, vergelijkend onderzoek verricht. Wel zijn twee onderzoeken - met een open opzet - uitgevoerd waarin EE/DRSP is vergeleken met een derdegeneratiepil. De effectiviteit en veiligheid van beide combinaties verschilden niet in deze onderzoeken. Qua bijwerkingen zijn geen klinisch relevante verschillen gevonden. Wat betreft de therapietrouw wordt in een aantal supplementartikelen10 ;11 geclaimd dat deze voor EE/DRSP beter zou zijn, omdat minder vocht vastgehouden wordt en daardoor een licht gewichtsverlies op kan treden. Dit zou relevant zijn omdat grote aantallen vrouwen hun orale anticonceptieva niet meer of niet goed gebruiken vanwege gewichtstoename.[1] Helaas is de maximale gewichtsafname slechts 2 kg ten opzichte van de basislijn en de gemiddelde gewichtsafname is maximaal 0,9 kg. Het is de vraag of deze lichte gewichtsafname inderdaad een significante bijdrage levert aan de therapietrouw. Het is voor te stellen dat deze pil van voordeel zou kunnen zijn bij vrouwen die bijwerkingen ondervinden van andere anticonceptiepillen die gerelateerd zijn aan het vasthouden van vocht, zoals gespannen borsten, gewichtstoename, oedeem, en verminderde traanproductie. Dit mogelijke voordeel komt onvoldoende naar voren in de onderzoeken die zijn gedaan. De licht antimineralocorticoïde eigenschappen kunnen als kwalitatieve aanwinst beschouwd worden, mits dit beter wordt onderbouwd in klinisch onderzoek.
EE/DRSP is duurder dan de standaardtherapie. De ervaring met de combinatie EE/DRSP is beperkt, terwijl met de standaardtherapie ruime ervaring is opgedaan. Dit is een groot nadeel omdat orale anticonceptiva langdurig door gezonde vrouwen wordt gebruikt. Concluderend kan gesteld worden dat de combinatie EE/DRSP geen therapeutische meerwaarde heeft. EE/DRSP geeft geen verbetering ten opzichte van de standaardtherapie. Uiteindelijk kan EE/DRSP slechts als kwantitatieve aanwinst beschouwd worden, waarmee ze onvoldoende gewicht in de schaal legt.
1 ;Huber J, Foidart JM et al Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5(1):25-34.
2 ;Farmacotherapeutisch rapport ethinylestradiol/drospirenon (EE/DRSP) (rapport van het college van zorgverzekeraars) http://www.cvs.nl/Downloads/Cfh/cfh001yasmin.pdf 6 juni 2001.
3 ;Oelkers W, Helmerhorst FM et al. Effect of an oral contraceptive containing drospirenone on the renin-angiotensin-aldosterone system in healthy female volunteers. Gynecol Endocrinol 2000;14(3):204-13.
4 ;Foidart JM, Wuttke W et al. A comparative investigation of contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel. Eur J Contracept ReprodHealth Care 2000;5(2):124-34.
5 ;Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception 2000;62(1):29-38. Review.
6 ;Blode H, Wuttke W et al. A 1-year pharmacokinetic investigation of a novel oral contraceptive containing drospirenone in healthy female volunteers. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5(4):256-64.
7 ;Samenvatting van de kenmerken van het product Yasmin® Deel 1 b1 Schering 2000.
8 ;Wildemors LGM, Schoonhoven M, Ontwikkelingen in orale anticonceptiva, 'bloedstollend' nieuws? Pharm Sel 2001;17:39-42.
9 ;Parsey KS, Pong A. An open-label, multicenter study to evaluate EE/DRSP, a low-dose combination oral contraceptive containing drospirenone, a new progestogen. Contraception 2000;61(2):105-11.
10 ;Boschitsch E, Skarabis H et al. The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5(Suppl 3):34-40.
11 ;Mansour D. EE/DRSP--a new oral contraceptive, a new progestogen: the reasons why. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5 (Suppl 3):9-16. Review.