Chronisch hartfalen
digoxine, nieuwe kansen voor een oud middel?
M. Eppinga en R. Grote Beverborg, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Er wordt al enige tijd gewezen op een nieuwe 'epidemie' die ons bedreigt, namelijk chronisch hartfalen. Goed onderzoek naar de incidentie en prevalentie van hartfalen ontbrak tot voor kort. Wel is bekend dat het aantal ziekenhuisopnames ten gevolge van hartfalen toeneemt. Uit gegevens van de Framingham Heart Studie over de jaren 1950 tot 1999 blijkt de incidentie van hartfalen te zijn afgenomen in de studiepopulatie. De overleving van patiënten met hartfalen nam daarnaast toe. De sterke toename van de vergrijzing van de bevolking is in deze studie niet meegenomen. Een prognose van de omvang van deze epidemie is nauwelijks mogelijk, maar de incidentie en prevalentie van hartfalen zullen de komende jaren ongetwijfeld toenemen. Hoeveel is echter onduidelijk.
Digoxine leek verdwenen uit de therapie van hartfalen bij patiënten met een normaal sinusritme. Een nieuwe subgroepanalyse van de gegevens uit het Digitalis Investigation Group-onderzoek uit 1997 brengt echter een opvallend verschil tussen de effectiviteit bij mannen en vrouwen aan het licht. Mogelijk heeft dit te maken met de relatief hogere dosering bij vrouwen. Wellicht is er een nieuw perspectief voor digoxine in lagere dosering dan gebruikelijk en eventueel in combinatie met een ß-blokker.
Abstract
There has long been talk of a new 'epidemic' that threatens us, namely, chronic heart failure. While until recently there were no good studies of the incidence and prevalence of heart failure, it is recognized that the number of hospital admissions for heart failure is increasing. Data from the Framingham Heart Study for the period 1950 to 1999 show that the incidence of heart failure has decreased and that survival of patients with heart failure has increased in the study population. However, the study did not take certain factors, such as the ageing of the population, into consideration. It is not possible to forecast the size of the epidemic, but the incidence and prevalence of heart failure will probably increase in the future.
Digoxin was no longer used for the treatment of heart failure in patients with a normal sinus rhythm. However, a new subgroup analysis of data from the Digitalis Investigation Group study of 1997 shows a pronounced difference in efficacy between men and women, which may be explained by the relatively high doses given to women. There may be new perspectives for digoxin in doses lower than those normally used or in combination with a beta-blocker.
Pharm Sel 2003;19:52-54.
Sinds enkele jaren komen we regelmatig publicaties tegen waarin gewaarschuwd wordt voor een nieuwe 'epidemie' die op komst is namelijk chronisch hartfalen.[1 ;2] In Nederland is inmiddels een publiekscampagne gestart door de Hartstichting met als doel het ziektebeeld chronisch hartfalen meer bekendheid te geven. Ter verbetering van de behandeling zijn speciale hartfalenpoliklinieken opgezet en is de speciaal opgeleidde hartfalenverpleegkundige geïntroduceerd. Aan de hand van recente gegevens zullen we proberen de ontwikkeling van chronisch hartfalen in de komende jaren aan te geven.
De behandeling van chronisch hartfalen heeft de laatste vijftien jaar een enorme verandering ondergaan. In het verleden bestond deze eigenlijk alleen uit diuretica en digoxine. Inmiddels zijn daar aan toegevoegd de ACE-remmers, aldosteronantagonisten en ß-blokkers.
De plaats van digoxine staat al jaren ter discussie en cardiologen lijken verdeeld in twee kampen, de voor- en de tegenstanders van digoxine.[3 ;4] De waarheid ligt misschien wel in het midden, zoals zo vaak. De resultaten van een - eind 2002 gepubliceerde - nieuwe subgroepanalyse van de gegevens uit de bekende Digitalis Investigation Group-studie (DIG)5 uit 1997, werpen een nieuw licht op de toepassing van digoxine bij chronisch hartfalen. Digoxine lijkt nog niet overbodig te zijn.
Er is vrijwel geen onderzoek gedaan naar veranderingen in incidentie of prevalentie van chronisch hartfalen in de tijd. Vaak wordt in studies wel een toename in het aantal ziekenhuisopnames met de indicatie hartfalen gevonden.[6] Dit wordt dan als bewijs voor een toename van de incidentie van hartfalen aangevoerd. Een dergelijke bewijsvoering is twijfelachtig. Ook andere factoren spelen mee bij het aantal opnames, zoals diagnostische criteria en toegankelijkheid van de tweedelijns zorg. Veranderingen in het aantal ziekenhuisopnames zeggen dus niet zoveel over incidentie en prevalentie van hartfalen.
Recent zijn de resultaten gepubliceerd van een onderzoek binnen de Framingham Heart Study naar de incidentie van hartfalen in de periode 1950 tot 1999.[7] De periode 1950 tot 1969 werd als referentie genomen (rate ratio = 1,0). De onderzoekers vonden dat de voor leeftijd gecorrigeerde rate ratio bij mannen afnam tot 0,87 in de periode 1970 tot 1979, 0,87 in de periode 1980 tot 1989 en 0,93 van 1990 tot 1999. Deze afnames zijn niet statistisch significant. Bij vrouwen was de incidentie respectievelijk 0,63, 0,60 en 0,69. Deze afnames zijn wel statistisch significant.
Er is dus ten opzichte van de periode 1950 tot 1969 een daling opgetreden in de incidentie van hartfalen in de daarop volgende decennia. Dit is natuurlijk goed nieuws. Helaas kan niet bepaald worden op welk tijdstip deze daling precies inzette. Uit deze gegevens valt te concluderen dat dit in - of mogelijk voor - de zeventiger jaren geweest moet zijn. Daarna is de incidentie van hartfalen min of meer constant gebleven met een stijgende tendens in de jaren negentig.
De oorzaken van dit verloop in de tijd zijn niet echt duidelijk. De afname in de prevalentie van hypertensie en de meer adequate behandeling kunnen hier een belangrijke rol spelen. Hypertensie is immers een belangrijke oorzaak van hartfalen. Anderzijds betekent deze betere behandeling ook dat minder mensen zullen overlijden aan hartziekten die aan hypertensie zijn gerelateerd en CVA's. Ze worden dus ouder en zullen dus deels aan hartfalen gaan lijden.
Mortaliteit door coronaire hartziekten neemt in de tijd af. Het is echter niet duidelijk of dit te danken is aan een daling van de incidentie van myocardinfarct of aan de verbeterde therapeutische mogelijkheden na een myocardinfarct. In het eerste geval zal de prevalentie van hartfalen verminderen, in het tweede geval juist toenemen.
Ook andere risicofactoren spelen een rol. De toename in incidentie van hartfalen in de jaren negentig zou gerelateerd kunnen zijn aan de toename van obesitas en diabetes mellitus.[8]
Tenslotte speelt de leeftijdsopbouw van de bevolking een belangrijke rol. De incidentie van hartfalen neemt sterk toe met de leeftijd. In de Verenigde Staten wordt een toename van het aantal 65-plussers geschat: in 2040 zal 20,5% van de bevolking boven de 65 jaar zijn ten opzichte van 12,7% in 2000.[6]
Een ander belangrijk aspect is de overlevingskans van patiënten met hartfalen. In deze studie werd een verbetering van de overleving gevonden bij zowel mannen als vrouwen. Ten opzichte van de referentieperiode 1950 tot 1969 daalde het gecorrigeerde overlijdensrisico met 12% per decennium tot 0,69 (95%CI 0,50 - 0,95) voor mannen en 0,68 (95%CI 0,48 - 0,98) voor vrouwen in de periode 1990 tot 1999. Dit is ongetwijfeld vooral te danken aan de verbeterde therapeutische mogelijkheden en verbeterde diagnostiek. Op zich leidt dit weer tot een toename van de prevalentie van hartfalen.
Er zijn veel factoren die een rol spelen bij de prevalentie van hartfalen. Het is niet goed te voorspellen hoe deze factoren in de toekomst zullen uitwerken in de prevalentie en/of incidentie van hartfalen. De nadruk zal echter meer moeten liggen op de primaire preventie van hartfalen, mede gezien de nog steeds zeer hoge mortaliteit van hartfalen.
Overigens zijn de huidige therapeutische mogelijkheden bij hartfalen - met name de toepassing van aldosteronantagonisten en ß-blokkers - in dit onderzoek nog nauwelijks terug te vinden.
De rol van digoxine bij de behandeling van hartfalen
Tot zo'n vijftien jaar geleden was digoxine - samen met diuretica - de hoeksteen van de behandeling van chronisch hartfalen. Nadelen zijn vooral de kans op digoxine-intoxicatie en het optreden van een aantal interacties die kunnen leiden tot (sterk) verhoogde digoxinespiegels. Met de opkomst van ACE-remmers begin jaren negentig, werd de rol van digoxine steeds meer ter discussie gesteld, zeker bij patiënten met een normaal sinusritme. Bovendien ontbraken studies naar het effect van digoxine op de mortaliteit. In 1997 werden de resultaten van de DIG-studie gepubliceerd. Hieruit bleek dat digoxine de mortaliteit bij hartfalen niet verminderde, maar dat de kans op ziekenhuisopname door verslechterend hartfalen en de overall kans op ziekenhuisopname wel afnam.[5] In deze studie werd geen seksespecifieke subgroepanalyse uitgevoerd, hoewel bekend is dat er verschillen zijn tussen mannen en vrouwen met betrekking tot het risico, de oorzaken en de prognose van hartfalen.[9] Recent is deze subgroepanalyse wel uitgevoerd en gepubliceerd.[10]
In de DIG-studie werden 6800 patiënten geïncludeerd (5281 mannen en 1519 vrouwen). Deze patiënten vertoonden de klinische symptomen van hartfalen en hadden een linkerventrikel-ejectiefracie van 45% of minder. De groep werd at random verdeeld in tweeën, het ene deel werd behandeld met digoxine en het andere deel met een placebo (uiteraard naast de bestaande medicatie, met name diuretica en ACE-remmers). Gezien het feit dat voor iedere vrouw bijna vier mannen werden opgenomen in het onderzoek, zullen afwijkende effecten van digoxine bij vrouwen in de resultaten vrijwel niet terug te vinden zijn. Omdat op theoretische gronden een afwijkend effect van digoxine bij vrouwen niet onwaarschijnlijk is, werd besloten tot deze subgroepanalyse van de oorspronkelijke data. Hieruit bleek dat vrouwen in de digoxinegroep een grotere kans op mortaliteit hebben dan vrouwen in de placebogroep. Respectievelijk 33,1% versus 28,9%. [Absoluut verschil 4,2% (95%CI -0,5 - 8,8). Dit in tegenstelling tot mannen met respectievelijk 35,2% versus 36,9% (Absoluut verschil -1,6% (95%CI -4,2 - 1,0)].
Een bevredigende verklaring voor dit verschil tussen mannen en vrouwen werd niet gevonden. Uit de in het DIG-onderzoek uitgevoerde digoxineserumbepalingen blijkt een significant verschil tussen mannen en vrouwen (na een maand respectievelijk 0,8 en 0,9 ng/ml). Door de auteurs wordt als mogelijke verklaring een interactie tussen digoxine en Hormoon Substitutie Therapie (HST) geponeerd. Dit lijkt plausibel, aangezien inmiddels gebleken is dat HST met oestrogeen + progestageen aanleiding geeft tot een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In het DIG-onderzoek werd echter geen informatie verzameld over het gebruik van HST, zodat deze hypothese niet getest kon worden. De auteurs concluderen dat toepassing van digoxine bij vrouwen met hartfalen heroverwogen dient te worden.
In een commentaar11 wordt er terecht op gewezen dat het verschil in digoxinespiegel na een maand therapie toch aanzienlijk is en dat het verschil in mortaliteit tussen vrouwen en mannen verklaard zou kunnen worden uit het gebruik van een te hoge dosering digoxine. De auteurs merken op dat de gunstige effecten van digoxine bij patiënten met normaal sinusritme al gezien worden bij serumspiegels van ongeveer 0,7 ng/ml. Boven 1,0 ng/ml worden de anti-arrhytmische eigenschappen van digoxine prominenter en daarmee wellicht ook de arrhytmogene effecten, zoals die ook bij veel andere anti-arrhytmica worden gezien. Bij gebruik van lagere doses digoxine bij de vrouwen in het DIG-onderzoek (serumspiegel < 1,0 ng/ml) zou wellicht ook de reductie in ziekenhuisopnames zijn bereikt zonder de toename in mortaliteit.
Combinatie van digoxine met een ß-blokker zou theoretisch een extra voordeel hebben. Digoxine kan - onder andere bij patiënten met ischemie - adrenerge stimulatie geven. Door combinatie met een ß-blokker wordt dit effect tegengegaan.
Wat kunnen we nu concluderen uit deze gegevens?
Het lijkt moeilijk te voorspellen hoe het in de toekomst zal gaan met de epidemie hartfalen. Vele factoren zijn van invloed en de resultante lijkt (nog) niet te bepalen. Met name de vergrijzing van de bevolking en de verbeterde behandelingsmogelijkheden lijken belangrijk voor de omvang van deze epidemie. Gezien de verwachtingen zal de incidentie van hartfalen de komende jaren zeker toenemen. Hoeveel is niet te zeggen, maar aangezien primaire preventie door beïnvloeding van de belangrijkste risicofactoren pas over jaren effect zal hebben lijkt een forse stijging waarschijnlijk. Brede toepassing van de moderne richtlijnen zal ongetwijfeld morbiditeit en mortaliteit kunnen beperken.
Digoxine leek (behalve bij patiënten met atriumfibrilleren) verdwenen uit het therapeutisch arsenaal bij hartfalen. Gezien de resultaten van de subgroepanalyse van de gegevens van het DIG-onderzoek is hernieuwde aandacht voor de dosering - zeker bij vrouwen - gerechtvaardigd. De combinatie van digoxine met een ß-blokker zou nog meer voordelen kunnen bieden. Digoxine kan immers adrenerge stimulatie geven die weer gecompenseerd wordt door een ß-blokker. Verder (prospectief) onderzoek op dit terrein is nodig om de waarde van deze combinatie te kunnen bepalen.
1 ;Hoes AW, Mosterd A et al. De top is nog niet bereikt. Een epidemie van hartfalen. Pharm Weekbl 1999;134:742-745.
2 ;Landsaat PM, Rossum-Helmhout G van. De polikliniek hartfalen: zin of onzin? Hart Bull 2001;32:6-7.
3 ;Koster RW. Digoxine is zinvol bij patienten met hartfalen in sinusritme. Pharm Weekbl 1999;134:772-774.
4 ;Schipperheijn JJ. Alleen ziektekostenverzekeraars hebben baat bij digoxine. Pharm Weekbl 1999;134:774-775.
5 ;The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-533.
6 ;Redfield MM. Heart failure - an epidemic of uncertain proportions. N Engl J Med 2002;347:1442-1444.
7 ;Levy D, Kenchaiah S et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002;347:1397-1402.
8 ;Adviescommissie cijfers van de NHS Overgewicht en hart- en vaatziekten, cijfers en feiten. Hart Bull 2002;33:131-136.
9 ;Wenger NK. Women, heart failure, and heart failure therapies. Circulation 2002;105:1526-1528.
10 ;Saif S Rathore MPH, Yongfei Wang MS et al. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med 2002;347:1403-1411.
11 ;Eichhorn EJ, Gheorghiade M. Digoxin- New Perspective on an Old Drug. N Engl J Med 2002;347:1394-1395.