Bortezomib
nieuwe therapieën tegen (w)elke prijs?
I.H. Bartelink en J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Bortezomib (Velcade®) is een middel met een nieuw en veelbelovend werkingsmechanisme. Bortezomib is een remmer van het 26S-proteasoom, waardoor bortezomib vooral aangrijpt op de eiwitregulatie in de kankercel. Bortezomib heeft een versnelde registratie ondergaan, aangezien het een bewezen antikankeractiviteit bezit bij patiënten met multiple myeloom waarbij de eerstelijnstherapie heeft gefaald. Uit resultaten van een fase 2-studie blijkt dat bortezomib bij een substantieel deel van de patiënten met een refractaire multiple myeloma een respons geeft. Gezien de vrij beperkte duur van de respons, de afwezigheid van een toename van de conditie van de patiënt en de moeilijk op waarde te schatten verbetering in de kwaliteit van leven, kan de waarde van deze reactie momenteel niet goed worden vastgesteld. Uit vergelijkende onderzoeken - bij voorkeur in een vroeger stadium van de ziekte - zal moeten blijken wat het klinische voordeel is van bortezomib. In de plaatsbepaling van bortezomib dient de bijzonder hoge prijs meegenomen te worden. Momenteel heeft het mogelijk een plaats indien alle standaardbehandelingen hebben gefaald.
Abstract
Bortezomib (Velcade®) has a new and promising mechanism of action. It is an inhibitor of the 26S proteasome and thus interferes with the regulation of protein synthesis in cancer cells. Bortezomib underwent fast-track registration because of its proven anticancer activity in patients with multiple myeloma in whom first-line therapy failed.
Phase 2 studies have shown that a substantial proportion of patients with refractory multiple myeloma have a response with bortezomib. However, the relevance of this response is difficult to ascertain at the moment because of its rather limited duration, an apparent lack of improvement in patients' condition, and a difficult to evaluate improvement in quality of life. Comparative studies, preferably performed in an earlier stage of the disease, are needed to show the clinical advantage of bortezomib. Its high cost should be taken into account when determining its position. At the moment, bortezomib should be used when other standard therapies have failed.
Pharm Sel 2004;20:94-97.
Multiple myeloom, ook wel M. Kahler genaamd, valt volgens de classificatie van tumoren van de WHO (World Health Organization, Classification of Tumours, IARC Press, Lyon, 2001). binnen de groep plasma cell neoplasms. De plasma cell neoplasms worden volgens deze indeling nog onderverdeeld in tal van subklassen. Een van de meest voorkomende vormen is het plasmacel myeloom. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door een - meestal kwaadaardige - woekering van plasmacellen in het beenmerg en soms ook in het skelet. De plasmacellen kunnen hierbij een myeloma-proteïne (M-proteïne) produceren. Een M-proteïne is een door de woekerende plasmacellen geproduceerde immuunglobuline. Na het non-Hodgkin lymfoom is deze aandoening een van de meeste voorkomende hematologische maligniteiten bij volwassenen. In de Europese Unie werden er in 2000 ongeveer negentienduizend patiënten gediagnosticeerd.
Plasmacel myeloom kan leiden tot beenmerginsufficiëntie met anemie, verlaging van de weerstand tegen infecties en bloedingen. Skeletmetastasen kunnen leiden tot pathologische fracturen. Het M-proteïne geeft soms aanleiding tot nierfalen, neurologische complicaties en hyperviscositeit.
De mediane overleving na diagnose bij behandeling met chemotherapie is dr ie jaar. Standaardtherapie bestaat uit corticosteroïden, alkylerende middelen, anthracyclines en thalidomide, of hoge doses chemotherapie gecombineerd met beenmergtransplantatie.
Bortezomib is een middel met een nieuw werkingsmechanisme. Het remt de activiteit van proteasomen en is geregistreerd voor de behandeling van multiple myeloma voor patiënten die progressie vertoonden na minstens twee eerdere behandelingen.
Dynamiek
Bortezomib is een remmer van het 26S-proteasoom. Proteasomen zijn enzymen die zorgen voor de afbraak van eiwitten. Proteasomen zorgen vooral voor regulatie van eiwitten als cyclines, p53, p27, inhibitor protein kappa B (IκB) en nuclear factor kappa B (NF-κB). Deze eiwitten zijn van belang voor celsplitsing, -groei, -activatie, signaalfuncties en transcriptie en spelen een rol bij de groei en metastasering van kankercellen. IκB, dat wordt afgebroken door het proteasoom, zorgt voor de inactivatie van NF-κB. NF-κB is actief in bepaalde maligniteiten en zorgt voor tumorcel-overleving en vermindering van de effectiviteit van antikankertherapie. Bortezomib lijkt tevens de tumorceladhesie aan stromacellen te verminderen. Mogelijk is deze binding tussen cellen een promotor van tumorgroei, omdat deze interactie de productie stimuleert van groeifactoren die tumorresistentie tegen chemotherapie veroorzaken.[1 2]
Kinetiek
Bortezomib wordt intraveneus toegediend. Bortezomib verdeelt zich snel over de meeste weefsels en heeft een groot verdelingsvolume (circa 600 liter). Bortezomib wordt sterk aan plasma-eiwitten gebonden (> 80%). In de uitgevoerde kinetiekstudies in mensen zijn onvoldoende monsters afgenomen om de halfwaardetijd van de stof goed te bepalen.
Uit de beschikbare gegevens blijkt een grote interindividuele variabiliteit. Na drie doseringen van bortezomib bleek een verhoging van de AUC op te treden. De klaring daalde met 50%. Het is nog niet opgehelderd waardoor de verminderde klaring optreedt, noch of dit zal moeten leiden tot doseringsaanpassingen.
Het is nog niet bekend of bortezomib door lever of nieren geklaard wordt. In dierstudies werden verschillende resultaten gevonden: in knaagdieren bleek bortezomib vooral hepatisch, in apen zowel hepatisch als renaal geklaard te worden.
Uit in-vitro onderzoek is gebleken dat bortezomib wordt gemetaboliseerd door CYP-enzymen, met name CYP3A4 en CYP2C19.[2]
Een drietal dosisescalatiestudies is uitgevoerd in 123 patiënten met vergevorderde ziekte ten gevolge van verschillende soorten tumoren. Hierbij zijn doseringen van 0,13 tot 2,0 mg/m2 toegediend.
Er zijn twee fase 2-multicenterstudies uitgevoerd naar bortezomib bij multiple myeloma. Een hiervan is gepubliceerd, de tweede wordt door de EMEA besproken. Deze studie laat redelijk vergelijkbare resultaten zien. Van een interimanalyse van een fase 3-studie van bortezomib versus dexamethason is slechts een abstract verkrijgbaar, dit jaar gepresenteerd tijdens het congres van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) in New Orleans.[3 4]
Patiënten konden in de fase 2-studie worden ingesloten indien ze een levensverwachting hadden van minstens drie maanden, een Karnofsky-score van 60% (dat wil zeggen dat patiënten alleen werden geïncludeerd bij een vrij goede conditie: minimaal ambulante patiënten die af en toe hulp nodig hebben) en ziekteprogressie na falen van conventionele chemotherapie.[3] In een cyclus van drie weken werd op dag één, vier, acht en elf 1,3 mg/m2 bortezomib intraveneus toegediend door middel van een bolusinjectie. De studieduur was acht cycli, waarna de patiënten konden worden geïncludeerd in een extensiestudie. Bij progressie na twee cycli of stabiele ziekte na vier cycli werd 20 mg dexamethason op dag één en twee van de cyclus toegevoegd.
Het primaire eindpunt was overall respons op bortezomib, gedefinieerd als complete respons, partiële respons en minimale respons. Respons werd gedefinieerd aan de hand van laboratoriumwaarden: de aanwezigheid van M-proteïne in serum en urine, de aanwezigheid van soft-tissue plasma-cytoma's, de serum-calciumconcentratie, het aantal plasmacellen in het beenmerg en stabiliteit van de skeletziekte. Secundaire eindpunten waren tijd tot progressie, reductie in myleoma paraproteïnespiegels, tijd tot respons, duur van respons, overleving en quality of life (onder andere met behulp van de vragenlijst QLQ-C30).
In veertien centra werden 202 patiënten behandeld, waarvan negen patiënten achteraf niet evalueerbaar waren. De patiëntengroep die werd geïncludeerd was vrij heterogeen, maar 92% van de patiënten had minimaal drie van de geneesmiddelklassen voor myeloma gebruikt. Van de patiënten had 83% thalidomide als een voorgaande therapie gebruikt. De mediane duur van de behandeling was 3,8 maanden. 54 patiënten (27%) beëindigden de therapie voortijdig vanwege progressie, 45 (22%) vanwege bijwerkingen.
In de 193 evalueerbare patiënten had 10% een complete of bijna complete respons en 18% een partiële respons. (Vanwege de beperkte relevantie is minimale respons hier buiten beschouwing gelaten.) Bij twaalf van de negentien patiënten met (bijna) complete respons, was dit de beste respons die ze ooit hadden gehad. 74 patiënten werden behandeld met de combinatie van bortezomib en dexamethason, waarvan dertien patiënten (18%) een minimale of partiële respons hadden. Een hoge leeftijd en meer dan 50 procent plasmacellen in het beenmerg correleerde met een lagere respons op bortezomib.
De mediane tijd tot progressie van de ziekte was 6,6 maanden, vergeleken met 3 maanden tijdens de laatste behandeling voor inclusie. De mediane overleving was voor alle patiënten 16 maanden; bij non-responders lag deze lager.
In studies met vergelijkbare refractaire patiënten die behandeld werden met thalidomide, bleek de mediane overleving ook tussen de 12 en 18 maanden te liggen.[5 6]
De kwaliteit van leven nam toe volgens de QLQ-C30 score. De pijnbeleving en moeheid daalden in de patiëntengroep met een complete of partiële respons. De relevantie van deze bevindingen is moeilijk te bepalen.
De Karnofsky-score steeg slechts bij vijf patiënten van de 52 met 20% (20% is een significante stijging in de conditie van de patiënt). Deze stijging was vergelijkbaar bij de non-responders.
Resultaten van de interimanalyse van de fase 3-studie zijn momenteel slechts als abstract beschikbaar.[4]
In deze gerandomiseerde studie werden ook refractaire patiënten geïncludeerd. 669 patiënten werden gerandomiseerd over 1,3 mg/m2 bortezomib of dexamethason. Dexamethason werd gedurende vier cycli gegeven met een cyclusduur van vijf weken waarin in week één tot en met drie op dag één tot en met vier 40 mg per dag oraal werd gegeven. Vervolgens werd 40 mg dexamethason op dag één tot vier iedere 28 dagen gedurende drie cycli gegeven. Het behandelschema van bortezomib was vergelijkbaar met bovengenoemde studie. Alleen werd na acht cycli de bortezomibtoediening gecontinueerd in een gehalveerde frequentie. Het primaire eindpunt in deze studie was tijd tot progressie.
De tijd tot progressie was in de bortezomibgroep significant langer dan in de dexamethasongroep (5,7 maanden versus 3,6 maanden p<0,0001). De overleving was langer bij gebruik van bortezomib (p=0,038), al was de mediane overleving in beide groepen nog niet bereikt.
Na de interimanalyse werd besloten om de studie af te breken en de patiënten die dexamethason kregen, over te zetten op bortezomib.
Perifere neuropathie is een veel voorkomende bijwerking. In de fase 2-studie met 1,3 mg/m2 bortezomib had 34% perifere neuropathie. In deze studie verminderde bij de meeste patiënten de neuropathie gedurende de follow-up. Andere vaak gemelde bijwerkingen waren moeheid en gastroïntestinale effecten.
Graad 3- en 4-toxiciteit bestond uit trombocytopenie en neutropie. In vergelijking met de traditionele chemotherapie kwam ernstige myelosuppressie en complicaties hiervan minder frequent voor in de studies.[2] Kaalheid werd niet waargenomen.
Potentieel ernstige bijwerkingen zijn orthostatische hypotensie, epileptische aanvallen, verwarring en andere pychiatrische stoornissen, immuun gemedieerde reacties en andere systemische allergische reacties, tumorlysis syndroom, pulmonaire hypertensie, cardiale/cardiopulmonaire arrest, pancreatitis, amyliodosis en veranderingen in leverwaarden.
Hoewel het lijkt of slechts een beperkt deel van bortezomib de bloed-hersen barrière penetreert, wordt dit momenteel verder onderzocht.
Het aantal bijwerkingen steeg met een daling van de nierfunctie. Gegevens bij leverfunctiestoornissen zijn beperkt. Zowel bij nierfunctiestoornis als leverfunctiestoornis dient doseringsverlaging overwogen te worden.
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Uit in-vitro studies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4.[2] Aangezien CYP3A4 en CYP2C19 waarschijnlijk in hoofdzaak verantwoordelijk zijn voor het metabolisme, zijn interacties met CYP-remmers en -inductoren te verwachten. In de studies werden iets meer bijwerkingen gemeten indien er sprake was van gecombineerd gebruik van bortezomib met anti-hypertensiva, anti-diabetica en narcotica. Hypoglycemie en hyperglycemie werden gerapporteerd door patiënten die antidiabetica gebruikten.
Ernstige leverfunctiestoornissen en overgevoeligheid voor bortezomib of hulpstoffen zijn contra-indicaties voor het gebruik van bortezomib.
Er zijn geen gegevens over onderzoek bij zwangere vrouwen. Dierproeven naar embryonale en foetale ontwikkeling wijzen niet op schadelijke effecten. Er werden geen dierstudies uitgevoerd naar de geboorte en postnatale ontwikkeling. Bortezomib dient tijdens de zwangerschap alleen gebruikt te worden indien het potentiële voordeel opweegt tegen het risico. Het is niet bekend of bortezomib wordt uitgescheiden via de moedermelk. Moeders dienen geïnstrueerd te worden geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van bortezomib.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Velcade® bevat per injectieflacon 3,5 mg bortezomib mannitol boronaat ester. Het wordt op de markt gebracht door Janssen-Cilag.
De aanbevolen startdosering is 1,3 mg/m2 tweemaal per week gedurende twee weken, gevolgd door een tiendaagse rustperiode.
De prijs van een flacon Velcade® is 1143 euro. Een cyclus kost
(zonder doseringsreductie) ongeveer 4572 euro. Bij een behandelduur van
acht cycli (het aantal cycli in de studie) kost de behandeling ongeveer
37.000 euro. Aangezien de mediane tijd tot de eerste respons kort bleek te
zijn (1,3 maanden), kunnen patiënten die reageren op de therapie vrij
snel geselecteerd worden. Dit bespaart aanzienlijk in kosten. Momenteel
wordt gekeken of het mogelijk is om bortezomib te laten vallen in de
vergoedingsregeling voor dure geneesmiddelen, maar dit is nu (nog) niet
het geval.
Conclusie
Bortezomib heeft een versnelde registratie ondergaan, aangezien het een bewezen antikankeractiviteit bezit bij patiënten met multiple myeloom waarbij de eerstelijnstherapie heeft gefaald. Het middel heeft een nieuw en veelbelovend werkingsmechanisme. Bij een substantieel deel van de patiënten met een refractaire multiple myeloma bleek bij behandeling met bortezomib een respons op treden (28%). De duur van de respons was enigszins beperkt. De conditie van de patiënten verbeterde niet significant volgens de Karnofsky-score. Dit zou gedeeltelijk verklaard kunnen worden doordat patiënten in de laatste fase van de ziekte werden geïncludeerd en de Karnofsky-score van de patiënten bij inclusie vrij hoog was. Hierdoor was de mogelijkheid tot verbetering wellicht beperkt. Gerandomiseerde studies kunnen hier meer inzicht in geven. Onderzoek naar de toepassing van bortezomib bij patiënten in een vroeger stadium van de ziekte, geeft inzicht of hier een grotere winst in de kwaliteit van leven te behalen is.
De eerste resultaten van de studie van bortezomib versus dexamethason lijken positief, al is de hoeveelheid beschikbare gegevens momenteel beperkt. Een verschil in de kwaliteit van leven in beide groepen is uit de eerste resultaten niet te herleiden. Hiervoor moet wellicht de publicatie van de studie worden afgewacht. Uit de beperkte gegevens valt moeilijk af te leiden of er een juiste vergelijking is gemaakt. Een betere vergelijking bij refractaire patiënten zou bortezomib versus thalidomide + dexamethason kunnen zijn, aangezien momenteel thalidomide als rescue therapie gegeven wordt.
Het toxiciteitprofiel lijkt acceptabel in vergelijking met andere cytostatica. Momenteel zijn slechts enkele farmacokinetische gegevens van bortezomib bekend. Verder onderzoek naar de kinetiek is noodzakelijk om op te helderen of doseringsaanpassingen nodig zijn bij langdurig gebruik en welke invloed nier- en leverfunctiestoornissen hebben op de kinetiek van bortezomib.
Uit vergelijkende onderzoeken - bij voorkeur in een vroeger stadium van de ziekte - zal moeten blijken wat het klinische voordeel is van bortezomib in multiple myeloma. Zolang hierover niet meer bekend is, heeft bortezomib alleen een plaats indien alle standaardbehandelingen hebben gefaald. In de plaatsbepaling van bortezomib dient de bijzonder hoge prijs meegenomen te worden. Momenteel wordt een landelijke richtlijn geformuleerd over de plaats van dit geneesmiddel.
1 Adams J. The proteasome: structure, function, and role in the cell. Cancer treatment reviews 2003;29(suppl 1):3-9.
2 EMEA scientific discussion: http://www.emea.eu.int
3 Richardson PG, Barlogie B et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. New England Journal of Medicine 2003;348:2609-2617.
4 Richardson P, Sonneveld P et al. Bortezomib vs. Dexamethasone in relapsed multiple myeloma: a phase 3 randomized study. Proceedings American Society of Clinical Oncology 2004, Abstract 6511. http://www.asco.org.
5 Barlogie B, Desikan R et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patiënts. Blood 2001;98(2):492-494.
6 Barlogie B, Shaughnessy J et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004;103(1):20-32.