Ezetimibe
het medicinale Benecol®-alternatief
J.F.J. Lüers en E.M. Dettmers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ezetimibe (Ezetrol®) is een middel ter behandeling van hypercholesterolemie, behorend tot een nieuwe klasse van cholesterolopnameremmers. Alhoewel monotherapie ook werkzaam is, dient het middel te worden gecombineerd met een statine, tenzij de patiënt geen statines verdraagt. De combinatie geeft een significante verdere verlaging van het LDL-cholesterol ten opzichte van monotherapie met een statine. De combinatie wordt goed verdragen, maar een verhoogde incidentie van enkele bijwerkingen geeft reden tot zorg. Het ontbreken van harde eindpuntstudies zorgt ervoor dat het middel geen plaats heeft in de standaardbehandeling van hypercholesterolemie.
Abstract
Ezetimibe (Ezetrol®), the first representative of a new class of cholesterol uptake inhibitors, is used for the treatment of hypercholesterolaemia. Although effective as monotherapy, the drug should be used together with a statin, except if the patient does not tolerate statins. The combination significantly decreases levels of LDL-cholesterol compared to the effect of statin monotherapy. Although the combination is tolerated well, the increased incidence of certain side effects is cause for concern. The lack of studies with a clear end-point means that the drug has no place in the standard treatment of hypercholesterolaemia.
Pharm Sel 2003;19:58-61.
Door het ontstaan van artherosclerose is een verhoogd cholesterolgehalte de belangrijkste risicofactor voor coronaire morbiditeit en mortaliteit. In diverse grote onderzoeken is het gunstige effect van cholesterolverlaging door HMG-CoA-reductaseremmers (statines) vastgesteld, zowel bij primaire als secundaire preventie. Statines zijn op dit moment de meest potente cholesterolverlagers. Toch bereikt een gedeelte van de patiënten ook met hogere doseringen statines niet de streefwaarden voor het cholesterol, waardoor een verhoogd risico op coronaire hartziekten blijft bestaan. Een ander gedeelte van de patiënten blijkt statines niet goed te verdragen.
Middelen als fibraten en galzuurbindende harsen kunnen toegevoegd worden aan de behandeling met statines om zodoende een verdere verlaging van het cholesterolgehalte te bewerkstelligen. Gebruik van deze middelen stuit echter vaak op praktische bezwaren, zoals bijwerkingen en interacties met andere geneesmiddelen.
De laatste jaren is er veel onderzoek verricht naar remming van de intestinale cholesterolopname. Dit heeft onder andere geresulteerd in de ontwikkeling van een aantal functional foods met plantaardige toevoegingen, zoals sterolen (Becel pro.active®) en stanolen (Benecol®).[1] Acetyl-coënzym A-cholesterol-acyltransferase (ACAT) is een aan het membraan gebonden enzym dat betrokken is bij de intracellulaire cholesterolhomeostase. Onderzoek naar remming van ACAT heeft geresulteerd in de ontwikkeling van avasimibe. Avasimibe verlaagt het LDL-cholesterolgehalte echter slechts marginaal. Het microsomale triglyceride transferproteïne (MTP) is een eiwit dat het transport van triglyceriden en cholesterolesters tussen membranen katalyseert. Remming van MTP heeft in verschillende onderzoeken geleid tot spectaculaire LDL-cholesteroldalingen, maar heeft tot nu toe nog niet geresulteerd in nieuwe geneesmiddelen. Dit komt door twijfel over de veiligheid van de MTP-remmers vanwege de remming van de opname van vetoplosbare vitamines.
Binnenkort verschijnt ezetimibe in Nederland op de markt. Ezetimibe is een cholesterolabsorptieremmer met een geheel ander werkingsmechanisme dan de bestaande middelen. Hierdoor worden wellicht de therapeutische mogelijkheden bij hypercholesterolemie vergroot.
Dynamiek
Ezetimibe is een prodrug dat in de darmwand direct en vrijwel volledig wordt geglucuronideerd tot de actieve stof. Het geglucuronideerde ezetimibe remt de absorptie van cholesterol in de darmen via een nog onopgehelderd mechanisme.[2 ;3] Waarschijnlijk wordt de opname van cholesterol in de darmvilli geremd door inhibitie van een nog niet gedefinieerde transporter.[4] Door de verminderde absorptie wordt minder cholesterol aan de lever aangeboden, waardoor minder cholesterol wordt opgeslagen en de klaring van cholesterol uit het bloed wordt vergroot.[5] Ezetimibe als monotherapie verlaagt de intestinale absorptie van cholesterol, terwijl tegelijkertijd de cholesterolsynthese wordt verhoogd.[6] Vanwege dit werkingsmechanisme dient het middel bij voorkeur in combinatie met een statine te worden gebruikt.
Kinetiek
De biologische beschikbaarheid van ezetimibe varieert van 35 tot 60% en wordt niet beïnvloed door gelijktijdige inname van voedsel. Maximale bloedspiegels van de actieve metaboliet ezetemibeglucuronide worden bereikt tussen één en twee uur na inname. Ezetimide wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronide conjugatie in de dunne darm en de lever. Door een enterohepatische kringloop worden het middel en de glucuronidemetaboliet langzaam uitgescheiden met een halfwaardetijd van ongeveer 22 uur. Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de faeces en voor een klein gedeelte via de urine.[5]
Monotherapie
De relatie tussen de dosering en het effect van ezetimibe werd onderzocht in een onderzoek bij 399 patiënten die gedurende twaalf weken een placebo of ezetimibe in een dosering van 0,25, 1, 5 of 10 mg per dag kregen. De reductie van het LDL-cholesterol bedroeg na twaalf weken respectievelijk 0, 12,7, 14,7, 15,8 en 19,4%.[7] Op basis van dit onderzoek is gekozen voor een dosering van 10 mg per dag.
Het effect van ezetimibe monotherapie op het LDL-cholesterol werd onderzocht in een twaalf weken durend gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 892 patiënten met primaire hypercholesterolemie.[8] Na een wash-out periode van zes tot twaalf weken werden patiënten in een verhouding 3:1 gerandomiseerd op ezetimibe 10 mg/dag of een placebo. Na twaalf weken behandelen was de procentuele reductie in het LDL-cholesterol ten opzichte van baseline in de ezetimibegroep 16,9%. In de placebogroep steeg het LDL-cholesterol met 0,4%. Het verschil tussen ezetimibe en de placebo was significant (p<0,01).
Combinatietherapie met statines
In een acht weken durend gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 769 patiënten met primaire hypercholesterolemie en bestaande coronaire hartziekten (CHZ) of risicofactoren waarvoor ze reeds behandeld werden met een statine, maar die de streefwaarden voor het LDL-cholesterol volgens het National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel II (NCEP ATP II) niet wisten te bereiken, werd het effect van toevoeging van ezetimibe 10 mg per dag aan het statine versus toevoeging van een placebo aan het statine onderzocht.[9] Na acht weken resulteerde toevoeging van ezetimibe in een additionele LDL-cholesterolreductie van 25,1%, vergeleken met een additionele daling van 3,7% bij toevoeging van een placebo (p<0,001). Het maakte voor het resultaat geen verschil welk statine ezetimibe werd toegevoegd. Naast het effect op het LDL-cholesterol daalde de triglyceridenspiegel (-11,1%, p<0,001) en steeg de HDL-cholesterolspiegel (+1,7%, p<0,05) significant door toevoeging van ezetimibe ten opzichte van placebo. Voorts bereikte een significant hoger percentage patiënten mèt ezetimibe wèl de NCEP ATP II-streefwaarden, ten opzichte van placebo (71,5% versus 18,9%, p,0,001).
In een gerandomiseerde, multicenter, placebogecontroleerde studie werd het effect van toevoeging van ezetimibe 10 mg per dag aan verschillende doseringen simvastatine vergeleken met verschillende doseringen simvastatine monotherapie, ezetimibe monotherapie of placebo.[10] 668 patiënten werden na een placebo-run-in-periode gerandomiseerd voor één van de tien armen van de studie: ezetimibe 10 mg, ezetimibe 10 mg plus simvastatine 10, 20, 40 of 80 mg, simvastatine monotherapie 10, 20, 40 of 80 mg of een placebo. Patiënten werden gedurende twaalf weken met de studiemedicatie behandeld. Primair eindpunt was een significante verlaging van het LDL-cholesterol in de gepoolde combinatietherapiegroepen versus de gepoolde groepen die simvastatine als monotherapie kregen.
591 Patiënten (88%) maakten de studie af. De LDL-cholesterolverlaging ten opzichte van baseline in de gepoolde combinatietherapiegroepen was significant groter dan in de simvastatine monotherapiegroep (-49,9% versus -36,1%, p<0,01). De gemiddelde LDL-cholesterolverlaging in de ezetimibe plus simvastatine 10 mg-groep was ongeveer even groot als in de simvastatine 80 mg-groep, namelijk in beide groepen ongeveer 44%. Bij alle afzonderlijke doseringen simvastatine zorgde toevoeging van ezetimibe voor een significante verdere verlaging van het LDL-cholesterol.
In een studie met vergelijkbare opzet werden 548 patiënten met hypercholesterolemie gerandomiseerd voor één van de acht armen van de studie: ezetimibe 10 mg, lovastatine 10, 20 of 40 mg, ezetimibe plus lovastatine 10, 20 of 40 mg of een placebo.[11] Patiënten werden gedurende twaalf weken met de studiemedicatie behandeld. Primair eindpunt was een significante verlaging van het LDL-cholesterol in de gepoolde combinatietherapiegroepen versus de gepoolde groepen die lovastatine als monotherapie kregen. Na twaalf weken behandelen daalde het LDL-cholesterol in de verschillende ezetimibe plus lovastatinegroepen gemiddeld tussen 33% en 45%. Toevoeging van ezetimibe aan lovastatine zorgde voor een significante aanvullende daling van het LDL-cholesterol met 14% (p<0,01) ten opzichte van lovastatine monotherapie in de gepoolde groepen.
Opgemerkt dient te worden dat alle drie bovengenoemde studies relatief kort waren in het licht van het gegeven dat de therapie levenslang dient te worden voortgezet.
In studies wordt ezetimibe goed verdragen, zowel als monotherapie als in combinatie met statines. Gastro-intestinale bijwerkingen komen het meest frequent voor. Bijwerkingen die aan de lever worden geassocieerd komen vaker voor bij combinatie van ezetimibe en een statine dan bij ezetimibe of statine monotherapie (respectievelijk 5,9%, 1,6% en 1,6%). Bij 1,9% van de patiënten die een combinatie van ezetimibe en een statine gebruiken, wordt een stijging van het leverenzym alanine-aminotransferase (ALAT), een marker voor de diagnostiek van levercelschade, tot meer dan drie maal de bovenlimiet gerapporteerd, vergeleken met 0,6% en 0% bij statine en ezetimibe monotherapie. De incidentie van myopathie is licht verhoogd bij combinatie van ezetimibe met een statine, vergeleken met monotherapie. Ezetimibe heeft geen invloed op de bloedspiegels van de vetoplosbare vitamines A, D, E en K.[2] Gezien de korte duur van de studies die met het middel zijn gedaan, zijn langetermijnbijwerkingen nog niet bekend.
Ezetimibe is geen remmer of inductor van het cytochroom P450-enzymsysteem en wordt voornamelijk via glucuronidatie gemetaboliseerd. Geneesmiddelinteracties met substraten van cytochroom P450-enzymen komen dus niet voor. Combinatie met harsen geeft een verlaging van de AUC met circa 55%. Er zijn geen interacties met statines waargenomen.[4 ;5 ;12] Combinatie met fibraten gaf een stijging van de AUC van ezetimibe, evenals de combinatie met cyclosporine.[5] De absorptie van plantesterolen en -stanolen wordt sterk verlaagd door ezetimibe.[6]
Het middel dient niet te worden gebruikt bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of één van de hulpstoffen. Daarnaast is gecombineerd gebruik met een cholesterolsyntheseremmer gecontraïndiceerd bij matige tot ernstige leverfunctiestoornissen en bij onverklaarbare verhoging van de serumtransaminases.[3 ;5]
Ezetimibe samen met een statine gegeven dient niet door zwangere vrouwen en tijdens het geven van borstvoeding te worden gebruikt. Ezetimibe als monotherapie dient alleen aan zwangere vrouwen te worden gegeven indien dit duidelijk noodzakelijk is. Vrouwen die borstvoeding geven mogen ezetimibe als monotherapie niet gebruiken.[3 ;5]
Handelspreparaten, dosering en prijs
Ezetimibe is sinds kort in Nederland geregistreerd, maar nog niet in de handel. Het middel is geregistreerd als combinatietherapie met een statine bij patiënten met primaire hypercholesterolemie die niet voldoende onder controle zijn met een statine alleen, als monotherapie bij patiënten bij wie een statine ongeschikt wordt geacht of niet wordt verdragen, in combinatie met een statine bij familiaire hypercholesterolemie en als monotherapie ter aanvulling op het dieet voor patiënten met homozygote familiaire sitosterolemie.[5] Ezetimibe zal in tabletten van 10 mg onder de merknaam Ezetrol® op de markt worden geïntroduceerd zodra vergoeding in het geneesmiddelvergoedingssysteem is verkregen. Gezien het nieuwe werkingsmechanisme zal het middel waarschijnlijk niet in een bestaand GVS-cluster worden ingedeeld. Het is nog niet bekend wat de prijs van het middel zal gaan worden.
Patiënten met hypercholesterolemie dienen zich naast het gebruik van geneesmiddelen aan een aantal leefregels te houden, waaronder het beperken van het gebruik van verzadigde vetten, matigen van de alcoholconsumptie en het verminderen en zo mogelijk stoppen met roken. Bij gebruik van ezetimibe wordt de opname van plantaardige sterolen en stanolen geremd. Het is dus zinloos om functional foods, die deze cholesterolopnameremmers bevatten, te combineren met het gebruik van ezetimibe.
Ezetimibe dient meestal te worden gecombineerd met een statine. Waar de meeste statines het beste 's avonds kunnen worden ingenomen in verband met de werkzaamheid, maakt dat voor ezetimibe niet uit. Om verwarring bij de patiënt te voorkomen lijkt het voor de therapietrouw beter ezetimibe gelijktijdig met het statine in te nemen.
Ezetimibe is het eerste middel uit een compleet nieuwe klasse cholesterolverlagers. In tegenstelling tot de statines zorgt het niet voor een remming van de productie, maar voor een remming van de opname van cholesterol. Het effect van monotherapie op de cholesterolspiegels is slechts beperkt; de productie van cholesterol door de lever wordt bij monotherapie zelfs verhoogd. Combinatie met een statine geeft echter een significante verdere verlaging van het LDL-cholesterol, waardoor meer patiënten hun streefwaarden kunnen bereiken, ofwel een lagere dosering van het statine toereikend is voor het behalen van de streefwaarden.
Ezetimibe wordt goed verdragen. De verhoogde incidentie van enkele minder onschuldige bijwerkingen bij combinatietherapie met een statine dient nader te worden onderzocht. Voorlopig zou dit aanleiding moeten zijn voor terughoudendheid in het voorschrijven van de combinatie.
Ezetimibe is recent in Nederland geregistreerd, maar het is nog niet bekend wanneer het op de markt zal verschijnen. Evenmin is iets bekend over de prijsstelling.
Alhoewel de combinatie van ezetimibe en een statine een duidelijk gunstig effect heeft op de LDL-cholesterolspiegel, zijn er nog geen studies uitgevoerd die aantonen dat de combinatie de coronaire morbiditeit en mortaliteit vermindert. Vooralsnog dient monotherapie met een statine de standaardtherapie bij hypercholesterolemie te blijven.
1 ;Law M. Plant sterol and stanol margarines and health. Br Med J 2000;320:861-864.
2 ;Sudhop T, von Bergmann K. Cholesterol Absoption Inhibitors for the Treatment of Hypercholesterolaemia. Drugs 2002;62:2333-2347.
3 ;Informatorium Medicamentorum 2003, KNMP, 's Gravenhage.
4 ;Bays H. Ezetimibe. Expert Opin. Investig. Drugs 2002;11:1587-1604.
5 ;1B tekst Ezetrol®, 18 april 2003, MSD.
6 ;Sudhop T et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-1948.
7 ;Ezzet F et al. The plasma concentration and LDL-C relationship in patients receiving ezetimibe. J Clin Pharmacol 2001;41:943-949.
8 ;Dujovne CA et al. Efficacy and Safety of a Potent New Selective Cholesterol Absorption Inhibitor, Ezetimibe, in Patients With Primary Hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1092-1097.
9 ;Gagné C et al. Efficacy and Safety of Ezetimibe Added to Ongoing Statin Therapy for Treatment of Patients With Primary Hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90:1084-1091.
10 ;Davidson MH et al. Ezetimibe Coadministered With Simvastatin in Patients With Primary Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134i.
11 ;Kerzner B et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003;91:418-424.
12 ;Kosoglou T et al. Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin. Br J Clin Pharmacol 2002;54:309-319.