Colesevelam
minder bijwerkingen, maar even werkzaam?
I.H. Bartelink, L.G.M. Mulder-Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Galzuurbindende harsen worden, met name in combinatie met statines, toegepast ter verlaging van het low density-lipoproteins-cholesterol (LDLc). Nadelen van de galzuurbindende harsen zijn de smaak en de hoge incidentie van bijwerkingen. Colesevelam (Cholestagel®) is een onoplosbare galzuurbindende polymeer met een werkingsmechanisme dat vergelijkbaar is met dat van de galzuurbindende harsen. Uit de tot nu toe uitgevoerde studies en uit de ervaring met colesevelam blijkt dat het aantal bijwerkingen gering is. De effectiviteit bij het verlagen van het LDLc lijkt iets groter bij de galzuurbindende harsen. Daarnaast geeft colesevelam een lichte verhoging van het high density-lipoproteins-cholesterol (HDLc) - vergelijkbaar met de galzuurbindende harsen. Ondanks een betere verdraagbaarheid beperkt de relatief lage maximale dosering van colesevelam de praktische effectiviteit. Bovendien zorgt het voor een stijging van de triglycerideconcentratie, waardoor voorzichtigheid is geboden bij hypertriglyceridemie.
Vanwege beperkingen in de studieopzet is colesevelam voorlopig slechts geïndiceerd indien de galzuurbindende harsen of hoge doseringen van de statines niet verdragen worden. Colesevelam kan in die gevallen alleen of in combinatie met statines gebruikt worden.
Abstract
Bile acid-binding resins in combination with statins are used to lower levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDLc); however, the bile acid-binding resins have an unpleasant taste and are associated with a high incidence of side effects. Colesevelam (Cholestagel®) is an insoluble bile acid-binding polymer with a mechanism of action similar to that of the bile acid-binding resins. Experience has shown colesevelam to cause few side effects but it is less effective than bile acid-binding resins in lowering levels of LDLc. Colesevelam, like the bile acid-binding resins, causes a modest increase in levels of high-density lipoprotein cholesterol. Despite its better tolerability, the relatively low maximal dose of colesevelam limits its therapeutic effectiveness. Moreover, it causes an increase in triglyceride levels, so that it should be used with caution in patients with hypertriglyceridaemia. Limitations in study design mean that, for the moment, colesevelam can only be used when high doses of bile acid-lowering resins or statins cannot be tolerated. In these cases, colesevelam can be used alone or in combination with statins.
Pharm Sel 2004;20:73-76.
Antilipaemica worden toegepast bij hyperlipidemie. Met name een daling van low density-lipoproteins-cholesterol (LDLc) is het doel van de cholesterolverlagende therapie. LDL vervoeren vooral cholesterol. LDLc is atherogeen en geeft een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Hoewel hydroxymethylglutayl co-enzym A-reductase inhibitoren (statines) effectief het cholesterol verlagen, reageert een vrij groot aantal patiënten met een ernstige hypercholesterolemie onvoldoende op deze middelen. Combinatietherapie is hier noodzakelijk om een juiste LDLc-spiegel te bereiken. Het nadeel van de galzuurbindende harsen die bij deze combinatietherapie gebruikt worden, is de verdraagbaarheid. Bijwerkingen van colestipol en colestyramine zijn met name gerelateerd aan gastroïntestinale intolerantie (misselijkheid, opgeblazen gevoel, buikpijn en obstipatie). Colesevelam (Cholestagel®) is een onoplosbaar polymeer met een werkingsmechanisme dat vergelijkbaar is met de galzuurbindende harsen, maar het lijkt minder gastroïntestinale bijwerkingen te geven.
Dynamiek
Excretie van cholesterol vindt voornamelijk plaats door vorming van galzuren die vervolgens in de gal worden uitgescheiden. 95% van de galzuren wordt echter gereabsorbeerd via de enterohepatische circulatie. Colesevelam is een onoplosbaar polymeer dat galzuren in de darm bindt door middel van uitwisseling van chloride met het negatief geladen galzuur. Hierdoor neemt de excretie van galzuren toe, waardoor de galzuursynthese uit cholesterol stijgt. Hierdoor ontstaat in de lever een grotere behoefte aan cholesterol, waardoor de transcriptie en activiteit van het cholesterolbiosynthese-enzym, HMG-CoA-reductase en het aantal hepatische LDL-receptoren toenemen. Het laatste zorgt voor een daling van de LDL-cholesterolspiegel in het serum.
Kinetiek
Colesevelam is onoplosbaar in water. Vanwege de omvang
en de lading van de deeltjes wordt colesevelam bijna niet geabsorbeerd door
het maagdarmkanaal. Bij gezonde vrijwilligers is een studie uitgevoerd met
gelabeld colesevelam, waarbij na 216 uur cumulatief slechts 0,05% in de
urine werd teruggevonden. De maximale bloedconcentratie was 0,04% van de
toegediende dosering.[2]
Klinisch onderzoek
Er zijn verschillende dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies uitgevoerd bij patiënten met primaire hypercholesterolemie en een licht verhoogd cholesterol.
In deze studies werden patiënten van 18 jaar of ouder met een verhoogd LDLc (met verschillende minimumgrenzen) geïncludeerd. Exclusiecriteria waren nierziekte, vasculitis, schildklierziektes, slecht gecontroleerde diabetes mellitus, slecht gecontroleerde hypertensie, instabiele hartziekte, recent myocard infarct of bypass-chirurgie, een klinisch significante instabiele gezondheid, of een serum- of hematologische afwijking. Ook zwangere vrouwen en patiënten die in de afgelopen maand fibraten hadden gebruikt, werden geëxcludeerd. Het totaal cholesterol, HDLc en trigliceridespiegels werden gemeten gedurende vasten. LDLc werd bepaald via de methode die beschreven is door Friedewald e.a.[4] Bij deze nog veel toegepaste methode wordt het LDLc berekend door van het totaal cholesterol, de gemeten HDLc en een fractie (45%) van de triglyceridenconcentratie af te trekken.[5] Patiënten werden geïncludeerd in de studie na een dieet- en wash-out periode (het laatste voor lipideverlagende middelen) en een placebo run-in fase om de therapietrouw te beoordelen. Het dieet werd gedurende alle studies voortgezet.
In een studie werden patiënten met een LDLc van rond de 160 mg/dl (4,1 mM/l) en een triglycerideconcentratie van 300 mg/dl (3,4 mM) evenredig gerandomiseerd over placebo of colesevelam 1,5 g, 2,25 g, 3 g of 3,75 g, verdeeld over een tweemaal daagse dosering tijdens de maaltijd.[6] In totaal werden 149 patiënten gerandomiseerd. Na (slechts) 6 weken behandeling was de LDLc voor de laagste en hoogste dosering colesevelam gedaald met gemiddeld 4,2 mg/dl tot 39 mg/dl (=1,0 mM, een daling van 19,1%). In de placebogroep was er een niet-significante daling van het LDLc van 0,8 mg/dl. De daling in LDLc was slechts voor de 3 g en 3,75 g per dag na zes weken significant (P<0,05). Het totaal cholesterol daalde in alle behandelingsgroepen en was significant verschillend van de startwaarde bij de 2,25 g en 3,75 g per dag. Het HDLc steeg bij het gebruik van 3g en 3,75 g per dag licht, maar significant: gemiddeld 4,4 mg/dl (0,1 mM). De triglycerideconcentratie steeg, maar dit was in geen van de behandelingsgroepen significant.
Een studie waarin 494 patiënten werden gerandomiseerd over placebo, 2,3
g, 3 g, 3,8 g of 4,5 g colesevelam HCl verdeeld over twee doses per dag,
besloeg een behandelingsperiode van 24 weken.[7] Patiënten met een
LDL-cholesterol van 
130 mg/dl en 
220mg/dl (tussen 3,4 mM en 5,7 mM) en serumtriglyceride van
300 mg/dl werden geïncludeerd. Aanvankelijk waren de
cholesterolspiegels voor alle groepen gelijkwaardig. In de placebogroep
bleef de cholesterolspiegel stabiel gedurende de gehele periode. In iedere
colesevelamgroep was na 24 weken het LDL en het totaal cholesterol
significant gedaald (P<0,01) en het HDLc significant gestegen (gemiddeld
2 mg/dl bij iedere dosering). Bij een dosering van 2,3 g en 4,5 g per dag
daalde het LDLc gemiddeld met respectievelijk 14 mg/dl en 28 mg/dl (0,4 mM
en 0,7 mM, een daling van 20%). Reductie van het LDLc was bereikt binnen
2 weken en persisteerde gedurende de studie. De absolute daling van LDLc
was het grootst bij patiënten met een hogere initiële LDLc waarde
( 160 mg/dl), al was dit niet duidelijk te onderscheiden
in de procentuele daling. Het triglyride gehalte steeg bij bijna iedere
colesevalamdosering significant. De mate van stijging was niet gecorreleerd
aan de dosering.
Er zijn enkele effectiviteits- en veiligheidsstudies naar de combinatie
van statines en colesevelam uitgevoerd. In een studie werden 258 patiënten
met een LDLc van 160 mg en serumtriglyceride van
300 mg/dl gerandomiseerd over 7 groepen: placebo,
colesevelam 3,8 g, simvastatine 10 mg, colesevelam 3,8 g + simvastatine 10
mg, colesevelam 2,3 g, simvastatine 20 mg of colesevelam 2,3 g +
sivastatine 20 mg.[8] Colesevelam of placebo werden in twee doses
gegeven. Simvastatine werd gegeven samen met een dosis colesevelam/placebo
bij de avondmaaltijd. Ook hier startte de studie met een wash-out periode.
De behandelingsduur was 6 weken. Alleen de daling van het LDLc in de
patiëntengroep die colesevelam 2,3 g kreeg, was niet significant ten
opzichte van placebo. Zowel in de groep met colesevelam 3,8 g +
simvastatine 10 mg als in de groep met colesevelam 2,3 g + simvastatine 20
mg daalde het LDLc met 42% (beiden -80 mg/dl ± 26 = 2,0
mM ± 0,7). De daling bij de combinatie van colesvelam en
simvastatine leek additief in vergelijking met één van beide middelen.
Hetzelfde gold voor het totaal cholesterol. De triglycerideconcentratie
steeg alleen in de colesevelamgroep (waarbij enkel in de 3,8 g
colesevalamgroep statistisch significant). In de combinatiegroep daalde de
triglycerideconcentratie.
In een vergelijkbare studie naar een lage dosering atorvastatine (10 mg) in combinatie met colesevelam 3,8 g, vergeleken met een hoge dosis atorvastatine, werden, na een behandelingsperiode van slechts 4 weken, vergelijkbare resultaten gevonden. Ook hier werd bij de combinatie een additief effect op het LDLc gemeten. Atorvastatine 80 mg bleek een vergelijkbare effectiviteit te hebben als de combinatietherapie atorvastatine 10 mg met colesevelam 3,8 g.
De daling van het LDLc in de combinatiegroep was
89 mg/dl ± 6 (2,3 mM) versus 96 mg/dl ± 5 (2,5 mM) in de atorvastatine 80 mg-groep. Het totaal cholesterol was na gebruik van 80 mg atorvastatine significant lager dan in de combinatiegroep.[9]
Colesevelam is helaas niet direct in studieverband vergeleken met de tot nu toe gangbare galzuurbindende harsen. In vitro blijkt een vergelijkbare galzuurbindende capaciteit. Colesevalam bindt echter significant sterker aan glycocholzuur dan cholestiramine of colistipol doen. Glycocholzuur is het belangrijkste galzuur bij de mens.[1]
In vergelijking met galzuurbindende harsen lijkt colesevelam 3 tot 4 keer potenter dan colestyramine. De maximaal geregistreerde dosering van colestipol en colestyramine is echter veel hoger. Colestyramine (24 g/dag) en colestipol (30 g/dag) laten de LDLc met 15% tot 30% dalen, terwijl colesevelammonotherapie in een dosering van 3,8 g en 4,5 g een mediane reductie van niet meer dan 15% teweeg brengt. Deze doseringen zijn hoger dan de maximaal geregistreerde dosis.[1 3]
Een directe vergelijking met ezitimibe is ook niet uitgevoerd. Ezetimibe 10 mg bleek, in een 12 weken durende placebo-gecontroleerde behandeling, in een vergelijkbare studieopzet als de bovenstaanden, het LDLc met 18% te verlagen, vergeleken met 15% bij gebruik vancolesevelam 3,8 g gedurende 24 weken.[7 11] In een placebo-gecontroleerde studie met ezetimibe 10 mg in combinatie met atorvastatine
10 mg daalde het LDLc na een behandeling van vier weken met 53%.[12]
Colesevelam 3,8 g + atorvastatine 10 mg verlaagden na een vier weekse
behandeling het LDLc met 48%.[9] Het effect van ezetimibe en
atorvastatine op de stijging van het HDLc leek additief, terwijl de
stijging van het HDLc bij de groep die enkel atorvastatine had gebruikt,
gelijk was aan de groep die de combinatie colesevelam en atorvastatine
gebruikte.
Bijwerkingen
In de beschreven studies was er een zeer geringe uitval, waarbij de uitval tussen de placebogroep en de behandelingsgroep vergelijkbaar was.
In alle uitgevoerde studies had slechts één patiënt een ernstige bijwerking, abdominale pijn, die mogelijk gerelateerd was aan colesevelam. Vijf patiënten in de colesevelamgroep hadden een cardiovasculair event, vergeleken met nul patiënten in de placebogroep. Vanwege het kleine aantal bijwerkingen, kan hier geen conclusie aan worden verbonden.
1350 patiënten werden geïncludeerd in een geïntegreerde veiligheidsanalyse.[1] Alleen obstipatie en dyspepsie werden vaker gemeld door patiënten die colesevelam hadden gebruikt, in vergelijking met placebo. Deze bijwerkingen waren over het algemeen mild en hebben zelden tot stoppen van de therapie geleid. De gastroïntestinale bijwerkingen lijken niet duidelijk dosis-gerelateerd.
Myalgie leek meer voor te komen indien de combinatie van een statine en colesevelam wordt gebruikt in vergelijking met alleen een statine, maar het verschil was niet significant.
Stijging van de serumtriglycerideconcentratie tot
6 mmol/l kwam bij gebruik van colesevelam voor.
Interacties
De galzuurbindende harsen staan er om bekend dat ze veel interacties op absorptieniveau vertonen. Helaas is het nog niet bekend in welke mate dit voor colesevelam geldt. Slechts een beperkt aantal interactiestudies is in de preregistratiefase uitgevoerd. Hieruit bleek dat colesevelam de Cmax en de AUC van verapamil verlaagt, maar vanwege de grote variatie in de biologische beschikbaarheid van verapamil, is de klinische relevantie niet geheel duidelijk. In een studie naar het effect van colesevelam op de farmacokinetiek van lovastatine bleek geen interactie.[10]
Postmarketing reports laten reeds zien dat levothyroxine, fenytoine, gabapentine en warfarine mogelijk een interactie met colesevelam vertonen. De interactie met warfarine wordt mogelijk veroorzaakt door een afgenomen absorptie van vetoplosbare vitaminen (vitamine K). Vanwege de beperkte gegevens, wordt aangeraden om een controle van serumwaarden of effecten te overwegen, indien veranderingen in bloedwaarden van het geneesmiddel een klinisch belangrijk effect op de veiligheid en werkzaamheid zouden kunnen hebben.[1]
Bij overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de colesevelam tablet of bij obstructie van darmen of galwegen, is colesevelam gecontraïndiceerd. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogde triglyceridenconcentratie. Een verdere verhoging van de triglyceriden leidt tot een verhoging van het risico op hart- en vaatziekten. Bij een concentratie hoger dan 10 mmol/l is er tevens een kans op pancreatitis.
In dierexperimenten zijn geen schadelijke effecten op de foetus aangetoond. De veiligheid van colesevelam bij borstvoeding is niet vastgesteld. Zolang de veiligheid bij zwangerschap en lactatie niet vaststaat, kan colesevelam onder die omstandigheden beter niet gebruikt worden.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Colesevelam hydrochloride (Cholestagel®) is verkrijgbaar als filmomhulde tablet van 625 mg in een verpakkingsgrootte van 24, 100 en 180 tabletten. Colesevelam wordt op de markt gebracht door Genzyme Europe bv.
Als monotherapie is de aanbevolen aanvangsdosering 3,75 g, verdeeld in één of twee doseringen. De maximaal aanbevolen dosering is 4,375 g (7 tabletten) per dag.
Combinatietherapie is geïndiceerd wanneer standaarddoses van statines ontoereikend zijn of niet goed verdragen worden. In combinatie met een statine is de aanbevolen dosis 2,5 g tot 3,75 g, waarbij de maximaal aanbevolen dosering 3,75 g is.
Hoewel colesevelam hydrochloride (Cholestagel®) is geregistreerd, is het nog niet bekend wanneer het product op de Nederlandse markt komt. De prijs is ook nog niet bekend.
Indien een dieet onvoldoende verlaging geeft van het LDLc, is medicatie zoals colesevelam geïndiceerd (voor de plaatsbepaling wordt verwezen naar de conclusie).
De tabletten dienen bij de maaltijd met vloeistof te worden ingenomen. Vanwege de inductie van de galzuursecretie is de activiteit van colesevelam het grootst wanneer het bij de maaltijd wordt ingenomen.
Colesevelam kan samen met of apart van de statines worden ingenomen. Dit is onderzocht voor atorvastatine, lovastatine en simvastatine.
Colesevelam is een onoplosbare galzuurbindende polymeer dat zorgt voor een dosis-gecorreleerde verlaging van het LDLc en voor een lichte verhoging (niet dosis-gecorreleerd) van het HDLc. Indien het wordt toegepast in combinatie met een statine treedt een additief effect op het LDLc op. Het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van de galzuurbindende harsen.
Nadelen van de galzuurbindende harsen zijn de hoge incidentie van bijwerkingen en de smaak. Colesevelam lijkt in bovenstaande studies een lagere incidentie van bijwerkingen te bezitten. De bijwerkingen lijken niet dosis-gerelateerd. Vanwege de beschikbaarheid van een tabletvorm van colesevelam, wordt de smaak en de innamehoeveelheid mogelijk als prettiger ervaren dan de reeds beschikbare galzuurbindende harsen. Dit kan de therapietrouw ten goede komen.
De effectiviteit van colesevelam bij de maximale dosering waarvoor het product is geregistreerd, is echter lager dan die van de maximale dosering van de galzuurbindende harsen. Dit is mogelijk deels de reden voor het minder optreden van bijwerkingen. Een betere verdraagbaarheid gaat hierbij mogelijk ten koste van de effectiviteit. Colesevalam zorgt voor een stijging van de triglycerideconcentratie, waardoor voorzichtigheid is geboden bij hypertriglyceridemie.
Vanwege de beperkte bijwerking en de goede verhouding tusen dosis en effect, is het merkwaardig dat de producent deze lage maximale dosering heeft geregistreerd.
De mate van daling van het LDLc in de uitgevoerde studies met colesevelam is redelijk vergelijkbaar met de resultaten van studies met ezetimibe, zowel als monotherapie als in combinatie met statines. Alleen het effect op het HDLc bij de combinatietherapie lijkt bij het gebruik van ezetimibe groter.
De studies die tot nu toe zijn uitgevoerd, hebben enkele beperkingen: er is geen add-on studie uitgevoerd (waarbij colesevelam wordt gegeven aan patiënten die reeds - hoge doses - statines gebruiken). Er is slechts gekeken naar de combinatie van colesevelam met lage doses simvastatine of atorvastatine. Er zijn slechts enkele statines getest in combinatie met colesevelam. De duur van deze studies was over het algemeen bijzonder beperkt (maximaal een half jaar). Colesevelam is slechts bij één indicatie getest, namelijk bij primaire hypercholesterolemie, waarbij een groot aantal exclusiecriteria werd gehanteerd. Er zijn slechts beperkte interactiestudies uitgevoerd.
Om deze redenen en vanwege de beperkte ervaring bij verschillende
patiëntenpopulaties, is colesevelam voorlopig geen geneesmiddel dat de
voorkeur verdient. Colesevelam is alleen geïndiceerd indien de
galzuurbindende harsen of hoge doseringen van de statines niet verdragen
worden.
Literatuur
1 http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/cholestagel/cholestagel.htm.
2 Heller DP et al. Absorption of colesevelam hydrochloride in healthy volunteers.
Annals of Pharmacotherapy 2002;36:398-403.
3 Probstfield JL et al. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: design, results, and implications. Eur J Clin Pharmacol 1991;40 Suppl 1:S69-75.
4 Friedewald WT et al. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clinical Chemistry 1972;18:449-502.
5 Diagnostisch kompas. Uitgave 2003.
6 Davidson MT et al. Colesevelam hydrochloride (cholestagel) A new, potent bile acid sequestrant associated with a low incidence of gastrointestinal side effects. Archives of internal medicine 1999;159:1893-1900.
7 Insull W et al. Effectiveness of colesevelam hydrochloride in decreasing LDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia: a 24-week randomized controlled trial. Mayo Clinics Proceedings 2001;75:971-982.
8 Knapp HH et al. Efficacy and safety of combination simvastatin and colesevelam in patients with primary hypercholesterolemia. The American Journal of Medicine 2001;110:352-360.
9 Hunninghake D et al. Coadministration of colesevelam hydrochloride with atorvastatin lowers LDL cholesterol additively. Atherosclerosis 2001:158:407-416.
10 Donovan JMet al. Effect of colesevelam on lovastatin pharmacokinetics. Annuals of Pharmacotherapy 2002;36:392-397.
11 Bays HE et al. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies. Clinical Therapy 2001:23:1209-30.
12 Ballantyne CM et al. Effect of ezetimbie coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia. A prospective, randomized, double-blind trial. Circulation: 2003:20:2409-2415.