Aprepitant
minder beroerd door een ander werkingsmechanisme
E.M. Dettmers en F.A. Holtkamp, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Aprepitant (Emend®) is een anti-emeticum met een nieuw werkingsmechanisme, dat een additioneel preventief effect heeft, wanneer het wordt toegevoegd aan de bestaande therapie tegen misselijkheid en braken door chemotherapie. Vooral in het voorkómen van de later optredende misselijkheid wordt winst behaald. De kinetiek en dynamie van aprepitant zijn echter complex en er zijn grote effecten op verschillende cytochroom P450-enzymen, met een veelheid aan interacties tot gevolg. Ook het aanbevolen doseerregime maakt het gebruik voor de patiënt ingewikkeld, omdat het moet worden ingepast in de schema's van de overige medicatie die rondom de chemokuur gegeven wordt. Een belangrijke rol is hierdoor weggelegd voor de (ziekenhuis)apotheker en de arts om de meerwaarde van de therapie voor de patiënt ook daadwerkelijk te bereiken.
Abstract
Aprepitant (Emend®) is an anti-emetic with a new mechanism of action that has an additive effect when added to existing treatments for nausea and vomiting during chemotherapy. It is especially beneficial in the prevention of delayed nausea. The kinetics of aprepitant are complex and it has a great effect on different cytochrome P450 enzymes, which means it has a multitude of interactions. The complicated dose schedule, in which the drug has to be fitted in with other medications used during chemotherapy, makes it difficult for patients to use. Hospital pharmacists and doctors have an important role in ensuring that patients achieve maximal benefit from the treatment.
Pharm Sel 2004;20:68-71.
De bekendste bijwerkingen van cytostatica zijn misselijkheid en braken. Wanneer deze bijwerkingen slecht onder controle worden gehouden geeft dit dehydratie, ondervoeding en electrolytstoornissen. Bij patiënten die last hebben van deze bijwerkingen is verder sprake van achteruitgang in fysiek en cognitief functioneren en een vermindering van de kwaliteit van leven.[1] Er zijn verschillende vormen van misselijkheid en braken als gevolg van chemotherapie (CINV): anticipatoir CINV ontstaat voor het ondergaan van een chemokuur (vaak nadat bij eerdere behandelingen sprake is geweest van misselijkheid en braken), acuut CINV treedt op in de eerste 24 uur na de kuur, terwijl vertraagd CINV nog kan optreden tot zeven dagen na een chemokuur.[2] Het gebruik van metoclopramide, dexamethason en de specifieke 5HT-3-receptorantagonisten heeft geholpen deze bijwerkingen in veel gevallen te voorkomen of in ieder geval te verminderen. Het geven van een combinatie van dexamethason en een 5HT-3-receptorantagonist is nog effectiever gebleken en is nu standaardbeleid geworden. Helaas helpt deze therapie niet bij iedereen en wanneer misselijkheid en braken eenmaal zijn opgetreden, hebben de middelen een volgende keer vaak geen effect meer. Op dit moment is het bij ongeveer zeventig procent van de patiënten mogelijk CINV in de acute fase te voorkomen. Echter veertig procent heeft in de dagen daarna alsnog problemen. Ook bij cycli van chemotherapie en bij hoge doses treedt de bijwerking vaker op.[3] Anti-emetica met andere werkingsmechanismen kunnen wellicht de uitkomst van preventieve behandeling ter voorkoming van misselijkheid en braken gunstig beïnvloeden. In een nieuwe klasse anti-emetica is aprepitant het eerste middel dat misschien aan deze vraag zal kunnen voldoen.
Het neuropeptide substance P en de neurokinine-1 (NK1) receptor zijn, naast serotonine en de 5HT3-receptor, betrokken bij het ontstaan van de braakreflex en veroorzaken misselijkheid. In dierproeven is gebleken dat selectieve blokkade van de NK1-receptor een anti-emetisch effect heeft. Aprepitant is het eerste geregistreerde geneesmiddel dat werkt tegen CINV door competitieve blokkade van de NK1-receptor. Aprepitant bindt selectief en met een hoge affiniteit aan de NK1-receptor en passeert de bloed-hersen-barriere.[1]
De farmacokinetiek van aprepitant is niet lineair: zowel de klaring als de absolute biologische beschikbaarheid neemt bij toenemende dosis af. De gemiddelde biologische beschikbaarheid is 67% voor een dosering van 80 mg en 59% voor 125 mg. Aprepitant heeft een verdelingsvolume van ongeveer 66 liter tijdens de steady state en is voor 97% aan eiwitten gebonden. Aprepitant wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever. Voornamelijk door de enzymen CYP3A4 en in mindere mate door CYP1A2 en CYP2C19. Er zijn twaalf zwak-actieve metabolieten geïdentificeerd. Alleen de metabolieten worden met de urine uitgescheiden. De plasmaklaring is afhankelijk van de dosis en neemt met toenemende dosis af, de halfwaardetijd van aprepitant is 6 tot 13 uur.[4]
Cisplatine wordt beschouwd als het meest emetogene cytostaticum. Zonder anti-emetische therapie veroorzaakt het bij praktisch alle patiënten binnen enkele uren misselijkheid. In het onderzoek naar preventieve anti-emetische therapie wordt cisplatine daarom als zeer geschikt beschouwd. Ook is de voorspellende waarde van het anti-emetisch effect van geneesmiddelen op andere cytostatica groot, wanneer het middel effectief gebleken is tegen cisplatine. Alle onderzoeken met aprepitant zijn uitgevoerd in combinatie met cisplatine.[3]
Er is een aantal fase II-onderzoeken gedaan naar de optimale dosis en een optimaal behandelschema. In één van de onderzoeken werden bij 351 patiënten vier behandelingen vergeleken: granisetron en dexamethason op dag 1 (groep 1); hetzelfde met extra aprepitant op dag 1 tot en met 5 (groep 2); een voorbehandeling met aprepitant, dexamethason op dag 1 en aprepitant op dag 1 tot en met 5 (groep 3) en dexamethason op dag 1 met aprepitant op dag 1 tot en met 5 (groep 4). In de acute periode waren respectievelijk 57, 80, 46 en 43% van de patiënten in groep 1, 2, 3 en 4 niet misselijk (p < 0,01 voor groep 2 versus groep 1). Tijdens de vertraagde periode was dit 29, 63, 51 en 57% voor de groepen 1, 2, 3 en 4 (p < 0,01 voor groep 2, 3 en 4 versus groep 1). Hieruit blijkt dat de werkzaamheid van 5HT-3-receptorantagonisten en aprepitant complementair is. De 5HT-3-receptorantagonisten hebben vooral een effect tegen de acute misselijkheid, terwijl aprepitant vooral in de vertraagde fase effectief is.[5] Uit een dose-finding onderzoek is gebleken dat de beste verhouding tussen effectiviteit en bijwerkingen wordt bereikt met een regime van 125 mg aprepitant op dag 1 en 80 mg op dag 2, 3, 4 en 5. Het effect is bij deze doseringen significant hoger dan het geven van de standaard anti-emesetherapie zonder aprepitant: 71% van de patiënten in de aprepitantgroep bereikt een complete respons (geen emesis en geen additioneel geneesmiddelgebruik) tegenover 44% in de standaardtherapiegroep (p < 0,05).[6]
Vanwege de relatief korte t1/2 van ongeveer 11 uur en de trends die in de richting wijzen van gunstige effecten van een meerdaagse behandeling met aprepitant, is in de hieronder besproken fase III-onderzoeken gekozen voor meerdaagse behandelschema's in een 125/80 dosering. Omdat in de fase II-onderzoeken de meeste gevallen van CINV binnen 72 uur optraden, is gekozen voor een driedaags schema. Er is geen vergelijkend onderzoek gedaan naar behandeling van 3 of 5 dagen.[4]
Voor de registratie van aprepitant zijn twee onderzoeken gedaan naar de effectiviteit. Beide onderzoeken waren multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd en identiek van opzet en behandelschema en parallel uitgevoerd.[7 8] De patiënten werden ingedeeld in twee behandelgroepen. Op dag 1 kreeg de standaardgroep (n=523) 32 mg ondansetron en 20 mg dexamethason; op dag 2, 3 en 4 tweemaal daags 8 mg dexamethason. Bij de aprepitantgroep (n= 520) werd op dag 1 125 mg aprepitant toegevoegd aan de standaardmedicatie. De studiemedicatie mocht tot zes kuren worden ontvangen. Tot vijf dagen na elke kuur werd gekeken naar het optreden van CINV. Uit de gepoolde resultaten bleek dat complete respons werd bereikt bij 47,8% van de patiënten in de standaardgroep, terwijl dit 67,7% was in de aprepitantgroep. Dit is een verschil van 19,9% (RR=0,71 95% BI 0,65-0,77). Alle patiënten werd gevraagd naar de impact van CINV op hun dagelijks leven. Hieruit bleek dat in de aprepitantgroep 74,4% van de patiënten geen nadelig effect op hun dagelijks leven ondervond, in de standaardgroep was dit 63,9%; verschil: 10,5% (RR=0,86 95% BI 0,78-0,94).[9]
In verschillende onderzoeken bij in totaal 3300 proefpersonen zijn de volgende bijwerkingen vaak gemeld: hik, asthenie/vermoeidheid, constipatie, hoofdpijn en anorexie. Uit klinisch chemische onderzoeken bleek verder vaak een verhoogde ALT- en AST-spiegel.[10]
Substance P is een belangrijke modulator binnen het immuunsysteem en NK1-receptoren komen op verschillende immuuncellen voor. Van aprepitant kan dus een effect op het immuunsysteem verwacht worden. Wanneer registratie aangevraagd zou worden voor langdurig gebruik van aprepitant is dergelijk onderzoek vereist.[4]
In het geval van overdoseringen zijn er geen specifieke behandelgegevens. Behandeling dient te gebeuren op geleide van de symptomen. Geneesmiddel geïnduceerde emesis heeft hoogstwaarschijnlijk geen effect vanwege de anti-emetische werkzaamheid van aprepitant. Ook hemodialyse heeft geen effect.[10]
Aprepitant is een matige remmer en een inductor van CYP3A4. Ook CYP2C9 wordt door aprepitant geïnduceerd. Hierdoor geeft aprepitant een groot aantal interacties en wordt de combinatie met een aantal geneesmiddelen zelfs afgeraden.[4]
Effect van aprepitant op andere geneesmiddelen
Door de verschillende effecten op CYP3A4 zijn de effecten op spiegels van substraten voor dit enzym onvoorspelbaar. Gelijktijdig gebruik van aprepitant en pimozide, terfenadine, astemizol of cisapride moet worden vermeden omdat onverwachte stijging van de plasmaspiegels van deze middelen kan leiden tot levensbedreigende situaties.[4 11]
Door inductie van CYP2C9 kunnen dalingen optreden in de plasmaconcentraties van coumarinederivaten, tolbutamide en fenytoïne. Bij patiënten die ingesteld zijn op coumarinederivaten dient de protrombinetijd gedurende twee weken na instelling van elke kuur met aprepitant zorgvuldig te worden gecontroleerd.[4 11]
Omdat aprepitant altijd in combinatie wordt gegeven met corticosteroïden is een apart onderzoek verricht naar de effecten van aprepitant op de spiegels van dexamethason en methylprednisolon. Hierbij moet worden opgemerkt dat de standaarddoseringen corticosteroïd en 5HT-3-receptorantagonist in de Verenigde Staten hoger zijn dan in Nederland en dat onderzoek is gedaan naar deze doseringen op voorschrift van de Food and Drug Administration. Het blijkt dat in combinaties met oraal toegediend dexamethason de dosering dexamethason met de helft kan worden verminderd. Voor methylprednisolon gold dat intraveneuze doseringen met een kwart konden worden verlaagd en orale met de helft. Bij continue behandeling met methylprednisolon kan binnen twee weken na instelling van aprepitant de AUC van methylprednisolon juist weer dalen door het inductoreffect van aprepitant.[12] Aangezien de uiteindelijke doseringen nog steeds hoger zijn dan de in Nederland gebruikelijke (20 mg dexamethason in de VS versus 10 mg in Nederland), mag worden aangenomen dat de in Nederland gebruikelijke doseringen zonder problemen gehandhaafd kunnen worden.
Een aantal cytostatica wordt ook via CYP3A4 gemetaboliseerd. Hierbij dient voorzichtigheid in acht te worden genomen en eventueel moeten aanvullende controles worden afgesproken omdat effecten onvoorspelbaar zijn. Voorbeelden van deze cytostatica zijn etoposide, vinorelbine, docetaxel en paclitaxel.
Ook de werkzaamheid van orale anticonceptiva kan door aprepitant verminderd zijn. Tot twee maanden na de laatste dosis aprepitant moeten aanvullende anticonceptieve maatregelen worden getroffen.
Aprepitant lijkt geen interactie te geven met de P-glycoproteïntransporter en ook met de 5HT-3-receptorantagonisten treden geen interacties op in combinatie met de in de Verenigde Staten gebruikelijke hogere doseringen (32 mg ondansetron in de VS versus 8 mg in Nederland).[4]
Effect van andere geneesmiddelen op aprepitant
CYP3A4-remmers kunnen de plasmaspiegels van aprepitant verhogen. Combinaties met CYP3A4-inductoren moeten vermeden worden, omdat het effect van aprepitant daardoor onvoorspelbaar wordt. Het gaat om middelen als rifampicine, fenytoine, carbamazepine en fenobarbital.[4]
Patiënten met overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen van de capsule dienen het geneesmiddel niet te gebruiken. Over de invloed van matige tot ernstige leverinsufficiëntie kunnen geen conclusies worden getrokken Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. Patiënten met fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen aprepitant niet gebruiken. Aprepitant is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 18 jaar.[10]
Dierexperimenteel onderzoek naar reproductietoxiciteit is moeilijk te interpreteren, omdat in de proefdieren geen hogere concentraties aprepitant werden bereikt dan de therapeutische waarden bij mensen. Hoewel er uit dit onderzoek geen schadelijke effecten aan het licht kwamen, mag aprepitant alleen tijdens de zwangerschap worden toegediend in geval van absolute noodzakelijkheid.
Ook het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen, omdat niet bekend is of aprepitant in de moedermelk wordt uitgescheiden.[4 10]
Op dit moment is aprepitant geregistreerd, maar nog niet verkrijgbaar. Binnenkort zal een uitspraak worden gedaan over de plaats van aprepitant binnen het GVS en snel daarna zal het middel onder de naam Emend® in de handel worden gebracht. Wat de kosten worden is nog niet bekend. Emend® komt in de handel als capsules van 80 en 125 mg voor oraal gebruik. Per sterkte zijn aparte verpakkingen verkrijgbaar met 1 tot 5 tabletten.
Aprepitant zal altijd worden gegeven in een combinatie met dexamethason en een 5HT-3-receptorantagonist ter voorkoming van misselijkheid en braken door cytostatica. Behandeling zal door een specialist plaatsvinden en in ieder geval de eerste gift wordt in het ziekenhuis gegeven. Het is van belang dat het schema goed door de patiënt wordt begrepen. Aprepitant wordt in een dosering van 125 mg op dag 1, een uur voor de chemotherapie gegeven en op dag 2 en 3 in een dosering van 80 mg in de ochtend. Aprepitant kan met of zonder voedsel worden ingenomen; de capsule mag niet opengebroken worden.[4]
Aprepitant is een middel met een nieuw werkingsmechanisme, namelijk blokkade van de NK1-receptor, zodat het als aanvulling op bestaande therapie kan fungeren. In onderzoeken blijkt het inderdaad een additief effect te hebben en een grotere groep patiënten te behoeden voor het ontstaan van - vooral vertraagde - CINV. Aprepitant heeft een aantal nadelen waardoor het minder gemakkelijk breed kan worden ingezet. Deze nadelen worden vooral veroorzaakt door de niet lineaire kinetiek en de effecten op een aantal belangrijke leverenzymen, zodat het middel een groot aantal interacties veroorzaakt. Vervelend is hierbij dat de effecten op andere geneesmiddelen vooraf niet te voorspellen zijn en kunnen duren tot een aantal maanden na het stoppen met aprepitant. Ook het schema waarin de verschillende anti-emetica rondom de chemokuur moeten worden ingenomen, wordt door de toevoeging van aprepitant complexer. Hier komt nog bij dat de keuze voor onderzoek naar een driedaagse behandeling slecht onderbouwd is. Binnen de bijzonder interessante nieuwe farmacotherapeutische groep van NK1-receptorantagonisten is dus nog veel ruimte voor verbetering. Hierdoor is een belangrijke rol weggelegd voor de afleverende (ziekenhuis)apothekers. Zij zullen in overleg met de oncologen per patiënt de voordelen en risico's van de behandeling goed moeten evalueren. Gezamenlijk zal een beslissing moeten worden genomen of aprepitant voor de betreffende patiënt een geschikte toevoeging is.
1 Dando TM, Perry CM. Aprepitant a review of its use in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Drugs 2004;64(7):777-794.
2 Olver IN. Aprepitant in antiemetic combinations to prevent chemotherapy-induced nausea and vomiting. Int J Clin Pract 2004;58(2):201-206.
3 Wit de R. Aprepitant remt een andere receptor. Pharm Weekbl 2004;139(19):650-655.
4 Scientififc discussion Emend. http://www.emea.eu.int/index/index1.htm
5 Campos D, Pereira JR et al. Prevention of cisplatin-induced emesis by the oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combination with granisetron and dexamethason or with dexamethason alone. J Clin Oncol 2001;19(6):1759-1767.
6 Chawla SP, Grunberg SM et al. Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2003;97:2290-2300.
7 Poli-Bigelli S, Pereira JR et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2003;97:3090-3098.
8 Hesketh PJ, Grunberg SM et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin - the aprepitant protocol 052 study group. J Clin Oncol 2003;21(22):4112-4119.
9 Wit de R, Herrstedt J et al. The oral NK1 antagonist, aprepitant, given with standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy: a combined analysis of two randomised, placebo-controlled phase III clinical trials. Eur J Cancer 2004;40:403-410.
10 IB registratie tekst Emend. http://www.emea.eu.int/index/index1.htm
11 Shadle CR, Lee Y et al. Evaluation of potential inductive effects of aprepitant on cytochrome P450 3A4 and 2C9 activity. J Clin Pharmacol 2004;44:215-223.
12 McCrea JB, Majumdar AK et al. Effects of the neurokinin1 receptor antagonist aprepitant on the pharmacokinetics of dexamethasone and methylprenisolone. Clin Pharmacol Ther 2003;74:17-24.