Ximelagatran
een glansrijke introductie of zal het doodbloeden?
F.A. Holtkamp en L. Kuiper, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ximelagatran (Exanta®) is een nieuw oraal anticoagulans dat onderzocht is bij diverse indicaties.
In verschillende vergelijkende studies met warfarine en enoxaparine is ximelagatran even effectief gebleken. Het bloedingsrisico lijkt ook vergelijkbaar met de andere anticoagulantia. Een groot voordeel van ximelagatran is dat de werking nauwelijks beïnvloed lijkt te worden door andere middelen. Ximelagatran is in verschillende landen al geregistreerd voor preventie van trombose bij heup- en knieoperaties. De bijwerking, een voorbijgaande verhoging van het leverenzym alanine aminotransferase, baart evenwel enige zorgen.
In de Verenigde Staten is daarom een negatief advies gegeven voor registratie. Ximelagtran is in Nederland nog niet op de markt, maar terughoudendheid in het gebruik lijkt al op zijn plaats.
Abstract
Ximelagatran (Exanta®) is a new oral anticoagulant that has been tested for several indications. Several studies have shown it to be as effective as warfarin and enoxaparin, and the risk of bleeding is also similar to that of other anticoagulants. A great advantage of ximelagatran is that its action is hardly influenced by other medications. It is registered in several countries for the prevention of thrombosis during hip and knee surgery. A temporary increase in liver alanine aminotransferase as side effect is cause for some concern, and for this reason the drug has not been approved in the United States. Ximelagatran is not yet available in the Netherlands, but current evidence indicates that it should be used with caution.
Ideale anticoagulantia hebben een hoge effectiviteit samen met een hoge veiligheid. Deze veiligheid wordt bij anticoagulantia ondermijnd door hun bloedingsrisico. Voor de bestaande orale anticoagulantia (cumarines) wordt dit risico nog eens vergroot door een onvoorspelbare dosis-respons als gevolg van mogelijke interacties met geneesmiddelen en voeding. Bij deze middelen is het bepalen van de INR (International Normalised Ratio) door de trombosedienst noodzakelijk voor een veilig gebruik.[1]
De zoektocht naar nieuwe orale anticoagulantia die even effectief zijn als de bestaande middelen, maar met een veiliger bijwerkingprofiel en zonder de noodzaak van laboratoriumbepalingen, heeft als resultaat de directe trombineremmer ximelagatran. Over de effectiviteit en veiligheid van dit middel volgt hier een beschrijving.
Dynamiek
De actieve vorm van ximelagatran, melagatran, bindt aan de actieve site van alfa-trombine. Het anti-trombotische effect ontstaat door binding aan zowel vrij trombine als aan gebonden trombine. Bloedplaatjesaggregatie wordt zo geremd en de fibrinolysetijd wordt verminderd.[2]
Kinetiek
Ximelagatran wordt snel opgenomen en omgezet in melagatran via twee metabolieten door middel van hydrolyse. Waarschijnlijk vindt deze omzetting voornamelijk plaats in de lever, zoals aangetoond in in vitro testen. De maximale concentratie van melagatran wordt na ongeveer twee uur bereikt. De biologische beschikbaarheid van melagatran na orale inname van ximelagatran is ongeveer 20%. Voedsel heeft geen invloed op de beschikbaarheid van melagatran. De totale klaring (48,3 L/h) en de renale klaring (6 L/h) zijn groot en de halfwaardetijd is ongeveer drie uur. Melagatran wordt voornamelijk uitgescheiden via de nieren, evenals de twee metabolieten ethyl-melagatran en OH-melagatran.[2]
De effectiviteit van ximelagatran is onderzocht voor diverse indicaties.
Thromboprofylaxe na knie- of heupoperatie
Ximelagatran per os, in combinatie met melagatran subcutaan, is in verschillende Europese en Amerikaanse onderzoeken vergeleken met dalteparine, enoxaparine of warfarine voor de effectiviteit van thromboseprofylaxe na knie- of heupvervanging.
In de Methro II-studie, een dose-ranging studie, kregen 1900 patiënten gedurende acht tot elf dagen ofwel subcutaan dalteparine 5000 IE eenmaal daags, te beginnen op de avond voor de operatie, of subcutaan melegatran tweemaal daags 1, 1,5, 2,25 of 3 mg te beginnen direct voor operatie, gevolgd door een tweede injectie 11 uur na de operatie. Melagatran tweemaal daags werd gecontinueerd totdat na één tot drie dagen werd overgestapt op oraal ximelagatran tweemaal daags 8, 12, 18 of 24 mg. Een significante dosis-respons-relatie werd aangetoond voor zowel het voorkomen van trombose als het ontstaan van bloedingen. In de hoogste dosering werd een significant beter effect aangetoond ten opzichte van dalteparine en een niet-significant groter aantal bloedingen.[3] Daarna werd besloten om in volgende onderzoeken de pre-operatieve dosering te verlagen naar 2 mg (Express-studie) of naar post-operatief starten van de melagatran (Methro III-studie).
In de Methro III-studie, een dubbelblinde, gerandomiseerde, vergelijkende studie, werden 2788 patiënten gedurende acht tot elf dagen behandeld met 3 mg melagatran subcutaan 4 tot 12 uur na de operatie gevolgd door tweemaal daags 24 mg ximelagatran oraal of behandeld met eenmaal daags 40 mg enoxaparine subcutaan, gestart 12 uur voor operatie. Het primaire eindpunt was overlijden door enige oorzaak en het totale aantal bevestigde veneuze trombo-embolieënen (VTE's) dat wil zeggen distale diep veneuze trombose (DVT), proximale DVT's en longembolieën. Er werd geen significant verschil gevonden in het aantal VTE's tussen de combinatie melagatran/ximelagatran en enoxaparine (31,0% tegen 27,3%; p=0,053). Het aantal ernstige bloedingen verschilde niet significant tussen beide groepen (1,4% versus 1,7%).[4]
In de dubbelblinde, vergelijkende Express-studie werden 2835 patiënten gedurende acht tot elf dagen behandeld met melagatran 2 mg subcutaan pre-operatief gestart, 3 mg subcutaan de avond na de operatie gevolgd door ximelagatran tweemaal daags 24 mg oraal, of behandeld met enoxaparine 40 mg subcutaan eenmaal daags pre-operatief gestart. In de ximelagatrangroep werden minder VTE's gevonden (2,3% versus 6,3%, p<0,001). Het aantal grote bloedingen was significant groter in de ximelagatrangroep (3,3% versus 1,2%, p<0,001).[5]
In twee Amerikaanse studies werd behandeling van patiënten met ximelagatran 24 mg of 36 mg tweemaal daags (Exult A n=2301) respectievelijk ximelagatran 36 mg tweemaal daags (Exult B n=2303) vergeleken met behandeling met warfarine (INR 2-3) gedurende zeven tot twaalf dagen. Het totaal aantal VTE's of overlijden door enige oorzaak lag in de 36 mg-groep significant lager (20,3% versus 27,6% p=0,003 (Exult-A); 22,5% versus 31,9 % p<0,001 (Exult-B)) en was in de 24 mg-groep niet significant verschillend (24,9% (Exult-A)) in vergelijking met warfarine.[6 7] Er waren geen significante verschillen in het aantal ernstige bloedingen in de Exult-A-studie (0,8% (36 mg) versus 0,7%) en de Exult-B-studie (1,0% versus 0,4%).
Behandeling van en secundaire preventie van veneuze trombose
In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multicenter onderzoek (Thrive III-studie) werden 1233 patiënten met een voorafgaande trombose behandeld met tweemaal daags 24 mg ximelagatran of placebo gedurende achttien maanden. Het primaire eindpunt, een nieuw geval van trombose, vond plaats in 12 patiënten in de ximelagatrangroep tegen 71 in de placebogroep na achttien maanden. Uitgedrukt in de kans op een nieuw geval van trombose bij gebruik van ximelagatran in vergelijking met placebo is dat 0,16 (p<0,001). Het aantal bloedingen verschilde niet significant tussen beide groepen. Wel werden er in de ximelagatrangroep significant vaker verhoogde alanine aminotransferase (ALAT) waarden waargenomen (6,4% versus 1,2% p<0,001).[8]
In een vergelijkend gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (Thrive II/V-studie) werden 2491 patiënten met een acute diep-veneuze trombose, met of zonder longembolie, behandeld met ximelagatran tweemaal daags 36 mg per os of met enoxaparine 1mg/kg tweemaal daags daags gedurende minimaal vijf dagen gevolgd door warfarine (INR 2-3) gedurende zes maanden. Het primaire eindpunt, een nieuw geval van trombose, vond plaats bij 2,1% in de ximelagatrangroep en 2,0% in de enoxaparine/warfarinegroep. Dit was geen significant verschil tussen beide behandelingen na zes maanden. Er is een niet-significant verschil gevonden in het aantal bloedingen in het voordeel van ximelagatran (1,3% versus 2,2%).[9]
Profylaxe bij boezemfibrilleren
In een gerandomiseerd, vergelijkend onderzoek (SPORTIF III) werden 3407 patiënten met atriumfibrilleren behandeld met tweemaal daags 36 mg ximelagatran of met warfarine (INR 2-3) gedurende eenentwintig maanden. Op het primaire eindpunt van hartaanvallen en alle gevallen van trombose werden geen significante verschilllen gevonden tussen beide middelen (verschil -0,7% p=0,1000).[10]
In eenzelfde soort onderzoek bij 3902 patiënten werd een niet-significant voordeel gevonden voor warfarine (1,6% versus 1,2%; p=0,13).[11] In beide onderzoeken werden er geen significante verschillen gevonden in het aantal ernstige bloedingen (1,3 versus 1,8% respectievelijk 2,4% versus 3,1%).[10 11]
Behandeling bij acuut coronair syndroom
In een placebo-gecontroleerd, dubbelblind, multicenter, dose-finding onderzoek (ESTEEM) werden 1883 patiënten geïncludeerd die in de veertien dagen voorafgaand aan de inclusie een myocardinfarct (MI) met of zonder ST-elevatie hadden doorstaan. Deze werden verdeeld in groepen van 24, 36, 48 of 60 mg ximelagatran tweemaal daags of placebo (tweemaal zoveel patiënten als de andere behandelgroepen). Alle patiënten werden behandeld met acetylsalicylzuur 160 mg eenmaal daags. Het primaire eindpunt was alle gevallen van sterfte, niet-fatale MI en ernstige ischemie gedurende zes maanden. In de gecombineerde ximelagatrangroepen was het aantal gevallen op het primaire eindpunt significant minder dan in de placebogroep (12,7% versus 16,3%; p=0,036). Er was geen significant verschil in het aantal ernstige bloedingen tussen beide groepen (1,8% versus 0,9%).[12]
Bloedingen zijn de belangrijkste bijwerkingen van anticoagulantia. Ximelagatran liet in de meeste studies een vergelijkbaar bloedingsrisico zien als bij het gebruik van warfarine en enoxaparine bij de gebruikelijke dosering van 24 mg tweemaal daags. De
Methro II-studie liet een dosisafhankelijk bloedingsrisico zien. Uit de combinatie van de resultaten van de Methro II- en Methro III-studies en uit de Express-studie blijkt dat het tijdstip van toedienen belangrijk is in het optimaliseren van het klinisch effect en in de balans tussen effectiviteit en veiligheid.[3 4 5]
Gebruik van ximelgatran geeft gedurende vier tot zes weken verhoogde leverenzymwaarden, waarbij de ALAT-waarde meer dan drie keer verhoogd is ten opzichte van de normaalwaarde. Deze waarneming werd vooral gezien in de langetermijnstudies. Zo is bijvoorbeeld in de Thrive III-studie het risico op drie keer de normale waarde van alanine aminotransferase 6,4% in vergelijking met placebo 1,2% (p<0,001). In de ximelagatrangroep maakte het geen verschil of gestopt werd met de behandeling (13 patiënten; gemiddeld 129 dagen) of dat er doorgegaan werd met behandelen (24 patiënten; gemiddeld 84 dagen) in de tijd dat de waarden tot normaal terugkeerden. Bij twee patiënten bleef de waarde 1,6 tot 1,8 maal zo hoog aan het einde van de studie.[8] Ook in de Sportif III-studie werd een verschil gevonden (1% in de warfarinegroep en 6% in de ximelgatrangroep, p<0,0001) in de verhoogde enzymwaarden. Deze verhoogde enzymwaarden werden vooral gevonden vanaf maand twee tot en met zes in de ximelagatrangroep. Ook hier keerden de waarden terug naar normaal bij de groep die stopte met de behandeling (n=48) en de groep die doorging met de behandeling (n=59). Wel werd er bij 57 patiënten (3,4%) een vijfmaal verhoogde waarde ten opzichte van de normaalwaarde gevonden.[10]
Deze verhoogde enzymwaarden wordt gezien als een ernstige door het medicijn veroorzaakte leverschade. Het relatieve risico is 6,6% (95%BI; 2,6-6,9) ten opzichte van warfarine/placebo. Dit zal één op tweehonderd patiënten treffen, wat na extrapolatie betekent dat theoretisch één op de tweeduizend patiënten fatale leverschade zal krijgen bij langdurig gebruik van ximelagatran.[13]
Gelijktijdig gebruik van diazepam, nifedipine of diclofenac, respectievelijk medicijnen die gemetaboliseerd worden door P450-iso-enzymen 2C19, CYP3A4 en CYP2C9; of atorvastatine of digoxine heeft geen invloed op de farmacokinetiek van ximelagatran. Dit duidt erop dat de farmacokinetiek niet afhankelijk is van de cytochroom P450-enzymen. Voedsel beïnvloedt de biologische beschikbaarheid nauwelijks.[2]
Ximelagatran is gecontraïndiceerd bij patiënten met een overgevoeligheid voor ximelagatran of één van de hulpstoffen. Patiënten met verminderde nierfunctie vertonen een hogere melagatranspiegel, waardoor bij deze patiënten voorzichtigheid geboden is. Dezelfde waarschuwing geldt waarschijnlijk ook bij patiënten met leveraandoeningen, aangezien ximelagatran verhoogde leverenzymwaarden vertoont (zoals beschreven onder bijwerkingen).
Er zijn nog geen gegevens bekend over ximelagatrangebruik tijdens zwangerschap en lactatie. Gebruik van ximelagatran in deze periode wordt dan ook ontraden.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Ximelagatran (Exanta®) is in Nederland nog niet op de markt gebracht. Waarschijnlijk zal ximelagatran als een tablet van 24 mg uitkomen. Over de prijsstelling zijn ten tijde van het schrijven van dit artikel nog geen gegevens bekend. Tevens is bij de fabrikant Astra Zeneca nog niet bekend wanneer ximelagatran in Nederland op de markt gebracht zal worden. Wel is ximelagatran in verschillende andere Europese landen geregistreerd voor de indicatie tromboprofylaxe bij heup- en knieoperaties. In de Verenigde Staten is het middel niet goedgekeurd door de FDA vanwege de bijwerkingen op de lever.[14]
In diverse onderzoeken bij verschillende indicaties is over het algemeen de effectiviteit van ximelagatran vergelijkbaar gebleken met andere anticoagulantia (warfarine en enoxaparine).
Een positief gegeven is dat het bloedingsrisico overeenkomt met de vergeleken anticoagulantia. Behandeling met melagatran-ximelagatran heeft ten opzichte van de Low Molecular Weight Heparines (LMWH's) als voordeel dat gemakkelijk kan worden overgestapt op een orale vorm. Ten opzichte van de cumarines heeft ximelagatran als voordeel dat, ongeacht leeftijd, gewicht of geslacht, een vaste dosering kan worden gebruikt, waarbij geen monitoring van de INR is vereist. Deze gegevens scheppen een hoopvol beeld over de mogelijke introductie van ximelagatran op de Nederlandse markt. Er zijn echter een aantal kanttekeningen te plaatsen die een glansrijke introductie in de weg staan. Helaas is ximelagatran nog niet vergeleken met meer gangbare anti-coagulantia in Nederland. Daarnaast is het middel al in verschillende Europese landen op de markt voor de indicatie voorkómen van trombose bij knie- en heupoperaties, maar is ximelagatran niet geregistreerd in de Verenigde Staten door de FDA. Dit vanwege een voorbijgaande verhoging van meer dan driemaal de normaalwaarde van het ALAT-leverenzym gedurende vier tot zes weken bij ongeveer 7% van de patiënten. De FDA ziet een risico vooral bij gebruik op lange termijn met een theoretische kans op fatale leverschade bij één op de tweeduizend patiënten. Of dit de introductie van ximelagatran in Nederland in de weg zal staan moet nog blijken. Vooralsnog lijkt nu al terughoudendheid bij dit middel op zijn plaats vooral voor de langetermijnindicaties.
1 Hirsch J et al. New anticoagulants; Review of new anticoagulant medication. Blood 2004 Juni;10:1-37.
2 Evans HC et al. Ximelagatran/Melagatran; A review of its use in the prevention of venous thromboembolism in orthopeadic surgery. Drugs 2004;64(6):649-678.
3 Erikksson BI et al. Ximelagatran and melagatran compared with dalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement:the Methro II randomised trial. Lancet 2002;360:1441-1447.
4 Eriksson BI et al. Direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran in comparison with enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement. Thromb Haemost 2001;101:171-181.
5 Eriksson BI et al. The oral direct trombin inhibitor ximelagatran, and its subcutaneous form melagatran, compared with enoxaparin for prophylaxis of VTE in total hip or total knee replacement:the EXPRESS study. Thromb Haemost 2003;1:2490-2496.
6 Francis CW et al. Comparison of ximelagatran with warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement. N Eng J Med 2003;349(18) 1703-1712.
7 Colwell C et al. Randomized, double-blind comparison of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, and warfarin to prevent venius thromboembolism (VTE) after total knee replacement (TKR) EXULT-b. Blood 2003;102:11 Abstract #39.
8 Schulman S et al. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Eng J Med 2003;349(18):1713-1721.
9 Huisman MV. Efficacy and safety of the oral direct thrombin inhibitor ximelegatran compared with current standard therapy for acute symptomatic dep vein thrombosis, with or without pulmonary embolism:a randomized, double-blind, multinational study. Thromb Haemost 2003 Suppl;Abstract #OC003.
10 Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003;362(22):1691-1698.
11 Sportif V: New Thrombin inhibitor as effective as warfarin in preventing embolic events in atrial fibrillation patients. Presentation at The sientific sessions of the American Heart Association 9-12, 2003.
12 Wallentin L et al. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet 2003;362:789-797.
13 Food and Drug Administration, Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Commitee, september 10, 2004, Briefing Information.
14 FDA advisory panel votes against AstraZeneca's Exanta®
http://firstword.pslgroup.com/