Atazanavir
anders dan anderen?
L.M.L. Stolk en I.H. Bartelink, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Atazanavir (Reyataz®) is een nieuwe proteaseremmer met mogelijk minder gastroïntestinale bijwerkingen dan de bestaande proteaseremmers en mogelijk zonder negatief effect op de lipidenhuishouding. Nadelen zijn voorbijgaande hyperbiluribinemie en de hogere prijs. Atazanavir is alléén geregistreerd in combinatie met ritonavir: 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir eenmaal daags voor behandeling van patiënten die reeds eerder met antiretrovirale middelen behandeld zijn. Effectieve plasmaspiegels worden slechts in combinatie met ritonavir bereikt.
De gegevens van klinisch onderzoek zijn onvoldoende, vooral onderzoek met de geregistreerde combinatie met ritonavir. Atazanavir moet daarom slechts worden voorgeschreven indien geen alternatieven beschikbaar zijn en uitsluitend door aids-behandelaren.
Abstract
Atazanavir (Reyataz®) is a new protease inhibitor that may have fewer gastrointestinal side effects than existing protease inhibitors and no adverse effects on the lipid profile. Drawbacks are temporary hyperbilirubinaemia and its price. Atazanavir is licensed solely for use in combination with ritonavir: 300 mg atazanavir plus 100 mg ritonavir once daily is used for the treatment of patients previously treated with antiretroviral drugs. Effective plasma concentrations are obtained only in the presence of ritonavir. Because there are currently insufficient clinical data, and especially for the licensed combination with ritonavir,
atazanavir should only be prescribed if there are no alternatives and then only by AIDS specialists.
Pharm Sel 2004;20:120-122.
De combinatietherapie van proteaseremmers en nucleoside reverse transcriptaseremmers heeft de levensverwachting van met hiv-virus geïnfecteerde patiënten sterk verbeterd. Onlangs zijn de bestaande anti-hiv-middelen in dit tijdschrift beschreven.[1 2] Aan de zogenaamde highly active antiretroviral therapy (HAART) zijn een aantal nadelen verbonden, zoals het slikken van een grote hoeveelheid tabletten, resistentievorming, interacties en ernstige bijwerkingen. Vooral proteaseremmers hebben ernstige bijwerkingen zoals lipodystrofie, afwijkingen in de glucosehuishouding en het lipidenspectrum en gastroïntestinale bijwerkingen. Er wordt daarom gezocht naar proteaseremmers met minder bijwerkingen. Sinds kort is er een nieuwe proteaseremmer op de markt, atazanavir (Reyataz®). Het middel is sinds juni 2003 in de Verenigde Staten geregistreerd voor de behandeling van hiv-infectie in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Atazanavir is begin maart 2004 door de European Medicines Agency (EMEA) geregistreerd voor een beperkter indicatiegebied: behandeling van volwassenen die reeds met antiretrovirale middelen werden behandeld, in combinatie met ritonavir en andere antiretrovirale middelen.In dit artikel wordt de nieuwe proteaseremmer atazanavir besproken.
Dynamiek
Het werkingsmechanisme van atazanavir verschilt niet met dat van de overige proteaseremmers. Wanneer proviraal DNA is ingebouwd in de gastheercel, produceert de cel een lange eiwitketen. Deze eiwitketen moet in stukjes worden geknipt door het enzym protease voor rijping van het virus. Proteaseremmers remmen het enzym protease en verhinderen daarmee de virusreplicatie.
Kinetiek
Atazanavir vertoont niet-lineaire kinetiek ten aanzien van de area under the curve (AUC) en maximum plasmaconcentraties in het dosisgebied van 200-800 mg per dag. Inname tijdens een lichte maaltijd doet de farmacokinetische variabiliteit met ongeveer 50% afnemen. Tevens stijgt de AUC 70%. De tijd tot de maximum plasmaconcentratie is 2 tot 2,5 uur. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 7 uur. Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. De minimale plasma concentratie neemt ongeveer twee tot drievoudig toe na toevoegen van ritonavir. Dosisaanpassing bij verminderde nierfunctie is niet nodig. Bij ernstig verminderde leverfunctie is dosisaanpassing wel noodzakelijk.[3 4]
Er zijn een beperkt aantal fase 2- en fase 3-studies met atazanavir bekend. De meeste zijn niet of alleen als abstract gepubliceerd. Van de vier bekende fase 3-studies is er slechts één met het in Europa geregistreerde doseerschema, 300 mg atazanavir gecombineerd met 100 mg ritonavir.
Van de vier studies zijn er drie alleen als abstract gepubliceerd.[3 4 5 6]
Studie AI42009 is niet goed te interpreteren vanwege het grote aantal uitvallers in de controlearm (52%).[6]
In studie AI424-034 wordt de veiligheid en de effectiviteit van atazanavir 400 mg éénmaal daags vergeleken met efavirenz 600 mg éénmaal daags in 810 nog niet eerder behandelde patiënten. De overige antiretrovirale medicatie was zidovudine 300 mg tweemaal daags en lamivudine tweemaal daags. De uitgangswaarden waren viral load > 2000 kopieën per ml en CD4+-cellen > 100 cellen/ml. Er was na 48 weken behandeling geen significant verschil in de verandering van het aantal kopieën en CD4+-cellen tussen de met efavirenz behandelde groep en groep die met atazanavir behandeld werd.
In een gerandomiseerde open label studie (AI424-043) is éénmaal daags 400 mg atazanavir vergeleken met lopinavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags. 229 patiënten werden geïncludeerd die eenmaal eerder niet hadden gereageerd op een HAART-schema met een proteaseremmer. Na 24 weken bleken beide therapieën effectief. Er werd echter een significant sterkere verlaging van de viral load gevonden voor de lopinavirgroep in vergelijking met de azatanivirgroep: < 400 kopieën/ml bij respectievelijk 79% en 59% van de patiënten en <50 kopieën/ml bij 54% en 38%. Er was geen significant verschil in de stijging van CD4+. Deze studie toonde tevens aan dat met 400 mg atazanavir éénmaal daags te lage dalspiegels worden bereikt om effectief te zijn bij virusstammen met verminderde gevoeligheid.
In een open label studie met 347 patiënten (AI424-045) werd atazanavir 300 mg in combinatie met ritonavir 100 mg éénmaal daags vergeleken met atazanavir 400 mg in combinatie met saquinavir 1200 mg éénmaal daags en met lopinavir 400 mg in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags. Patiënten die niet hadden gereageerd op tenminste twee HAART-schema's, werden geïncludeerd. Tenofovir en een tweede nucleoside reverse transcriptaseremmer werden de tweede week toegevoegd. Na 24 weken bleek de antivirale activiteit van azatanavir + ritonavir minder maar niet significant minder dan lopinavir + ritonavir en significant beter dan atazanavir + saquinavir: < 400 kopieën/ml respectievelijk bij 62%, 64% en 44% patiënten. Er werden in combinatie met ritonavir voldoende hoge plasamconcentraties van atazanavir bereikt.
| stofnaam | preparaat | prijs per maand |
| nelfinavir | 10 tabletten per dag | € 385,71 |
| lopinavir + ritonavir | 2 capsules per dag | 469,78 |
| atazanavir + ritonavir | 2/1 capsule(s) per dag | 524,40 (489,48 + 34,92) |
| apotheekinkoopprijs exclusief BTW Z-index november 2004 | ||
De gegevens over de geregistreerde combinatie azatanavir met ritonavir zijn zeer beperkt, omdat deze combinatie in slechts één studie (AI424-045) is onderzocht bij 119 patiënten. Azatanvir is in fase 2- en 3-trials in combinatie met andere antiretrovirale middelen onderzocht bij 1596 patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid (23%), hoofdpijn (10%) en geelzucht (10%). Bijwerkingen op het maagdarmkanaal lijken minder te zijn dan met andere proteaseremmers. Dosisafhankelijk hyperbilirubinemie wordt in de eerste behandelweek gemeld en is gewoonlijk goedaardig. De gegevens uit verscheidene studies geven aan dat azatanavir een gunstig effect heeft op de lipidenhuishouding.[3 4] Cardiotoxiciteit is vergelijkbaar met de andere proteaseremmers. Bij behandeling met atazanavir van niet eerder behandelde patiënten, werd verlaging van de virusgevoeligheid voor atazanavir gezien. De gevoeligheid voor andere proteaseremmers lijkt echter groter te worden. Anderzijds wordt er kruisresistentie gezien bij reeds eerder behandelde patiënten.[3]
Atazanavir remt UGT1A1 (het enzym dat glucuronidering verzorgt), CYP1A2 en 2C9 iso-enzymen en is zowel een zwakke remmer als substraat van CYP3A4. Interacties met geneesmiddelen die deze enzymen remmen of induceren kunnen dus worden verwacht. Atazanavir kan de serumconcentraties van diltiazem, clarithromycine en rifabutin sterk verhogen. Andere mogelijke interacties zijn die met statines, immunosuppressiva, benzodiazepines en rifampicine. Omdat absorptie van azatanavir wordt bevorderd door een zuur milieu, is remming van de absorptie mogelijk door geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen. Er zijn ook interacties met andere antiretrovirale middelen. Efavirenz kan de Cmax van azatanavir met 41% verhogen. Ritonavir verhoogt de Cmax van azatanvir met een factor 2. De Cmax van saquinavir wordt verhoogd door atazanavir. Tenofovir kan volgens een onbekend mechanisme de atazanavir- en ritonavirconcentraties verlagen.[3 4]
Overgevoeligheid voor atazanavir en de hulpstoffen. Matig tot ernstige leverinsufficiëntie is een contra-indicatie. Azatanivir moet niet gecombineerd worden met rifampicine en geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A4 en een smal therapeutisch venster hebben.[3]
Er zijn geen gegevens over het effect van atazanavir bij zwangerschap. Dierproeven gaven geen aanwijzingen voor toxiciteit. Gebruik tijdens de zwangerschap wordt ontraden en moet afgewogen worden tegen de risico's.
Het is niet bekend of atazanavir een verhoogde kans op kernicterus bij de neonaat geeft.
Het is onbekend of atazanavir wordt uitgescheiden in de moedermelk. Borstvoeding wordt daarom ontraden.[3]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Atazanavir is door de EMEA geregistreerd onder de merknaam Reyataz® en wordt geleverd door Bristol-Myers Squibb BV.
Er zijn capsules in de handel met respectievelijk 150 en 200 mg atazanavir. Er is een poeder voor oraal gebruik van 50 mg/1,5 gram (maatlepel). De aanbevolen dosering voor volwassenen is 300 mg eenmaal daags samen met eenmaal daags 100 mg ritonavir. De capsules dienen tijdens de maaltijd te worden ingenomen.
Voor de prijs van atazanavir in vergelijking met andere vergelijkbare proteaseremmers, zie tabel.
Atazanavir wordt sinds juni 2004 volledig vergoed, wanneer het wordt
voorgeschreven door een daartoe bevoegd arts.
Voorlichting aan de patiënt
Combinatie met middelen die de pH van de maag verhogen
wordt afgeraden. Atazanavir moet tegelijk worden ingenomen met een lichte
maaltijd.[4]
Conclusie
Voordelen van atazanavir zijn: eenmaal daags doseren, minder gastroïntestinale bijwerkingen dan de bestaande proteaseremmers en zonder negatief effect op de lipidenhuishouding. Nadeel is de voorbijgaande hyperbilirubinemie en hogere prijs. Verder is vrijwel al het klinisch onderzoek gedaan met atazanavir alleen. Atazanavir alléén lijkt minder effectief dan lopinavir in combinatie met ritonavir en de dalspiegels zijn onvoldoende hoog bij verminderde virusgevoeligheid. Door combinatie met ritonavir lijkt dit probleem te kunnen worden overwonnen. Echter, de schaarse onderzoekgegevens over de in Europa geregistreerde combinatie met ritonavir, maken het moeilijk definitieve conclusies te trekken. Veel meer onderzoek is noodzakelijk en atazanavir in combinatie met ritonavir moet daarom alléén worden voorgeschreven indien er geen alternatieven meer beschikbaar zijn en uitsluitend door aids-behandelaren.
1 Stolk L, Lüers J. Antiretrovirale middelen. Pharm Sel 2003;19:73-76.
2 Stolk L, Eppinga M. Enfuvirtide. Pharm Sel 2003;19:130-132.
3 Musial BL, Chojnacki JK, Coleman CI. Atazanavir : a new protease inhibitor to treat hiv infection. Am J Health-System Pharm 2004;61:1365-1374.
4 Anonym. Summary of product characteristics. http://www.emea.org.
5 Anonym. Scientific Discussion. http://www.emea.org.
6 Haas D W, Zala C, Schrader S et al. Therapy with atazanavir plus saquinavir in patients failing highly active antiretroviral therapy: a randomized comparative pilot trial. Aids 2003;17:1339-1349.