Testosteron transdermaal
voor een spannende relatie?
I.H. Bartelink, R.G.G. Grote Beverborg, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Hoewel de testosteronpleister (Intrinsa®) na een versnelde beoordeling nog niet door de FDA of EMEA is goedgekeurd, is er op internet over het hormoon voor een hypoactief seksleven bij vrouwen al veel discussie. De definitie van hypoactieve afwijking van seksuele verlangens, waarbij de testosteronpleister zou moeten worden voorgeschreven, houdt weinig rekening met de leeftijd van de vrouw, de lengte van een relatie en de oorzaak van het afgenomen verlangen.
In twee studies naar vrouwen met een postoperatieve seksuele stoornis, steeg het aantal bevredigende seksuele episodes (statistisch significant) met één per maand. Deze kleine stijging was even groot als (en komt bovenop) de stijging van het aantal episodes door het placebo-effect van de pleister.
Momenteel zijn er weinig gegevens over de effecten op de lange termijn. Meer onderzoek naar de cardiovasculaire en carcinogene effecten is noodzakelijk.
Studies naar de langetermijneffecten van testosterongebruik bij vrouwen zullen uit moeten wijzen of het kleine significante resultaat van één additionele bevredigende seksuele episode per maand, op zou kunnen wegen tegen de mogelijke bijwerkingen van het middel.
Pharma Selecta 2005 (Mrt) nr 6
Abstract
Although the testosterone patch (Intrinsa®) has not yet been approved by the FDA or EMEA in a fast-track approval procedure, there is considerable Internet discussion about the hormone for women with a hypoactive sex life. The definition of low sexual desire, for which the testosterone patch could be prescribed, hardly takes the woman's age, how long the relationship has lasted, and the cause of the diminished sexual desire into account.
Two studies of women with a post-operative sexual disorder reported a significant increase (one episode) in the number of satisfying sexual episodes per month. This small significant increase was equal (and additive) to that for the placebo effect of the patch. There are currently few long-term data. More research is needed into the cardiovascular and carcinogenic effects.
Studies of the long-term effect of testosterone for women will need to determine whether the small increase in sexually satisfying episodes outweighs the possible side effects of the drug.
Pharm Sel 2005;30-32.
Een hypoactieve afwijking van seksuele verlangens (HSDD: hypoactive sexual desire disorder) bij vrouwen is gedefinieerd als aanhoudende of terugkerende deficiëntie of absentie van seksuele gedachten, fantasieën en/of verlangen naar of ontvankelijkheid voor seksuele activiteit, dat persoonlijk onbehagen veroorzaakt. Verminderde seksuele verlangens kunnen geassocieerd zijn met verminderde seksuele activiteit, problemen met het opgewonden raken of bemoeilijking van het verkrijgen van een orgasme. De oorzaak kan fysiologisch of psychologisch zijn of een combinatie van beide. Oorzaken kunnen onder andere zijn hormonale veranderingen, medicatie, chirurgische interventies, emotionele problemen of depressie.
In deze definitie wordt geen rekening gehouden met de leeftijd van de vrouw en de lengte van een relatie, waarbij een vermindering van seksuele verlangens veel voorkomt en normaal zou kunnen zijn. Een internationaal comité van de Amerikaanse organisatie van urologische ziekten beschrijft dat gebleken is dat - ondanks medische factoren - stemming en psychologische factoren sterk gecorreleerd kunnen zijn met seksuele disfunctie.[1] De afname van de functie van de ovaria door menopauze, chirurgie of natuurlijke afname, heeft invloed op de gezondheid en het welbevinden van de vrouw.
De FDA heeft de testosteronpleister (Intrina®) voor HSDD een versneld beoordelingsproces toegekend. Momenteel zijn er nog weinig studies gepubliceerd over de testosteronpleister bij vrouwen. De FDA heeft op basis van de huidige resultaten de testosteronpleister voor vrouwen nog niet toegelaten. Desondanks is er op internet veel informatie te vinden over de testosteronpleister. Vragen van patiënten aan apotheker en huisarts over deze pleister zijn dan ook te verwachten.
Over de farmacokinetiek van deze testosteronpleister zijn nog geen data gepubliceerd.
Dynamiek
Testosteron en dihydrotestosteron worden bij de vrouw gevormd uit androsteendion en dehydro-epiandrosteron afkomstig uit de ovaria en de bijnierschors. Androsteendion en dehydro-epiandrosteron worden in perifere weefsels omgezet in testosteron en oestrogenen. Een lage testosteronconcentratie in vrouwen hangt samen met een verlaging van de frequentie van coïtus en verlies van seksuele verlangens. In jonge, gezonde vrouwen is testosteron gecorreleerd met libido en de frequentie van masturbatie. Gebleken is dat vrouwen na een oophorectomie (verwijdering van een of beide eierstokken) of hysterectomie (verwijdering van de baarmoeder) ondanks oestrogeen- en progesteronbehandeling een vermindering van seksuele verlangens en welbevinden hebben ten opzichte van voor de behandeling.
Hoewel er tot dusverre enkele fase 2- en fase 3-studies uitgevoerd zijn, heeft de fabrikant helaas weinig resultaten van deze studies gepubliceerd. Slechts één fase 2 cross-over studie is gepubliceerd. In deze studie werden de effecten van testosteron 150 en 300 microgram op het seksueel functioneren van 56 vrouwen na een oophorectomie of hysterectomie vergeleken met placebo.[2] In deze studie blijkt de 300 microgram testosteron een significante verbetering te geven op enkele parameters van seksueel functioneren en lijkt deze dosering mogelijk iets effectiever dan de 150 microgram per dag.
Er zijn twee ongepubliceerde fase 3-studies uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen. Twee fase 3-studies bij vrouwen na een oophorectomie of hysterectomie zijn aangeboden ter registratie aan de FDA.[3]
Deze studies bevatten een 24 weken durende dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie waarop een 28 weken open- label fase volgde.
Stratificatie naar gebruik van orale of transdermale oestrogeenbehandeling vond plaats. De vrouwen werden via een 1:1 ratio verdeeld over 300 microgram testosteron transdermaal per dag of placebo. De pleister werd tweemaal per week geplakt. Het primaire eindpunt was het totaal aan bevredigende seksuele episodes. Secundair eindpunt was persoonlijk ongemak (distress) en seksueel verlangen.
Er zijn drie methodes gebruikt om de seksuele functie te meten:
1. In een seksuele-activiteiten-logboek hield iedere geïncludeerde vrouw een dagboek bij en werd van de voorgaande zeven dagen het aantal seksuele activiteiten geteld, met en zonder geslachtsgemeenschap.
2. Door middel van het afnemen van een vragenlijst werd iedere vier weken een profiel gemaakt van de seksuele functie waarbij van de afgelopen dertig dagen eindpunten zoals verlangen, opwinding, genot, orgasme, ontvankelijkheid, zelfbeeld en zorgen werden bekeken.
3. Tevens werd iedere maand op een persoonlijke schaal bijgehouden hoe de vrouw dacht over haar desinteresse in seks over de afgelopen dertig dagen.
Vrouwen tussen de twintig en zeventig jaar die tenminste zes maanden voor inclusie een oophorectomie of hysterectomie en minimaal gedurende drie maanden oestrogeenbehandeling hadden ondergaan werden geïncludeerd. De vrouwen hadden in hun eigen beleving minimaal het afgelopen jaar een stabiele monogame seksuele relatie en de seksuele activiteit diende na de operatie te zijn afgenomen.
Er waren veel exclusiecriteria, waaronder psychische aandoeningen, een ziektegeschiedenis als diabetes, cerebrovasculaire aandoeningen, gynaecologische of oestrogeen-afhankelijke kanker of het gebruik van medicatie die van invloed zou kunnen zijn op de seksuele functie of een interactie met de behandeling zou kunnen hebben.
In totaal werden 1059 vrouwen geïncludeerd, waarvan 82% de eerste 24 weken-behandeling afmaakte. Van deze 869 personen startten 837 in de open-label fase, die 77% afmaakte.
De meest voorkomende reden voor uitval was een bijwerking (8% in beide groepen) en vrijwillige uitval (7% placebo, 9% testosteron).
Met een uitgangswaarde van ongeveer drie bevredigende seksuele episodes per maand, steeg het aantal episodes na behandeling met de testosteronpleister vergeleken met placebo met 0,99 gemiddeld over beide studies (0,83 in studie 2001133 en 1,15 in studie 2001134). Dit effect was in beide studies statistisch significant. Het placebo-effect bestond in deze studies uit een toename van gemiddeld 0,86 episode per maand. De secundaire eindpunten persoonlijk ongemak en seksueel verlangen veranderden tevens significant ten gunste van de testosteronpleister.
Gegevens over de veiligheid van de testosteronpleister zijn betrokken uit twee fase 2-studies (waarin de vrouwen gedurende 24 weken werden behandeld met 0, 150, 300 of 450 microgram per dag) en de twee fase 3-studies. Patiënten die in de fase 3-studies werden geïncludeerd mochten doorgaan met een drie jaar durende open-label extensiefase, waarbij gegevens van 26 weken van deze extensiefase beschikbaar waren ten tijde van de FDA-vergadering in december vorig jaar.
Het aantal ernstige bijwerkingen was 2,2% in de testosterongroep en 2,1% in de placebogroep. Ernstige bijwerkingen waren: reacties op de toedienplaats, nasopharyngitis en hoofdpijn in de testosterongroep en reacties op de toedienplaats, hoofdpijn, migraine en rugpijn in de placebogroep.
In beide groepen viel 8% van de vrouwen uit vanwege bijwerkingen, met name vanwege reacties op de toedienplaats in beide groepen en hirsutisme in de testosterongroep. Overige bijwerkingen in de testosterongroep waren acne, bovenste luchtweginfecties, hoofdpijn, stemverlaging en alopecia. Testosteron lijkt een lichte gewichtstoename te veroorzaken. In de extensiefase van de studies bleken tevens enkele mogelijk cardiovasculair gerelateerde effecten, zoals palpitaties, pijn op de borst, moeheid, verhoogde hartslag, duizeligheid, dyspnoe en hypertensie.
Uit studies met oestrogenen en progestagenen is gebleken dat langdurig hormoongebruik rond de overgang kan leiden tot cardiovasculaire incidenten en het optreden van mamacarcinoom.[4] De duur van deze studies was relatief kort en het aantal geïncludeerde vrouwen relatief gering, waardoor een mogelijk verschil in het ontstaan van (borst)kanker waarschijnlijk niet aantoonbaar was.
Testosteron is gecontraïndiceerd bij zwangerschap en
borstvoeding.
Handelspreparaat, dosering en prijs
De testosteronpleister (Intrinsa®) is een product van Procter & Gamble. Aangezien de pleister nog niet is geregistreerd, is de prijs nog niet bekend. De pleister wordt twee keer per week aangebracht op de onderbuik en heeft een afgifte van 300 microgram testosteron per dag.
De testosteronpleister (Intrinsa®) bij vrouwen met een hypoactief seksleven is momenteel nog niet door de EMEA (goed)gekeurd. De FDA heeft een versnelde toetsing toegekend, maar heeft vervolgens geconcludeerd dat er momenteel nog te veel onzekerheden bestaan rond de veiligheid van het gebruik.
In twee studies naar vrouwen met een postoperatieve seksuele stoornis steeg het aantal bevredigende seksuele episodes (statistisch significant) met één per maand - bovenop een placebo-effect van ongeveer gelijk grootte. De cruciale vraag hierbij is natuurlijk of dit een klinisch significant resultaat is. De FDA-adviescommissie stemde 14 tegen 3 dat, hoewel het voordeel van de pleister klein was, dit als "klinisch relevant" moest worden beschouwd.[5] Een beoordeling van het resultaat op de secundaire eindpunten is niet mogelijk, aangezien een verandering op deze schaalverdeling niet kan worden vertaald in een klinische significantie.
De FDA-adviescommissie stemde vervolgens unaniem tegen de goedkeuring van het geneesmiddel vanwege het gebrek aan gegevens over de veiligheid op de lange termijn.[5] Zeker nu verschillende studies wijzen op een verhoogd risico op cardiovasculaire incidenten en het optreden van mamacarcinoom bij oestrogeen- (en progestageen-) gebruik rond de overgang, is voorzichtigheid geboden bij langdurige hormoontherapie in het algemeen. Meer onderzoek naar de cardiovasculaire en carcinogene effecten is noodzakelijk. Resultaten van studie naar de langetermijn-effecten van testosterongebruik bij vrouwen zal uit moeten wijzen of het kleine significante resultaat van één extra bevredigende seksuele episode per maand bij vrouwen op zou kunnen wegen tegen de mogelijke bijwerkingen van het middel. Procter & Gamble geeft aan de testosteronpleister ook voor postmenopausale vrouwen te willen registreren. Voor deze groep vrouwen wordt geadviseerd zeer terughoudend hormoontherapie voor te schrijven. Hoewel van testosteron de effecten op de lange termijn nog onvoldoende bekend zijn, is de verwachting dat deze voorzichtigheid ook voor dit hormoon zal gelden. Terughoudendheid is tevens geadviseerd bij het stellen van de diagnose. De oorzaken (zowel fysiologisch als psychologisch) van de hypoactieve seksualiteit dienen in overweging genomen te worden, voordat er een beslissing genomen kan worden om eventueel over te gaan op farmacotherapeutische behandeling.
1 ;Gray S, Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study.
Lancet 2003;362:419-427.
2 ;Shifren J.L, Braunstein G.D, et all. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Eng J Med 2000;(sept.)682-688.
3 ;http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4082B1_02_B-FDA-Intrinsa-Medical-Review.pdf.
4 ;Basson R, Leiblum S, et al. Revised definitions of women's sexual dysfunction. Journal of sexual medicine 2004;1,1,40-48.
5 ;Moynihan R, FDA panel rejects testosterone patch for women on safety grounds. British Medical Journal 2004;329:1363.