Eplerenone
aldosteron-escape getackeld?
S. Zwaga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Eplerenone (Inspra®) is een nieuwe selectievere aldosteron-antagonist. Het is zowel als monotherapie als in combinatie met andere antihypertensiva effectief gebleken bij de behandeling van hypertensie. Daarnaast is uit de grote landmark-studie EPHESUS gebleken dat toevoeging van eplerenone aan de optimale standaardtherapie bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie na een myocardinfarct een significante afname geeft van de morbiditeit en mortaliteit. Eplerenone werd in klinisch onderzoek goed verdragen, maar hyperkaliëmie is een potentiële en niet onschuldige bijwerking. Het is reeds in de Verenigde Staten op de markt. Voor Europa is registratie aangevraagd voor de indicatie hartfalen na een myocardinfarct.
Op basis van de grotere ervaring heeft spironolacton vooralsnog de voorkeur. Indien geslachtshormoongerelateerde bijwerkingen optreden, is eplerenone een goed alternatief. Bij toepassing van eplerenone is regelmatige controle van de kaliumspiegel nodig en moet men rekening houden met interacties met CYP3A4-remmers.
Abstract
Eplerenone (Inspra®) is a new, more selective, aldosterone antagonist. It has proved effective against hypertension when used as monotherapy or in combination with other antihypertensive drugs. Moreover, the EPHESUS landmark study showed that addition of eplerenone to optimal standard therapy significantly reduced morbidity and mortality in patients with left ventricular dysfunction who had had a myocardial infarction. Although clinical studies have shown eplerenone to be tolerated well, there is the risk of hyperkalaemia, a potentially dangerous side effect. The drug is already available in the United States and is undergoing registration procedures in Europe with as indication heart failure after a myocardial infarction. On the basis of existing experience, spironolactone should currently be preferred. However, if sex hormone-related side effects occur, then eplerenone is a good alternative. Should eplerenone be used, then potassium levels should be monitored regularly and physicians should be alert for possible interactions with CYP3A4 inhibitors.
Pharm Sel 2003;20:14-17.
Het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling en progressie van cardiovasculaire aandoeningen als hypertensie en hartfalen. Ondanks remming van het RAAS door ACE-remmers en angiotensine-2-antagonisten, vindt op langere termijn toch aldosteronproductie plaats onder invloed van andere inductoren zoals kalium, catecholamines en adrenocorticotroop hormoon.[1 ;2] Dit fenomeen wordt aldosteron-escape genoemd.[3 ;4 ;5 ;6] Hoge aldosteronspiegels dragen bij aan hypertensie en de progressie van hartfalen door natriumretentie, magnesium- en kaliumexcretie, een afgenomen endotheel- en baroreceptorfunctie, cardiale en vasculaire fibrose en vasculaire necrose.[5 ;6]
In 1999 werd in de Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) aangetoond dat de aldosteronantagonist spironolacton de mortaliteit bij patiënten met ernstig hartfalen met 30% vermindert. Deze patiënten waren ingesteld op standaardtherapie, waaronder een ACE-remmer. Acht procent van de spironolactongebruikers stopte voortijdig vanwege progestagene en anti-androgene bijwerkingen als gynaecomastie en pijn in de borsten.[7]
Inmiddels is een nieuwe, selectievere aldosteron-antagonist ontwikkeld. Eplerenone (Inspra®) is door de FDA geregistreerd voor de behandeling van hypertensie en sinds kort tevens voor de verbetering van de overleving van gestabiliseerde patiënten met linkerventrikeldisfunctie na een acuut myocardinfarct (AMI). Vanwege de selectiviteit van eplerenone voor de mineraalcorticoïdreceptor is een betere verdraagbaarheid te verwachten ten opzichte van spironolacton. In dit artikel wordt ingegaan op de effectiviteit en verdraagbaarheid van eplerenone.
Dynamiek
Eplerenone is een selectieve aldosteron-receptorblokker: het inhibeert de binding van aldosteron aan de mineraalcorticoïd receptor.[8] Eplerenone heeft een tot vijfhonderdvoudig lagere affiniteit voor progesteron- en androgeenreceptoren dan spironolacton, te vertalen in een drie- tot tienvoudige afname van geslachtshormoongerelateerde bijwerkingen als gynaecomastie, impotentie, abnormale vaginale bloedingen en pijnlijke borsten.[9]
Kinetiek
Eplerenone wordt goed geabsorbeerd. De absolute
biologische beschikbaarheid is niet bekend. Maximale plasmaspiegels worden
anderhalf uur na orale inname bereikt met een verdelingsvolume van 43 tot
90 liter. Voedsel heeft geen invloed op de absorptie. De eiwitbinding is
ongeveer 50%. Eplerenone wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het
cytochroom P450 (CYP) 3A4 iso-enzym (CYP3A4). De eliminatiehalfwaardetijd
bedraagt vier tot zes uur. Er zijn geen actieve metabolieten
geïdentificeerd. Eliminatie vindt plaats via de feces (32%) en de urine
(67%).[8]
Klinisch onderzoek
Hypertensie
In een acht weken durend multicenter, dubbelblind onderzoek werden de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van eplerenone onderzocht ten opzichte van placebo. 417 patiënten werden verdeeld over acht groepen en kregen eenmaal daags 50, 100 of 400 mg eplerenone, tweemaal daags 25, 50 of 100 mg eplerenone, tweemaal daags 50 mg spironolacton (als positieve controle) of placebo. Van 409 patiënten werden de resultaten geanalyseerd. Eplerenone gaf in alle groepen een significante bloeddrukdaling ten opzichte van placebo (p < 0,05). Eplerenone en spironolacton gaven vergelijkbare bloeddrukdalingen; er is echter geen statistische vergelijking uitgevoerd. In de eplerenone- en spironolactongroepen waren de kaliumspiegels significant verhoogd ten opzichte van placebo (p < 0,05). De incidentie van overige bijwerkingen van eplerenone lag op placeboniveau. Er werden geen anti-androgene of progestagene bijwerkingen waargenomen in de eplerenonegroepen.[10]
In een anderonderzoek werd het effect van toevoeging van
eplerenone aan bestaande antihypertensieve therapie met een ACE-remmer (n =
177) of angiotensine-2-antagonist (n = 164) vergeleken met placebo.
341 hypertensieve patiënten werden dubbelblind gerandomiseerd naar
eenmaal daags 50-100 mg eplerenone of placebo. Na acht weken gaf
behandeling met eplerenone/ACE-remmer een significante verlaging van de
systolische bloeddruk ten opzichte van placebo/ACE-remmer. Er werd echter
geen significant verschil in verandering van de diastolische bloeddruk
gevonden tussen deze groepen. De behandeling met
eplerenone/angiotensine-2-antagonist gaf zowel een significante daling van
de systolische als de diastolische bloeddruk ten opzichte van
placebo/angiotensine-2-antagonist. Er waren geen significante
verschillen in bijwerkingen tussen eplerenone en placebo. In de
eplerenonegroep werden geen geslachtshormoongerelateerde bijwerkingen
waargenomen.[11]
Er is ook gekeken naar het effect
van eplerenone in negroïde (n = 348) en blanke (n = 203) patiënten met
milde tot matige hypertensie. Zij werden dubbelblind behandeld met eenmaal
daags 50 mg eplerenone, 50 mg losartan of placebo. Primair eindpunt was
de verandering in diastolische bloeddruk na zestien weken therapie.
Behandeling met eplerenone gaf een significant grotere bloeddrukdaling ten
opzichte van placebo of losartan in de gecombineerde patiëntengroep (p <
0,001) en in de negroïde patiëntengroep (p 
0,001). De
gecombineerde groep bestond voor 63% uit zwarte mensen. Het grotere effect
van eplerenone ten opzichte van losartan in de gecombineerde en negroïde
patiëntengroep kan worden verklaard door het feit dat RAAS-remmers minder
effectief zijn gebleken bij zwarte mensen dan bij blanken. In de blanke
patiëntengroep gaf eplerenone een significant grotere bloeddrukdaling ten
opzichte van placebo (p = 0,001) maar niet ten opzichte van losartan. Zowel
eplerenone als losartan werden goed verdragen.[12]
Ten slotte is de effectiviteit van
eplerenone onderzocht in een dubbelblinde studie onder 400 patiënten met
essentiële hypertensie. Zij kregen placebo of eenmaal daags 25, 50, 100 of
200 mg eplerenone. Na twaalf weken gaf eplerenone in een dosering van
50, 100 en 200 mg per dag een significante daling van de klinische
diastolische bloeddruk (p 0,01) en in alle doseringen
een significante daling van de klinische systolische bloeddruk ten opzichte
van placebo (p 0,01). Daarnaast gaf eplerenone een
significante daling van de 24-uurs diastolische (p
0,005) en systolische bloeddruk (p 0,006).
Hyperkaliëmie trad op bij twee patiënten: één in de placebogroep en één in
de 200 mg eplerenonegroep.[13]
Linkerventrikelhypertrofie en hypertensie
In een dubbelblinde, gerandomiseerde studie van negen maanden onder 202 patiënten met essentiële hypertensie en linkerventrikelhypertrofie (LVH) werden de effecten van eplerenone, enalapril en eplerenone + enalapril op LVH- regressie en bloeddruk onderzocht. Eplerenone gaf een vergelijkbare bloeddrukdaling en afname van linkerventrikelmassa als enalapril. De combinatie van eplerenone en enalapril was effectiever dan eplerenone alleen.[14]
Linkerventrikeldisfunctie na een myocardinfarct
In de Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction
Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) werd het effect van
eplerenone op de morbiditeit en mortaliteit van patiënten met
linkerventrikeldisfunctie na een acuut myocardinfarct en klinisch bewezen
hartfalen of diabetes mellitus onderzocht. In deze studie werden 6632
patiënten uit 674 centra in 37 landen (waaronder Nederland) ingesloten.
Zij werden drie tot veertien dagen na een doorgemaakt AMI verdeeld in twee
gelijkwaardige groepen. Een groep van 3319 personen kreeg eplerenone (25 mg
eenmaal daags) en 3313 personen kregen placebo, toegevoegd aan
standaardtherapie (RAAS-remmers (87%), bèta-blokkers (75%),
acetylsalicylzuur (88%), diuretica (60%) en statines (47%)). Na vier weken
werd de dosering eplerenone verhoogd naar maximaal 50 mg eenmaal per dag.
De gemiddelde dagdosis was 43 mg eplerenone. De twee primaire eindpunten
waren sterfte door elke oorzaak enerzijds en cardiovasculaire sterfte of
ziekenhuisopname vanwege hartfalen, AMI, beroerte of ventriculaire
ritmestoornissen anderzijds. Er waren ook secundaire eindpunten. Na een
gemiddelde follow-up van zestien maanden waren er 478 sterfgevallen
in de eplerenone groep ten opzichte van 554 in de placebogroep (RR 0,85; p
= 0,008; NNT 50). Hiervan hadden respectievelijk 407 en 483 sterfgevallen
een cardiovasculaire oorzaak (RR 0,83; p = 0,005; NNT 33). Het
tweede primaire eindpunt werd bereikt door 885 patiënten in de
eplerenonegroep en 993 in de placebogroep (RR 0,87; p = 0,002). Eplerenone
werd over het algemeen goed verdragen. De incidentie van gynaecomastie en
impotentie bij mannen en pijn in de borsten bij vrouwen lag op
placeboniveau. Ernstige hyperkaliëmie (hier gedefinieerd als
serumkaliumspiegel 
6,0 mmol/l) trad daarentegen op bij
5,5% van de patiënten in de eplerenonegroep ten opzichte van 3,9% in de
placebogroep (p = 0,002). Vijftien patiënten (twaalf in de
eplerenonegroep en drie in de placebogroep) werden hiervoor opgenomen in
het ziekenhuis. Ernstige hypokaliëmie kwam significant vaker voor in de
placebogroep dan in de eplerenonegroep (13,1% versus 8,4%; p <
0,001).[15]
Bijwerkingen
Eplerenone werd in klinische studies goed verdragen.[10]-15 De incidentie van bijwerkingen lag op placeboniveau, met uitzondering van een verhoogde kans op hyperkaliëmie. In EPHESUS hadden 508 van de 3251 patiënten (15,6%) in de eplerenonegroep een serumkaliumgehalte groter dan 5,5 mmol/l ten opzichte van 363 van de 3237 patiënten (11,2%) in de placebogroep.[15] Gebruik van eplerenone kan volgens de registratietekst gepaard gaan met een geringe toename van cholesterol-, triglyceriden-, urinezuur-, alanine aminotransferase-, gamma-glutamyltransferase- en serumcreatininewaarden.[8] De klinische relevantie van deze bijwerkingen is niet beschreven.
Eplerenone wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het CYP3A4. Plasmaspiegels van eplerenone worden verhoogd door gelijktijdige toediening met remmers van het CYP3A4, zoals ketoconazol, itraconazol, erytromycine, verapamil, fluconazol en saquinavir (zie ook contra-indicaties). In een farmacokinetische studie gaf gelijktijdige orale inname van 100 mg eplerenone en 200 mg ketoconazol een 5,4-voudige toename van de AUC van eplerenone. Toediening van andere CYP3A4-remmers aan eplerenone resulteerde in een 2- tot 2,9-voudige toename van de AUC van eplerenone. Ook grapefruitsap geeft een kleine toename (ongeveer 25%) van de plasmaspiegel van eplerenone. Eplerenone zelf is geen remmer van CYP-enzymen. In combinatie met RAAS-remmers dient rekening te worden gehouden met een additionele stijging van de kaliumspiegel. Er zijn geen interactiestudies gedaan met lithium en NSAID's.[8]
Gebruik van eplerenone is gecontraïndiceerd bij alle
patiënten met een serumkaliumspiegel groter dan 5,5 mmol/l bij aanvang van
de therapie; bij een creatinineklaring 30 ml/min en bij
gelijktijdig gebruik van de volgende sterke CYP3A4-remmers: ketoconazol,
itraconazol, nefazodon (in 2003 uit de handel genomen), troleandomycine,
claritromycine, ritonavir en nelfinavir.[8]
Voor de indicatie hypertensie gelden de volgende aanvullende contra-indicaties. Eplerenone mag niet worden gebruikt door type II-diabeten met microalbuminurie; patiënten met een creatinineklaring lager dan 50 l/min; mannen met een serumcreatinine > 2,0 mg/dl en vrouwen met een serumcreatinine > 1,8 mg/dl. Daarnaast is gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen of kaliumsparende diuretica (amiloride, spironolacton of triamtereen) gecontraïndiceerd.[8]
Er zijn onvoldoende gegevens bekend over het gebruik van eplerenone bij zwangere vrouwen. In dieronderzoek werden geen teratogene effecten waargenomen. Het is onbekend of eplerenone overgaat in de moedermelk.[8] Gebruik van eplerenone tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding moet daarom worden afgeraden.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Eplerenone is door de FDA geregistreerd voor de behandeling van hypertensie, als monotherapie of in combinatie met andere antihypertensiva; en voor de verbetering van de overleving van gestabiliseerde patiënten met linkerventrikel systolische disfunctie (EF < 40%) en klinisch bewezen hartfalen na een acuut myocardinfarct.[8] Pfizer zal eplerenone in Nederland op de markt brengen. Er is in oktober 2003 een registratieaanvraag ingediend voor de laatstgenoemde indicatie. De introductie van eplerenone wordt in het eerste kwartaal van 2004 verwacht.
Eplererone wordt in de Verenigde Staten onder de naam Inspra® op de markt gebracht. Er bestaan tabletten van 25 en 50 mg. De aanbevolen startdosering in geval van hypertensie is eenmaal daags één tablet van 50 mg. Het maximale therapeutische effect treedt op binnen vier weken. Bij onvoldoende bloeddrukdaling kan de dosering worden verhoogd naar tweemaal daags 50 mg. Hogere doseringen eplerenone geven geen additioneel bloeddrukverlagend effect maar wel een grotere kans op hyperkaliëmie. De dosering hoeft niet te worden aangepast voor ouderen en patiënten met milde leverfunctiestoornissen. Bij patiënten die zwakke CYP3A4-remmers gebruiken, moet de startdosering worden verlaagd naar eenmaal daags 25 mg.[8]
Bij de indicatie hartfalen na een AMI is de aanbevolen dosering starten met eenmaal daags 25 mg eplerenone en binnen vier weken titreren naar 50 mg eenmaal per dag. De kaliumspiegel dient regelmatig te worden gecontroleerd, onder andere bij aanvang van de therapie.[8] De prijs van eplerenone is nog niet bekend.
Patiënten die eplerenone gebruiken moeten geen kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers gebruiken.[8] Wijs de patiënt op het feit dat grapefruitsap de bloedspiegel van eplerenone kan verhogen. Maak de patiënt bewust van het belang van algehele zoutbeperking en therapietrouw.
Eplerenone is zowel als monotherapie als in combinatie met andere antihypertensiva effectief gebleken bij de behandeling van hypertensie. Het werd in klinisch onderzoek goed verdragen maar hyperkaliëmie is een potentiële en niet onschuldige bijwerking.
Zowel uit RALES als EPHESUS is gebleken dat toevoeging van een aldosteronantagonist aan de optimale standaardtherapie bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie een statistisch significante afname geeft van de morbiditeit en mortaliteit. Dit pleit voor toepassing van deze groep middelen bij deze patiëntenpopulatie. Spironolacton en eplerenone zijn niet direct met elkaar vergeleken. Voordeel van eplerenone ten opzichte van spironolacton is een lagere incidentie van geslachtshormoongerelateerde bijwerkingen. Met spironolacton is echter meer ervaring opgedaan, hoewel een officiële registratie voor deze indicatie ontbreekt. Voor beide middelen geldt dat een adequate controle van de kaliumspiegel noodzakelijk is. Bij toepassing van eplerenone dient tevens rekening te worden gehouden met interacties met CYP3A4-remmers, zoals verapamil, erytromycine en fluconazol.
Gezien de nog geringe ervaring met eplerenone, de noodzaak tot controle van de kaliumspiegel en het voorhanden zijn van andere goed werkzame middelen, lijkt de plaats van eplerenone bij de indicatie hypertensie vooralsnog beperkt. Voor de Nederlandse markt is dan ook geen registratie aangevraagd voor deze indicatie. Wat betreft de toepassing bij hartfalen na een myocardinfarct gaat de voorkeur uit naar spironolacton vanwege de grotere ervaring. Voor patiënten die geslachtshormoongerelateerde bijwerkingen ondervinden tijdens gebruik van spironolacton, is eplerenone een goed alternatief.
1 ;Epstein M. Aldosterone as a determinant of cardiovascular and renal dysfunction. J R Soc Med 2001;94:378-383.
2 ;Stier CT Jr et al. Aldosterone and aldosterone antagonism in cardiovascular disease: Focus on eplerenone (Inspra).
Heart Dis 2003;5:102-118.
3 ;Struthers AD. Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in chronic heart failure.
J Card Fail 1996;2:47-54.
4 ;Pitt B. "Escape" of aldosterone production in patients with left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor: implications for therapy.
Cardiovasc Drugs Ther 1995;9:145-149.
5 ;McMahon EG. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist.
Curr Opin Pharmacol 2001;1:190-196.
6 ;Miller AB, Srivastava P. Angiotensin receptor blockers and aldosterone antagonists in chronic heart failure.
Cardiol Clin 2001;19:195-202.
7 ;Pitt B et al. RALES Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Eng J Med 1999;341:709-717.
8 ;FDA-tekst INSPRATM (Eplerenone tablets) oktober 2003.
9 ;Funder JW. Eplerenone, a new mineralcorticoid antagonist: in vitro and in vivo studies.
Curr Opin Endocrinol Diabet 2000;7:138-142.
10 ;Weinberger MH et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension.
Am J Hypertension 2002;15:709-716.
11 ;Krum H et al. Efficacy of eplerenone added to rennin-angiotensin blockade in hypertensive patients.
Hypertension 2002;40:117-123.
12 ;Flack JM et al. Efficacy and tolerability of eplerenone and losartan in hypertensive black and white patients.
J Am Coll Cardiol 2003;41:1148-1155.
13 ;White WB et al. Assessment of the novel selective aldosterone blocker eplerenone using ambulatory and clinical blood pressure in patients with systemic hypertension.
Am J Cardiol 2003;92:38-42.
14 ;Pitt B et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. The 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation 2003;108:1831-1838.
15 ;Pitt B et al. EPHESUS Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.
N Eng J Med 2003;348(14):1309-1321.