Tadalafil en vardenafil
pillen maken de man
H.P Roelevink en E.M. Westerman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Tadalafil (Cialis®) en vardenafil (Levitra®) zijn onlangs geïntroduceerde fosfodiësterase-5-remmers voor de behandeling van erectiele dysfunctie. Voor beide geneesmiddelen is in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken effectiviteit aangetoond. Deze lijkt op basis van het sexual encounter profile van de International Index of Erectile Function vergelijkbaar met sildenafil. Direct vergelijkend onderzoek ontbreekt echter, daarom is sildenafil op grond van ervaring eerste keus.
Abstract
Pharm Sel 2003;19:40-43.
Veel mannen krijgen wel eens te maken met erectiele dysfunctie. De kans hierop neemt toe met het ouder worden. Dit is de conclusie van de Cologne male survey, een studie uit 2000 waarin werd onderzocht hoe vaak erectiele dysfunctie bij mannen in Duitsland voorkomt.[1] Hierin bleek 10% van de mannen tussen 40 en 49 jaar, 16% tussen 50 en 59, 34% tussen 60 en 69 en meer dan 50% van de mannen tussen 70 en 80 jaar soms erectiele dysfunctie te ondervindt. In tegenstelling tot wat vroeger werd gedacht is de oorzaak niet voornamelijk psychisch van aard, maar blijkt dit probleem in een groot deel van de gevallen een fysieke oorzaak te hebben. Sinds de introductie van de eerste fosfodiësterase (PDE)-5-remmer sildenafil, een oraal middel voor de behandeling van erectiele dysfunctie, zijn andere vormen van behandeling - zoals bijvoorbeeld intra-caverneuze injectie - naar de achtergrond verdrongen. Met de introductie van tadalafil en vardenafil komt het aantal PDE-5-remmers op drie. In dit artikel gaan we nader in op de nieuwe PDE-5-remmers. Deze zijn beide toegelaten voor de behandeling van erectiele dysfunctie.
Dynamiek
Fosfodiësteraseremmers, die worden gebruikt bij de behandeling van erectiele dysfunctie, zijn competitieve remmers van het fosfodiësterase type 5, een enzym dat het cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) afbreekt, en potentiëren zo het effect van stikstofmono-oxide (NO).[2] PDE-5-remmers zijn alleen effectief als er cGMP wordt gesynthetiseerd.[3]
Als gevolg van seksuele stimulatie wordt NO vrijgemaakt in het corpus cavernosum uit zenuwen, spierendotheel en gladde spiercellen. Dit heeft als resultaat dat de bloedvaten in de penis en het corpus cavernosum dilateren, waardoor een erectie ontstaat.[4]
Door de afbraak van het cGMP te remmen verlengen PDE-5-remmers het vasodilaterende effect van NO en kunnen er zo voor zorgen dat mannen met erectiele dysfunctie weer een erectie kunnen krijgen. Voor de werking van zowel tadalafil als vardenafil is seksuele prikkeling noodzakelijk.
Kinetiek
Tadalafil - Na orale inname van tadalafil wordt na gemiddeld twee
uur de maximale plasmaconcentratie bereikt. Gelijktijdige inname van
voedsel heeft geen invloed op de opname van tadalafil. Gegevens omtrent de
biologische beschikbaarheid zijn op dit moment nog niet gepubliceerd. De
eiwitbinding bedraagt 94%, deze wordt niet beïnvloed door een verminderde
nierfunctie. Metabolisatie van tadalafil vindt voornamelijk in de lever
plaats waarbij het iso-enzym CYP3A4 een grote rol speelt. De halfwaardetijd
van tadalafil is lang: 17,5 uur. Uitscheiding vindt voornamelijk plaats
via de faeces (61%) en minder via de urine (36%). Bij gezonde mannen werd
minder dan 0,0005% van de toegediende dosis in het ejaculaat
teruggevonden.[5]
Vardenafil - Maximale plasmaspiegels na orale inname
van vardenafil worden na gemiddeld 60 minuten gevonden. Gelijktijdige inname
van voedsel met vardenafil heeft invloed op de opname. Inname na een vetrijke
(57%) maaltijd betekent dat het gemiddeld twee keer zo lang duurt voordat maximale
plasmaspiegels worden bereikt. Tevens neemt de bereikte maximale concentratie
met 20% af. Bij een maaltijd met 30% vet bleken geen verschillen meer op te
treden in vergelijking met inname op een nuchtere maag. De biologische beschikbaarheid
na inname bedraagt 15%. De eiwitbinding bedraagt 96%. Ook vardenafil wordt voornamelijk
in de lever gemetaboliseerd en ook hier speelt het iso-enzym CYP3A4 een belangrijke
rol. De halfwaardetijd is ongeveer 4,5 uur en uitscheiding vindt in grote mate
plaats via de faeces (> 90%). Bij gezonde individuen werd niet meer dan 0,00012%
in het ejaculaat terug gevonden.[6]
Klinisch onderzoek
Tadalafil - De werkzaamheid van tadalafil is aangetoond
in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek dat in verschillende
centra is uitgevoerd.[7] Voorafgaand aan de onderzoek was er een fase van
vier weken waarin geen behandeling van erectiele dysfunctie was toegestaan. In
de tweede fase werden 1112 mannen behandeld met 2,5, 5, 10 en 20 mg-dosis tadalafil
gedurende 12 weken. De deelnemers waren verdeeld over vijf groepen. 308 personen
ontvingen een placebo, 74 kregen 2,5 mg tadalafil, 151 kregen 5 mg, 321 kregen
10 mg en 258 kregen 20 mg tadalafil. Geïncludeerd werden mannen van 18 jaar of
ouder met milde tot zware erectiele dysfunctie gedurende een periode van tenminste
drie maanden. Tevens moest in fase 1 tenminste vier pogingen worden ondernomen
tot het hebben van geslachtsgemeenschap. Op vraag 2 van de Sexual Encounter Profile
(SEP) dat deel uitmaakt van de International Index of Erectile Function (IIEF),
(lukte het u om met uw penis de vagina van uw partner te penetreren) werd na 12
weken door 48% (baseline 46%) in de placebogroep positief geantwoord. Voor de
2,5 mg-groep was dit 66% (50%), 5 mg 57 % (41%), 10 mg 73% (49%) en voor de 20
mg-groep was dit 80% (53%). Vraag 3 van SEP (duurde uw erectie lang genoeg om
een succesvolle geslachtsgemeenschap te hebben) gaf de volgende resultaten te
zien: placebo 31% (baseline 25%), 2,5 mg 37% (17%), 5 mg 40% (18%), 10 mg 58%
(24%) en tenslotte 20 mg 70% (31%). Hierbij bleek het percentage dat een succesvolle
geslachtsgemeenschap had maximaal te zijn tussen: 4 en 24 uur na inname. Voor
de sterktes 5, 10 en 20 mg geldt dat de resultaten van vraag 2 en 3 van de SEP
significant beter zijn dan placebo (p<0,001). Ook voor 2,5 mg is het resultaat
van vraag 2 significant beter dan placebo (p<0,001), evenals vraag 3 (p<0,05).
Vardenafil - De werkzaamheid van vardenafil is aangetoond
in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek dat in verschillende
centra is uitgevoerd.[8] Het onderzoek bestond uit drie fasen. Een eerste
fase van vier weken waarin geen behandeling van eventuele erectiele dysfunctie
was toegestaan. In de tweede fase werden de 805 deelnemers verdeeld in vier
groepen. Gedurende een half jaar kregen 197 personen een placebo, 205 kregen
5 mg vardenafil, 206 10 mg en 197 kregen 20 mg vardenafil toegediend. In de
derde fase tenslotte werden de deelnemers een week 'gemonitord' en werden eventuele
bijwerkingen genoteerd. Geïncludeerd werden mannen van 18 jaar of ouder met
milde tot zware erectiele dysfunctie. In dit geval als volgt gedefinieerd: het
gedurende meer dan zes maanden niet in staat zijn tot het hebben van een erectie
voldoende om tot een tevredenstellende geslachtsgemeenschap te komen. Tevens
moesten deze personen in de eerste fase van de studie in tenminste 50% van de
gevallen niet in staat zijn geweest tot het vormen van een erectie die voldoende
was voor het hebben van geslachtsgemeenschap. Tenslotte moest een poging daartoe
in de eerste fase van de studie tenminste vier keer zijn ondernomen. Op vraag
2 van de SEP, dat deel uitmaakt van de IIEF (lukte het u om met uw penis de
vagina van uw partner te penetreren) werd door 51,9% (45,6% baseline) van de
placebogroep positief geantwoord. Voor vardenafil 5 mg was dit 65,9% (42,7%),
bij 10 mg 75,6% (45,3%) en tenslotte voor 20 mg 81,1% (40,8%). Vraag 3 van het
SEP (duurde uw erectie lang genoeg om een succesvolle geslachtsgemeenschap te
hebben) gaf de volgende resultaten te zien: placebo 32,7% (14,8%), 5 mg 51,7%
(14,0%), 10 mg 64,7% (14,6%) en 20 mg 66,7% (14,7%). Dit alles ook weer na 26
weken behandelen met orale doses vardenafil. Voor alle sterktes geldt dat de
resultaten, genoemd in vraag 2 en 3 van de SEP, significant beter zijn dan placebo
(p<0,0001).
Bovenstaande uitkomsten tonen aan dat zowel tadalafil als vardenafil effectieve geneesmiddelen zijn voor het behandelen van erectiele dysfunctie. Tot op heden is er geen direct vergelijkend onderzoek tussen sildenafil, tadalafil en vardenafil gepubliceerd. De enige manier om de werking van de verschillende PDE-5-remmers te beoordelen is door de verschillende onderzoeken met elkaar te vergelijken. Dit wordt bemoeilijkt doordat de beschikbare onderzoeken niet uniform van opzet zijn. Daarnaast werden in sommige onderzoeken mannen geweerd die niet op sildenafil hadden gereageerd. Tevens verschilt de mate van erectiele dysfunctie (in baseline) in de onderzoeken. Ook co-morbiditeit bij de deelnemers in de verschillende onderzoeken komt niet overeen. Het is daarom niet mogelijk een directe uitspraak te doen over de werking van de verschillende PDE-5-remmers ten opzichte van elkaar. Echter, de beschikbare onderzoeksresultaten die momenteel voorhanden zijn, suggereren geen grote verschillen in effectiviteit.[9]
Bijwerkingen
Tadalafil - De meest voorkomende bijwerkingen tijdens het
gebruik van tadalafil zijn hoofdpijn (14,5%) en dyspepsie (12,3%). In minder dan
10% van de gevallen werd de volgende bijwerkingen gemeld: rugpijn, spierpijn,
neusverstopping, overmatig blozen en duizeligheid.
Al deze bijwerkingen verdwenen nadat het gebruik van tadalafil werd gestopt. Er werd twee keer melding gemaakt van priapisme.[5]
Vardenafil - Bij meer dan 10% van de gebruikers kwamen
de bijwerkingen blozen en hoofdpijn voor, in minder dan 10% van de gevallen
dyspepsie, misselijkheid, duizeligheid en rhinitis. De bijwerkingen verdwenen
na het stoppen met vardenafil. Er was geen melding van priapisme.[6]
Interacties
Tadalafil - Gelijktijdig gebruik van ketoconazol en tadalafil
10 mg verhoogt de AUC met 107%. Het onderzoek naar relevante interacties is nog
niet compleet uitgevoerd en in het bijzonder ervaringen met een dosering van 20
mg tadalafil ontbreken nog. Daarom moet er rekening worden gehouden met klinisch
relevante interacties tussen tadalafil en CYP3A4-remmers.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine, een CYP3A4-inductor, verlaagde de AUC van tadalafil (10 mg) met 88%. Ook hier ontbreken nog veel gegevens en er moet rekening worden gehouden met relevante interacties bij gelijktijdig gebruik van andere CYP3A4-inductoren.[5]
Vardenafil - Gelijktijdige inname van 10 mg vardenafil
met 800 mg (driemaal daags) indanavir resulteerde in een zestienvoudige toename
van de AUC voor vardenafil. Tevens nam de Cmax
zevenvoudig toe. Werd 200 mg ketoconazol tegelijk met 10 mg vardenafil ingenomen
dan was een tienvoudige toename van de AUC van vardenafil het gevolg. De Cmax
werd dan viermaal hoger. Combinatie van erythromycine (500 mg driemaal daags)
met vardenafil 5 mg gaf een viervoudige toename van de AUC voor vardenafil te
zien. De Cmax nam drievoudig toe. Ook voor vardenafil
ontbreken nog veel gegevens over het gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers.
Aangenomen moet worden dat dit ook bij andere gevallen, als boven beschreven,
tot klinisch relevante interacties kan leiden. Hetzelfde moet gelden voor krachtige
CYP3A4-inductoren.[6]
Contra-indicaties
Tadalafil - Contra-indicaties zijn: overgevoeligheid voor
tadalafil of een van de hulpstoffen, gelijktijdig gebruik van organische nitraten
ongeacht de toedieningsvorm. Tadalafil dient niet gebruikt te worden door mannen
voor wie seksuele activiteit af te raden is, namelijk bij hartfalen (NYHA II,
III of IV).
Doorgemaakt myocardinfarct (< 3 maanden), instabiele angina of angina tijdens seksuele activiteit, ongecontroleerde aritmie, hypotensie (< 90/50 mmHg), recent doorgemaakte beroerte en ongecontroleerde hypertensie zijn contra-indicaties omdat het gebruik van tadalafil bij deze patiëntenpopulaties onvoldoende onderzocht is.[5]
Vardenafil - Contra-indicaties zijn: overgevoeligheid
voor vardenafil of een van de hulpstoffen, gelijktijdige toediening van vardenafil
en nitraten of stoffen die stikstofmonoxide afgeven zijn gecontra-indiceerd,
ongeacht de toedieningsvorm. Vardenafil dient niet gebruikt te worden door mannen
voor wie seksuele activiteit af te raden is, namelijk bij hartfalen (NYHA III
of IV).
Gelijktijdig gebruik van vardenafil met krachtige CYP3A4-remmers is gecontra-indiceerd bij mannen ouder dan 75 jaar. Ernstige leverfunctiestoornis, terminale fase van nierziekte, hypotensie (< 90/50 mmHg), recent doorgemaakte beroerte of doorgemaakt myocardinfarct (< 6 maanden), instabiele angina en eerder vastgestelde erfelijke degeneratieve afwijkingen van de retina zijn contra-indicaties omdat het gebruik van vardenafil bij deze patiëntenpopulaties onvoldoende onderzocht is.[6]
Tadalafil en vardenafil zijn niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.
Preparaat, dosering en prijzen
Tadalafil wordt door de firma Lilly op de markt gebracht onder de naam Cialis® in de sterktes 10 en 20 mg. De startdosering van tadalafil is 10 mg. Er is geen aangepaste dosering voor ouderen. Vardenafil wordt onder de naam Levitra® gezamenlijk door de firma's Bayer en GlaxoSmithKline op de markt gebracht in de sterktes 5, 10 en 20 mg. De startdosering van vardenafil is 10 mg. Bij ouderen (> 65 jaar) 5 mg.
| stofnaam | merknaam | dosis |
prijs per tablet
|
| tadalafil | Cialis® | 10 mg |
 7,39
|
| 20 mg |
7,39
|
||
| vardenafil | Levitra® | 5 mg |
6,34
|
| 10 mg |
7,39
|
||
| 20 mg |
8,97
|
||
| sildenafil | Viagra® | 25 mg |
6,34
|
| 50 mg |
7,39
|
||
| 100 mg |
8,97
|
||
|
Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index maart
2003
|
|||
Tadalafil, vardenafil en sildenafil worden niet vergoed.
Voorlichting aan de patiënt
Tadalafil dient te worden ingenomen 30 minuten tot 12
uur voor de verwachte seksuele activiteit. Er hoeft geen rekening te worden
gehouden met inname van voedsel. De maximaal aanbevolen doseringsfrequentie
is eenmaal per dag. Dagelijks gebruik van het middel wordt door de
fabrikant sterk afgeraden, omdat dit bij dierproeven resulteerde in een
afname van de spermatogenese. De effecten van dagelijks doseren gedurende
langere termijn, zijn bij de mens nog niet vastgesteld.[5]
Vardenafil dient ongeveer 25 tot 60 minuten voor de seksuele
activiteit te worden ingenomen. De aanbevolen maximale dosis is 20 mg. De
aanbevolen maximale doseringsfrequentie is eenmaal per dag. Vardenafil kan
met en zonder voedsel worden ingenomen. Bij een vetrijke maaltijd moet
rekening worden gehouden met een vertraagde werking.[6]
Tadalafil en vardenafil zijn effectieve geneesmiddelen voor de behandeling van erectiele dysfunctie. Tadalafil lijkt zich vooral door zijn lange halfwaardetijd te onderscheiden van vardenafil en sildenafil. Het is daarom niet noodzakelijk vrij snel na inname van een tablet tot seksuele activiteit over te gaan. Dit zou een voordeel kunnen betekenen in de belevingssfeer. Vardenafil lijkt qua eigenschappen meer op - het al langer op de markt aanwezige - sildenafil. Direct vergelijkend klinisch onderzoek is tot op heden echter niet gepubliceerd, daarom is geen voorkeur uit te spreken voor een van de drie PDE-5-remmers. Voor zowel tadalafil als vardenafil geldt dat er nog maar weinig ervaring mee is opgedaan. Neemt men verder in ogenschouw dat de prijs van de DDD van de drie PDE-5-remmers vrijwel overeenkomt, dan dient op basis van ervaring10 sildenafil voorlopig als eerstekeus middel te worden beschouwd.
1 ;
Braun et al. Epideminology of erectile dysfunction: results of the 'Cologne
Male Survey' Int J Imp Res 2000;12:305-311.
2 ;
Boolell et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase
inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. It J Impot Res 1996;8:47-52.
3 ;
Ballard et al. Effects of sildenafil on the relaxation of human corpus cavernosum
tissue in vitro and on the activities of cyclic nucleotide phosphodiesterase
isozymes. J Urol 1998;159:2164-2171.
4 ;
Burnett AL. Nitric oxide in the penis: physiology and pathology. J Urol 1997;157:320-324.
5 ;
1B-tekst tadalafil, 12 november 2002.
6 ;
1B-tekst vardenafil, 6 maart 2003.
7 ;
Brock et al. Efficacy and safety of tadalafil for the treatment of erectile
dysfunction: results of integrated analysis. J Urol 2002;168:1332-1336.
8 ;
Wayne et al. Vardenafil for treatment of men with erectile dysfunction: Efficacy
and safety in a randomized, double-blind, placebo-controled trial. J Androl
2002;23:763-771.
9 ;
Gresser et al. Comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors
sildenafil, vardenafil and tadalafil. Review of the literature. Eur J Med Res
2002;7:435-446.
10 ;
Wysowski et al. Comparison of reported and expected deaths in sildenafil (Viagra®)
users. Am J Cardiol 2002; vol 89.