Pregabaline
nog niet lyrisch
R.G.G. Grote Beverborg en E.M. Dettmers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Pregabaline (Lyrica®) is een nieuw middel voor de behandeling van perifere neuropatische pijn bij volwassenen. Daarnaast is pregabaline geregistreerd als adjuvanttherapie bij volwassenen met partiële epilepsie met of zonder gegeneraliseerde aanvallen. Pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog (GABA) anticonvulsief middel dat de neuronale excitabiliteit in het centrale zenuwstelsel moduleert. Gebaseerd op de klinische onderzoeken die tot nu toe voorhanden zijn, kan nog niet gezegd worden dat pregabaline een aanwinst is voor de behandeling van neuropatische pijn. Het reduceert pijn beter dan placebo en het wordt goed verdragen, maar er zijn geen vergelijkende onderzoeken met de huidige therapieën. Duizeligheid en slaperigheid worden vaak als bijwerkingen genoemd.
Abstract
Pregabaline (Lyrica®) is a new drug for the treatment of peripheral neuropathic pain in adults. It is also licensed for use as adjuvant therapy in adults with partial epilepsy with or without generalized seizures. Pregabaline, a gamma-aminobutyric acid (GABA) analogue, is an anticonvulsant that modulates the excitability of neurons in the central nervous system. On the basis of available information it is uncertain whether pregabaline represents an improvement in the treatment of neuropathic pain. It reduces pain more than placebo does and is well tolerated but there have been no comparative studies with existing agents. Vertigo and somnolence are often mentioned as side effects.
Pharm Sel 2004;20:105-108.
Perifere neuropatische pijn of neurogene pijn wordt veroorzaakt door beschadiging of dysfunctie van zenuwen. Hierbij ontstaat na een latentietijd van dagen tot maanden een persisterende pijn met extreem gevoelige nocicepto-ren.[1 2] Diverse ziekten zoals diabetes en gordelroos (zona) kunnen perifere neuropatische pijn veroorzaken. Pijnwaarnemeningen kunnen worden beschreven als heet, brandend, kloppend, schietend, stekend, scherp, kramp, pijnlijk, tintelend en slapend, maar ook als gevoelloosheid. De pijn kan gepaard gaan met stemmingswisselingen, slaapstoornissen en vermoeidheid, en kan ook invloed hebben op het lichamelijke en sociaal functioneren en op de totale kwaliteit van leven.[3] Neurogene pijn reageert in het algemeen slecht op klassieke analgetica en wordt - afhankelijk van het karakter - meestal met antidepressiva of anti-epileptica behandeld. Vooral amitriptyline is effectief gebleken bij constant zeurende pijn. Bij neurogene pijn die aanvalsgewijs optreedt, is carbamazepine eerste keuze, eveneens wordt clonazepam hier wel gebruikt.[1] Off-label wordt ook gabapentine voorgeschreven bij neurogene pijn.
Pregabaline is een nieuw middel voor de behandeling van perifere neuropatische pijn bij volwassenen. Daarnaast is het geregistreerd als adjuvanttherapie bij volwassenen met partiële epilepsie met of zonder gegeneraliseerde aanvallen. Pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog (GABA). Het is een anticonvulsieve stof die veel lijkt op gabapentine en de neuronale excitabiliteit in het centrale zenuwstelsel moduleert. In dit artikel zal alleen worden ingegaan op de toepassing bij neuropatische pijn.[4]
Dynamiek
Pregabaline is een gamma-aminoboterzuur-analoog (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexaanzuur. De werking berust op binding aan zowel intracellulaire als extracellulaire geneesmiddelbindingsplaatsen op zenuwen. Dit geeft modulatie van neurale geleiding, door directe interactie en door intracellulaire signalering waarbij het proteïne kinase A betrokken is.[5] Pregabaline bindt onder andere aan een auxiliaire subeenheid (α2-δ eiwit) van spanningsafhankelijke calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel, waardoor [ 3 H]-gabapentine in sterke mate wordt verdrongen.[4]
Kinetiek
Pregabaline wordt snel opgenomen - indien toegediend op een nuchtere maag - met piekplasmaconcentraties binnen een uur, na zowel eenmalige als herhaalde toediening. De orale biologische beschikbaarheid is dosis onafhankelijk en wordt geschat op meer dan 90%. Na herhaalde toediening wordt een steady-state bereikt binnen 24 tot 48 uur. De absorptiesnelheid van pregabaline neemt af bij inname met voedsel, waardoor de Cmax daalt met ongeveer 25 - 30% en de tmax met ongeveer 2,5 uur vertraagt. Het schijnbare verdelingsvolume na orale toediening is 0,56 l/kg. Pregabaline bindt niet aan plasma-eiwitten. Bij ratten, muizen en apen is gezien dat het de bloed-hersenbarrière passeert. Bij ratten is ook gebleken dat het de placenta passeert en dat pregabaline over gaat in moedermelk.
Pregabaline wordt bij de mens nagenoeg niet gemetaboliseerd. Ongeveer 98% wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Van de dosis wordt 0,9% in de urine teruggevonden als het N-gemethyleerde derivaat van pregabaline. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 6,3 uur.
De pregabalineklaring is recht evenredig met de creatineklaring, daarom dient bij patiënten met een nierfunctiestoornis de dosisreductie op individuele basis in overeenstemming met met de creatinineklaring te worden bepaald. Ook bij hemodialysepatiënten dient de dagelijkse dosering pregabaline aangepast te worden, omdat pregabaline door hemodialyse effectief uit het plasma wordt verwijderd. Na elke vier uur hemodialyse dient een aanvullende dosis gegeven worden.
Bij ouderen kan een doseringsaanpassing nodig zijn, door een verminderde nierfunctie. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is geen doseringsaanpassing noodzakelijk.[4]
Er zijn een aantal studies gedaan naar de effectiviteit en de veiligheid van pregabaline bij de behandeling van perifere neuropatische pijn. Er zijn geen vergelijkende studies uitgevoerd met de huidige therapieën of met gabapentine.
In een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, multicenter onderzoek zijn 238 mannen en vrouwen ouder dan 18 jaar met post-herpetische neuralgie geïncludeerd en verdeeld over drie groepen. Van de groep kregen 81 mensen 150 mg pregabaline per dag, 76 kregen 300 mg pregabaline per dag en 81 kregen placebo toegediend. Patiënten werden geëxcludeerd wanneer ze kanker, een ademhalings-, hematologische, lever- of cardiovasculaire aandoening hadden. Ook patiënten die voorheen niet reageerden op gabapentine hoger dan 1200 mg per dag werden uitgesloten. Het onderzoek duurde negen weken. De eerste week diende als nulmeting, de tweede week als titratieperiode, gevolgd door zeven weken onderzoek. Als eindpunt was bepaald een significante daling van de gemiddelde pijnscore van patiënten die pregabaline toegediend kregen ten opzichte van placebo. De pijnscores werden door de patiënten zelf bijgehouden in een pijndagboek. Hierbij werd eenmaal per dag de pijn van de afgelopen 24 uur geëvalueerd en beoordeeld met een cijfer tussen de 0 en 10, waarbij 0 = geen pijn en 10 = zeer ernstige pijn.
Significant meer patiënten in de pregabalinegroepen (150 mg 26% P=0,006; 300 mg 28% P=0,003) hadden aan het eind van het onderzoek een daling van 50% of meer van hun pijnscore ten opzichte van de nulmeting. In de placebogroep was dit 10% (P=0,006) Ook werd er gekeken naar het aantal slaaponderbrekingen. Deze werden vergeleken met de nulmeting (ongeveer 4,8 tot 5 onderbrekingen). Significant meer patiënten met pregabaline hadden op het onderzoekseindpunt minder slaaponderbrekingen dan de patiënten in de placebogroep. Pregabaline 150 mg/dag 3,13 (-1,71, -0,51) onderbrekingen (95BI), pregabaline 300 mg/dag 2,81 (-2,04, -0,82) (95BI) onderbrekingen ten opzichte van placebo 4,24 onderbrekingen.[6]
In een ander dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, multicenter onderzoek zijn 173 patiënten geïncludeerd. Alle patiënten waren ouder dan 18 jaar en hadden langer dan drie maanden post-herpetische pijn als gevolg van een herpes zoster-uitbraak. De studieopzet was vergelijkbaar met het hierboven beschreven onderzoek. Echter de dosering pregabaline werd op geleide van de creatinineklaring bepaald. Patiënten met een creatinineklaring van meer dan 60 ml/min kregen 600 mg/dag en patiënten met een klaring van 30 - 60 ml/min kregen 300 mg toegediend. De patiënten hielden wederom pijnscores bij in een pijndagboek. De patiënten in de pregabalinegroep hadden een grotere pijnreductie dan de patiënten in de placebogroep. Eindpuntscores 3,60 versus 5,29, een verschil van -1,69 (-2,33, -1,05) (95BI). Verder had men in de pregabalinegroep minder last van slaaponderbrekingen ten opzichte van de placebogroep. Eindpuntscores 1,93 versus 3,51, een verschil van -1,58 (-2,19, -0,97) (95BI).[7]
In een derde dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek dat ook in verschillende ziekenhuizen is uitgevoerd, zijn 146 patiënten geselecteerd die een tot vijf jaar perifere diabetische neuropathische pijn hadden en een pijnscore van 40 mm of meer op een visuele analoge schaal van 100 mm (short-form McGill Pain Questionnaire SF-MPQ) en een gemiddelde dagelijkse pijnscore van 4 of meer op een schaal van 0 = geen pijn en 10 = meest erge pijn. Alle patiënten waren tussen de 18 en 65 jaar. Van de 146 mensen kregen 70 placebo en 76 pregabaline 300 mg/dag.
De studieopzet was vergelijkbaar met de twee bovenstaande onderzoeken. De werkzaamheid werd gemeten met behulp van de gemiddelde dagelijkse pijnscore. Tevens werd gekeken naar slaaponderbrekingen. Pregabaline gaf lagere pijnscores (SF-MPQ) en lagere gemiddelde dagelijkse pijnscores. De pijnscore van pregabaline 300 mg/dag was 6,5 bij de nulmeting en 4,0 op het eindpunt. De pijnscore bij nulmeting van placebo was 6,1 en 5,3 op het eindpunt. Het verschil is -1,47 (-2,19, -0,75) (95BI). Ook hier werd bij de patiënten met pregabaline een vermindering van het aantal slaaponderbrekingen waargenomen.[8]
In klinisch onderzoek met meer dan negenduizend patiënten, waarvan meer dan vijfduizend in dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies, werden de bijwerkingen duizeligheid en slaperigheid het meest frequent genoemd (> 1/10). Deze bijwerkingen waren meestal mild tot matig in intensiteit en leidden bij 13% van de patiënten tot het stoppen van de behandeling. Vaak (> 1/100) kwamen de volgende bijwerkingen voor: toegenomen eetlust, euforie, verwarring, afgenomen libido, geïrriteerdheid, ataxie, concentratiestoornis, abnormale coördinatie, geheugenstoornis, tremor, dysartrie, paresthesie, wazig zien, diplopie, vertigo, droge mond, constipatie, braken, flatulentie, erectiele disfunctie, vermoeidheid, perifeer oedeem, een dronken gevoel, oedeem, abnormale gang en gewichtstoename.[4]
Er zijn geen interacties gemeld. Wel kan pregabaline de effecten van oxycodon, benzodiazepines en ethanol versterken.[4]
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Dit middel bevat lactose. Patiënten met zeldzame, erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactose deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie mogen dit middel niet gebruiken. Diabeten die in gewicht toenemen tijdens de behandeling met pregabaline kunnen een aanpassing van hun bloedglucose verlagende middelen nodig hebben.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet aangetoond bij kinderen en
adolescenten onder de zeventien jaar. Het gebruik door deze groep wordt
daarom niet aanbevolen.[4]
Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen adequate gegevens beschikbaar over het gebruik van pregabaline bij zwangeren. Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond. Het mogelijke risico voor de mens is niet bekend. Dit middel dient daarom niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus en er geen veiliger alternatieven voor handen zijn. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een doeltreffend contraceptivum te gebruiken. Het is niet bekend of het middel wordt uitgescheiden in de moedermelk; het is echter wel aanwezig in de melk van ratten. Borstvoeding wordt daarom afgeraden tijdens de behandeling met pregabaline.[4]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Pregabaline wordt onder de naam Lyrica® door Pfizer op de markt gebracht. Het bestaat in de sterktes 25, 50, 75, 100, 150, 200 en 300 mg. Het doseringsgebied is 150 tot 600 mg per dag te verdelen over twee of drie gelijke giften. De behandeling met pregabaline kan geïnitieerd worden met een dosering van 150 mg per dag. Afhankelijk van de individuele reactie en tolerantie van de patiënt, kan de dosering na een periode van drie tot zeven dagen worden verhoogd tot een maximum van 600 mg per dag.[4] >
| stofnaam | merknaam | vergelijkbare dagdosis |
prijs voor 30 dagen |
| pregabaline |
Lyrica® |
* | |
| gabapentine 300 mg | Neurontin® | 3 x 600 mg | 108,67 |
| carbamazepine 200 mg | Tegretol® | 4 x 200 mg | 27,76 |
| carbamazepine 200 mg | 4 x 200 mg | 22,32 | |
| amitriptyline 25 mg | 3 x 50 mg | 7,80 | |
| clonazepam 4 mg | Rivotril® | 2 x 2 mg | 5,69 |
| Apotheekinkoop, exclusief BTW, Z-index oktober 2004 | |||
De prijs van pregabaline is nog niet bekend. *
Voorlichting aan de patiënt
Pregabaline moet twee of drie keer per dag ingenomen worden. De capsules dienen in zijn geheel met wat water te worden ingenomen, dit mag met of zonder voedsel. Dit middel kan duizeligheid en slaperigheid veroorzaken en kan daardoor de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken beïnvloeden. Voorzichtigheid is geboden totdat de patiënt vertrouwd is met de mogelijke effecten van dit geneesmiddel.[4] Tijdens het gebruik van pregabaline wordt afgeraden om alcohol te drinken.[3]
Als de patiënt een dosis vergeten is in te nemen, moet dit zo snel mogelijk alsnog gebeuren, behalve als het tijd is voor de volgende dosis. In dat geval wordt de volgende dosis ingenomen. Neem geen dubbele dosis om een overgeslagen dosis in te halen.[3]
Als de patiënt moet stoppen met het gebruik van pregabaline moet gedurende een periode van minstens een week afgebouwd worden.[4]
Gebaseerd op de tot nu toe voorhanden zijnde klinische onderzoeken, kan nog niet gezegd worden of pregabaline een aanwinst is voor de behandeling van neuropatische pijn. Wel kan wellicht gesproken worden over een nuttige uitbreiding van de behandelmogelijkheden, aangezien deze voor neuropathische pijn niet uitgebreid beschikbaar zijn, zeker niet als het gaat om daadwerkelijk geregistreerde geneesmiddelen. Het reduceert pijn beter dan placebo en het wordt goed verdragen. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken met de huidige therapieën.
Het lijkt vergelijkbare bijwerkingen te hebben als gabapentine. Opmerkelijk is dat mensen bij wie gabapentine niet werkte, in één van de voor registratie gebruikte onderzoeken werden uitgesloten. Om pregabaline een echte plaats te kunnen geven in de behandeling van neurogene pijn zullen eerst vergelijkende studies met huidige therapieën, en in het bijzonder met gabapentine, moeten worden uitgevoerd.
1 Brouwers JRBJ et al. Medicamenteuze behandeling van chronische pijn bij volwassenen. GeBu 1998;10. http://zoek.geneesmiddelenbulletin.nl/1998/okt/pijn_volw.htm< $h$>
2 Rosmalen CFH et al. Farmacotherapie voor de huisarts; achtergronden. Bohn Stafleu van Loghum,1996.
4 Anoniem Deel 1B van het registratiedossier van Lyrica®.
5 McClelland D et al. A study comparing the actions of gabapentin and pregabalin on the electrophysiological properties of cultured DRG neurones from neonatal rats. BMC Pharmacology 2004;4:1-14.
6 Sabotowski R et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia; results of a randomised placebo-controlled clinical trial. Pain 2004;109(1-2):26-35.
7 Dworkin RH. Pregabalin for treatment of postherpetic neuralgia. Neurology 2003;60(8):1274-1283.
8 Rosenstock J. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy. Pain 2004;110(3):628-638.