Teriparatide
baanbrekend of botbrekend?
L.I. van de Ven en E.C.Weening,, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Teriparatide of rhPTH (1-34) (Forsteo®), is geregistreerd voor de behandeling van ernstige osteoporose bij postmenopauzale vrouwen. Dagelijkse subcutane injecties met teriparatide, gedurende een periode van maximaal achttien maanden, bevordert de botvorming.
Uit een studie onder postmenopauzale vrouwen met een behandelingsduur van gemiddeld achttien maanden, is gebleken dat teriparatide het aantal spontane vertebrale wervelfracturen vermindert, maar niet het aantal traumatische heupfracturen. De studie werd voortijdig afgebroken als gevolg van waarneming van osteosarcomen in een onderzoek met ratten. Er zijn geen studies met gegevens over fracturen beschikbaar, alleen studies naar botmineraaldichtheid onder patiënten met glucocorticosteroïd-geïnduceerde osteoporose en mannen met osteoporose of vergelijkingen met bisfosfonaten.
Tot er meer studiegegevens zijn is teriparatide beschikbaar voor postmenopauzale vrouwen met ernstige osteoporose.
Abstract
Teriparatide, or rhPTH (1-34) (Forsteo®), is licensed for the treatment of severe osteoporosis in post-menopausal women. Daily subcutaneous injections of teriparatide for maximally eighteen months promote bone formation.
In a study of post-menopausal women treated with teriparatide for eighteen months there was a decrease in the number of spontaneous vertebral fractures but no change in the number of traumatic hip fractures. The study was ended prematurely after animal studies reported the development of osteosarcoma in rats. There are no studies providing data about fractures, but there are studies with bone mineral density as outcome in glucocorticoid-induced osteoporosis or in men with osteoporosis, and there are comparative studies with bisphosphonates. Until more information is acquired, teriparatide is available for the treatment of severe osteoporosis in post-menopausal women.
Pharm Sel 2004;20:37-40.
De afgelopen decennia hebben belangrijke ontwikkelingen plaatsgevonden in de behandeling van osteoporose.[1 ;2] Er zijn op dit moment verschillende geneesmiddelen beschikbaar, waarvan duidelijk is aangetoond dat zij het risico op zowel vertebrale fracturen (wervelinzakkingen) als niet-vertebrale fracturen reduceren. Bisfosfonaten en raloxifeen reduceren het aantal vertebrale facturen en alendronaat en risedronaat de niet-vertrebrale facturen met circa vijftig procent.[3] Het werkingsmechanisme van deze middelen bestaat hoofdzakelijk uit de remming van de door osteoclasten gemedieerde botafbraak.
Teriparatide, rhPTH (recombinant humaan parathormoon 1-34) of rhPTH (1-34), is geregistreerd voor de behandeling van ernstige osteoporose bij postmenopauzale vrouwen. Door dagelijkse subcutane injecties met teriparatide gedurende een periode van maximaal achttien maanden wordt botvorming gestimuleerd. Het middel staat tevens in de belangstelling doordat fracturen bij topsporters sneller blijken te genezen.
In de Verenigde Staten is teriparatide eind 2002 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op een fractuur èn voor het verhogen van de botmassa bij mannen met primaire of hypogonadale osteoporose met verhoogd risico op een fractuur. In december 2002 adviseerde EMEA teriparatide alleen in te zetten bij de behandeling van vastgestelde postmenopauzale osteoporose.
In dit artikel zal de effectiviteit, de duur van de behandeling en de doelgroep
van teriparatide worden besproken.
Farmacologie
Dynamiek
Endogeen 84-aminozuur parathyroïd hormoon (PTH) is de primaire regulator van het calcium- en fosfaatmetabolisme in het bot en de nieren. Teriparatide is het actieve fragment (1-34) van endogeen humaan parathyroïd hormoon. De werking van PTH bestaat uit stimulering van de botvorming via directe effecten op de botvormende cellen, de osteoblasten, met indirect verhoging van de resorptie van calcium in de darmen en verhoging van de tubulaire reabsorptie van calcium en de fosfaatuitscheiding door de nieren tot gevolg. Hierdoor neemt de opbouw van nieuw bot op de trabeculaire en corticale botoppervlakken toe.[4]
Kinetiek
Teriparatide wordt via de hepatische en extrahepatische klaring geëlimineerd. De halfwaardetijd na subcutane toediening is ongeveer een uur, wat de tijd weergeeft die nodig is voor absorptie vanuit de injectieplaats. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het metabolisme.[4]
Er is een groot placebo-gecontroleerd onderzoek onder postmenopauzale vrouwen uitgevoerd met wervelinzakkingen als uitkomstmaat. Bij mannen met osteoporose is een middelgroot placebo-gecontroleerd onderzoek uitgevoerd naar botmineraaldichtheid. Daarnaast is een klein vergelijkend onderzoek uitgevoerd tussen alendronaat en 40 µg teriparatide en een klein placebo-gecontroleerd onderzoek bij glucocorticosteroïd-geïnduceerde osteoporose.
In een dubbelblind, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie is het effect van teriparatide onderzocht bij 1637 postmenopauzale vrouwen met spontane wervelinzakkingen of één milde wervelinzakking en een botmineraaldichtheid meer dan één standaarddeviatie beneden de norm.[5] Eindpunten in deze studie waren het aantal nieuwe wervelinzakkingen en de botmineraaldichtheid. De gemiddelde duur van de studie was achttien maanden. Na behandeling met dagelijks 1000 mg calcium en 400 tot 1200 IU vitamine D en 20 µg of 40 µg teriparatide, werdt bij 15% in de placebogroep en respectievelijk 5% en 4% van de vrouwen in de teriparatidegroepen nieuwe wervelinzakkingen vastgesteld. Dit komt overeen met een relatief risico (RR) van 0,35 (95% BI 0,22 - 0,55) en 0,31 (0,95% BI 0,19 - 0,50). Niet-vertebrale fracturen traden op bij 6% van de patiënten in de placebogroep, bij 3% in de 20 µg en bij 3% in de 40 µg teriparatidegroepen. Dit komt overeen met een RR van respectievelijk 0,47 (95% BI 0,25 - 0,88) en 0,46 (95% BI 0,25 - 0,86). Binnen het aantal niet-vertebrale fracturen bleef het aantal traumatische heupfracturen in alle groepen gelijk. De botmineraaldichtheid in de heup en wervelkolom nam in de teriparatidegroepen toe, maar die van het onderarmbot nam in alle groepen af. Het uitblijven van een reductie van het aantal traumatische heupfracturen kan samenhangen met de verkorte duur van de studie en het beperkt aantal deelneemsters.
Het was de bedoeling dat deze studie drie jaar zou duren, maar na het optreden van osteosarcomen in een ander onderzoek bij ratten is besloten om het klinisch onderzoek te stoppen. Het onderzoek waarin de osteosarcomen zijn waargenomen betrof een studie onder 344 ratten die dagelijks 5, 30 of 75 µg/kg teriparatide of placebo toegediend kregen.[6] Deze dosering lag tot ongeveer 250 maal hoger dan de voor de mens aanbevolen dosering. De toedieningsduur was twee jaar, hetgeen overeenkomt met ongeveer 85% van de levensverwachting van de rat. In totaal ontwikkelden 94 ratten één of meer osteosarcomen, geen in de placebogroep en alle ratten in de 75 µg/kg-groep.
In een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie bij 437 mannen met een lage botmineraaldichtheid werd het aantal nieuwe wervelinzakkingen vastgesteld.[7] De gemiddelde behandelingsduur was elf maanden. Ook deze studie werd voortijdig beëindigd vanwege het waarnemen van osteosarcomen bij ratten tijdens behandeling met teriparatide. De studie laat een toename van de botmineraaldichtheid zien, maar fractuurgegevens ontbreken. Na behandeling met 20 µg en 40 µg teriparatide was de botmineraaldichtheid van de wervelkolom toegenomen met respectievelijk 5,9% en 9,0% ten opzichte van placebo. In de radius, de onderarm, bleef de botmineraaldichtheid gelijk. De botmineraaldichtheid in de heup nam toe met respectievelijk 1,5% en 2,9% en de totale botmineraaldichtheid steeg met respectievelijk 0,6% en 0,9%.
In een studie onder 95 postmenopauzale vrouwen die dagelijks 5 tot 20 mg prednison gebruikten is teriparatide vergeleken met placebo gedurende een jaar. Daarna werden de vrouwen nog een jaar gevolgd. De botmineraaldichtheid van de wervelkolom nam toe, die van de heup niet.[8]
In een vergelijkende studie met alendronaat is gekeken naar het effect van teriparatide op de botmineraaldichtheid, niet naar fracturen. Het onderzoek is uitgevoerd onder 146 postmenopauzale vrouwen, waarbij zij gedurende veertien maanden 40 µg teriparatide of 10 mg alendronaat gebruikten. In de teriparatidegroep bleek de toename van de botmineraaldichtheid in de lumbale wervels hoger dan in de alendronaatgroep: respectievelijk 12,2% en 5,6%. Ook was er een grotere toename van de botmineraaldichtheid in de heup en het hele skelet. In de distale radius, de pols, was er echter een grotere toename in de alendronaatgroep.[9]
De therapietrouw lag voor de drie groepen tussen de 79
en 83%. 6% in de placebogroep en 6% en 11% van respectievelijk de 20 µg en
40 µg teriparatidegroepen staakte vanwege bijwerkingen. Een zeer vaak
voorkomende bijwerking (
10%) is pijn in een extremiteit. Ook in de
placebogroep ondervond 9% deze bijwerking. Vaak voorkomende bijwerkingen (
1% en < 10%) waren anemie, hypercholesterolemie, depressie, hoofdpijn,
duizeligheid, ischias, vertigo, palpitaties, hypotensie, dyspneu,
misselijkheid, braken, hiatus hernia, gastro-oesofagale refluxziekte,
toegenomen transpiratie, spierkramp, vermoeidheid, pijn op de borst en
asthenie.[4]
In eerder beschreven studie onder 1637 postmenopauzale vrouwen is het serumcalcium gemeten.[5] Omdat subcutane injecties met teriparatide voor zeer hoge calciumconcentraties kunnen zorgen, is de serumcalciumconcentratie voor injectie en 4 tot 6 uur na injectie gemeten. De serumcalciumconcentratie voor injectie was normaal. Milde hypercalciëmie (2,7 - 2,8 mmol/l, normaal 2 - 2,5 mmol/l) ontstond bij 6% van de placebogroep en bij 11% en 28% in respectievelijk de 20 µg- en 40 µg-groep. De dosering werd in die gevallen gehalveerd. Routinematig onderzoek van de calciumspiegel tijdens de behandeling is volgens de fabrikant niet noodzakelijk.[4] De mogelijke gevolgen van een hypercalciëmie zijn nierfunctiestoornis, psychosen en uitdroging. Dit kan al optreden bij een spiegel van 3 tot 3,5 mmol/l.
Osteosarcomen zijn niet bij de mens geconstateerd tijdens gebruik van teriparatide.
Gelijktijdige toediening van raloxifeen of hormoonsuppletietherapie en teriparatide had geen invloed op het effect of op klinische bijwerkingen van teriparatide.[4] Het gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten en teriparatide wordt ontraden, omdat daarvoor geen overtuigende literatuurgegevens beschikbaar zijn en de stoffen elkaar mogelijkerwijs zouden kunnen tegenwerken.[10]
Er zijn een aantal meldingen van digoxine-intoxicatie bij hypercalciëmie. Omdat het serumcalcium tijdens het gebruik van teriparatide tijdelijk stijgt, moet de nodige voorzichtigheid worden toegepast bij patiënten die digoxine gebruiken.[4]
Teriparatide mag niet worden gebruikt bij reeds bestaande hypercalciëmie, ernstige nierinsufficiëntie, metabole botziekten anders dan primaire osteoporose, waaronder hyperparathyreoïdie en de ziekte van Paget. Ook bij een onverklaarbaar verhoogd alkalisch fosfatase, recente radiotherapie van het skelet, of overgevoeligheid voor teriparatide of een van de hulpstoffen is teriparatide gecontraïndiceerd. De nodige voorzichtigheid moet worden betracht bij matige nierinsufficiëntie. Teriparatide is nog niet onderzocht bij patiënten met symptomatische nierstenen. Daarom moet het met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten.[4]
Uit onderzoeken bij konijnen is reproductietoxiciteit gebleken. Van de mens zijn geen gegevens bekend. Daarom moet teriparatide niet tijdens zwangerschap of borstvoeding worden gebruikt.[4]
In onderzoek met teriparatide is orthostatische hypotensie waargenomen.[4] Een dergelijke gebeurtenis begon meestal binnen vier uur na toediening en verdween binnen enkele minuten tot enkele uren. Wanneer dit zich voordeed, trad dit binnen de eerste paar doses op. Deze patiënten wordt autorijden en het bedienen van machines afgeraden gedurende de perioden van orthostatische hypotensie.
De patiënt moet zich dagelijks een subcutane injectie toedienen in dijbeen of buik. Hiervoor is een gebruikershandleiding beschikbaar. De apotheker en de arts spelen een belangrijke rol in deze instructie. Aanvullend calcium en vitamine D is noodzakelijk wanneer de voeding niet toereikend is.
Handelspreparaten, dosering en prijs
Teriparatide staat op het punt om door fabrikant Eli Lilly op de markt gebracht te worden onder de naam Forsteo®, maar de vergoedingsstatus is nog onbekend. Het bevat teriparatide, rhPTH (1-34), door middel van recombinant-DNA-technologie in E. Coli geproduceerd.
Een voorgevulde pen van 3 ml bevat 750 µg rhPTH (1-34). Elke dosis bevat 20 µg. Het is verkrijgbaar in verpakkingen van één en drie stuks. De voorgevulde pen is bedoeld voor 28 doseringen en moet in de koelkast tussen 2° en 8° C worden bewaard en is na aanbreken 28 dagen houdbaar. Voor iedere injectie moet een steriele naald worden gebruikt; deze worden niet bij het product geleverd. Er kan gebruik gemaakt worden van injectienaalden voor insulinepennen van Becton Dickinson.
De prijs van Forsteo® is 15,57 euro per dag (apotheekinkoopprijs Z-index maart 2003 exclusief BTW).
Aanbevolen wordt om de behandeling in de tweede lijn te laten plaatsvinden vanwege het geringe aantal patiënten die betrokken zijn bij de behandeling, de speciale aanbevelingen bij indicatiestelling en follow-up en de ervaring bij gebruik van een middel met een nieuw werkingsmechanisme.[3]
Teriparatide is een veelbelovend geneesmiddel bij de behandeling van ernstige osteoporose. Het is het eerste geneesmiddel dat de botvorming bevordert, in tegenstelling tot de geneesmiddelen die reeds bij osteoporose werden voorgeschreven; deze remmen namelijk de botafbraak.
Uit de grootste studie, met een behandelingsduur van gemiddeld achttien maanden onder postmenopauzale vrouwen, is gebleken dat teriparatide het aantal spontane wervelinzakkingen vermindert, maar niet het aantal traumatische heupfracturen. Het ontbreken van een reductie van het aantal heupfracturen kan samenhangen met de korte duur van de studie en het beperkte aantal deelneemsters. De studie werd voortijdig afgebroken, als gevolg van het optreden van osteosarcomen in een onderzoek met ratten. Op grond van de klinische studieduur is besloten de behandelingsduur te beperken tot achttien maanden. Er zijn onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid bekend om langer gebruik te kunnen adviseren. Gepubliceerde data over het persisteren van dit verschil na achttien maanden behandeling ontbreken.
Een vergelijkende studie tussen 40 µg teriparatide en 10 mg alendronaat laat een groter effect op de botmineraaldichtheid zien in het voordeel van teriparatide. Omdat deze studie uitgevoerd is met 40 µg en niet met de geregistreerde dosering van 20 µg en het aantal deelnemers klein was, kan er niet veel waarde aan deze gegevens worden gehecht. De plaats ten opzichte van de bisfosfonaten is daarom nog onduidelijk. Het effect van teriparatide is dosisafhankelijk, maar alleen de 20 µg is geregistreerd.
In een kleine studie bij patiënten behandeld met glucocorticoïden werd een positief effect op de botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom vastgesteld. Ook hier ontbreken fractuurgegevens. De toepassing bij mannen wordt niet aanbevolen. De studie hiernaar werd reeds na twaalf maanden afgebroken als gevolg van het optreden van osteosarcomen bij ratten. Uit dit onderzoek zijn geen fractuurgegevens beschikbaar en het effect op de botmineraaldichtheid bleek minder uitgesproken. De FDA heeft daarentegen de registratie voor mannen wel goedgekeurd. Er zijn geen studies beschikbaar met fractuurgegevens bij mannen, bij glucocorticosteroïd-geïnduceerde osteoporose en studies met een gemiddelde duur langer dan achttien maanden. Om deze redenen lijkt de registratie in Nederland alleen gerechtvaardigd voor postmenopauzale vrouwen gedurende maximaal achttien maanden.
1 ;Weening E et al. Osteoporose, stand van zaken anno 2000 (dl 1). Pharm Sel 2000;16:98-102.
2 ;Weening E et al. Osteoporose, stand van zaken anno 2000 (dl 2). Pharm Sel 2000;16:104-107.
3 ;Lems WF et al. Plaatsbepaling rhPTH (1-34) bij de behandeling van osteoporose.
Ned. Tijdschr. voor calcium- en botstofwisseling 2003;3:55-57.
4 ;1B tekst. Teriparatide (Forsteo®). Eli Lilly. 10 Juni 2003.
5 ;Neer RM et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Eng J Med 2001;344:1434-1441.
6 ;Vahle JL et al. Skeletal Changes in Rats Given Daily Subcutaneous Injections of Receombinant Humans Parathyroid Hormone (1-34) for Two Years and Relevance of Human Safety. Toxicologic Pathology 2002;30:321-321.
7 ;Orwell ES et al. Recombinant human parathyroid hormone (1-34) increases BMD in men with both iodpathic and hypogonodal osteoporosis. J Bone Min Res 2003;18:9-17.
8 ;Lane NE et al. Shortterm increases in bone turnover markers predict parathyroïd hormone-induced spinal bone mineral desity gains in postmenopausal women with glucocorticoïd-induced osteoporosis. Osteoporosis Int 2000;11:434-442.
9 ;Body J et al. A randomized doubel-blind trial to compare the efficacy of teriparatide with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis.
J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4528-4535.
10 ;Finkelstein JS. The effects of parathyroid hormone lendronate, or both in men with osteoporosis.
N Eng J Med 2003;349:1216-1226.