Ciclesonide
pro-drug geen voordeel
H.P. Roelevink en R.G.G. Grote Beverborg, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ciclesonide (Alvesco®) is een nieuw inhalatiecorticosteroïd dat effectief is bij de behandeling van matig persisterend astma. Ciclesonide is een pro-drug dat in de longen wordt omgezet tot de actieve metaboliet C21-des-methylpropionyl-ciclesonide.
Er is nog zeer weinig onderzoek gepubliceerd over ciclesonide en direct vergelijkend onderzoek ontbreekt. Uit nog niet gepubliceerde studie ten behoeve van de registratie blijkt dat ciclesonide geen voordelen biedt ten opzichte van bestaande therapieën. In tegendeel, overzetten op ciclesonide resulteert relatief vaak in het stopzetten van de therapie.
Ook is ciclesonide niet geregistreerd voor de behandeling van astma bij kinderen. Bovendien voldoet het onderzoek qua tijdsduur niet aan de richtlijnen die de EMEA heeft opgesteld. Er is daarom geen reden om ciclesonide te verkiezen boven de inhalatiecorticosteroïden die al langer op de markt zijn.
Pharma Selecta 2005 (Augustus) nr 15
Abstract
Ciclesonide (Alvesco®) is a new inhalational corticosteroid that is effective for the treatment of moderate persistent asthma. It is a pro-drug that is converted in the lungs into the active C21-des-methylproprionylciclesonide. Very little has been published about ciclesonide and there have been no comparative studies. Unpublished findings presented for registration purposes show that it has no advantage over existing treatments. On the contrary, switching to ciclesonide led to treatment cessation relatively more often. The drug is not registered for use in children. Moreover, the duration of the investigation did not meet the requirements of the EMEA guidelines. For these reasons, ciclesonide should not be chosen in preference to existing inhalational corticosteroids.
Pharm Sel 2005;21:87-89.
Astma wordt gekenmerkt door aanvallen van dyspneu als gevolg van luchtwegobstructie. Bij astma is sprake van een bronchiale hyperreactiviteit voor diverse stimuli. Bij personen die daarvoor gevoelig zijn ontstaat er een diffuse, reversibele, chronische obstructie van de luchtwegen. De obstructie is een gevolg van een ontstekingsreactie in de luchtwegwand die gepaard kan gaan met verlies van epitheliale cellen, oedeem en toename van mucusproductie. Hierbij zijn mestcellen, eosinofiele granulocyten en T-lymfocyten betrokken. De bronchusobstructie kan verder toenemen door spasme van de bronchiale musculatuur.
Ongeveer 1,5 tot 2 procent van de wereldbevolking heeft astma, dit percentage is stijgende. Vooral in verstedelijkte gebieden in westerse landen komt astma veel voor. Men verwacht door de toename van verstedelijking 100 miljoen astmapatiënten in 2025. Uit Europees onderzoek is gebleken dat waarschijnlijk 4 tot 5 procent van de volwassen bevolking in Nederland astma heeft. Daarbij moet worden opgemerkt dat verschillende onderzoeken niet dezelfde resultaten opleveren. Bijvoorbeeld de cijfers uit de Nederlandse huisartsenpraktijken komen lager uit. Volgens de Continue Morbiditeits Registratie (CMR) neemt de prevalentie van astma af met de leeftijd: van 20 per 1000 tussen 15 en 24 jarige leeftijd tot ruim 5 per 1000 tussen de 65 en 74 jaar.
Patiënten met astma wordt geadviseerd om niet te roken, de inhalatie van prikkelende dampen en gassen zoveel mogelijk te beperken en bij aangetoonde allergie saneringsmaatregelen te nemen. Bij de medicamenteuze behandeling wo rdt gebruik gemaakt van een stappenplan, waarbij het uitgangspunt is dat een goed resultaat met zo min mogelijk medicatie wordt bereikt. In dit stappenplan wordt voornamelijk gebruik gemaakt van beta-2-agonisten en inhalatiecorticosteroïden. Inhalatiecorticosteroïden worden over het algemeen goed verdragen, maar er zijn wel klinisch relevante bijwerkingen zoals dysfonie en orale candidiasis. Daarnaast kan bij langdurig, chronisch gebruik de kans op systemische bijwerkingen - zoals afname van de cortisol spiegel, glucoseintolerantie en osteoporose - niet worden uitgesloten.
In dit artikel wordt nader ingegaan op het inhalatiecorticosteroïd ciclesonide (Alvesco®) dat sinds het eerste kwartaal van dit jaar in Duitsland en Groot-Brittannië op de markt is. Ciclesonide is een pro-drug dat in de longen wordt omgezet tot een actieve metaboliet. De kans op lokale en systemische bijwerkingen zou hierdoor kunnen verminderen.[1 ;2]
Dynamiek
Ciclesonide is een glucocorticoïd met geringe bindingsaffiniteit voor de glucocorticoïdreceptor. Na orale inhalatie wordt ciclesonide in de longen omgezet in een actieve metaboliet, het C21-des-methylpropionyl-ciclesonide, dat een anti-inflammatoire werking bezit.[3]
Kinetiek
Na orale toediening van ciclesonide bedraagt de absorptie 24,5%. De orale biologische beschikbaarheid van de actieve metaboliet bedraagt minder dan 1%. De longdepositie, na toediening van ciclesonide via een dosisaërosol, is 52%.
Ingeslikt ciclesonide - in de circulatie opgenomen - wordt voor 99% gebonden aan eiwitten. Het distributievolume is 2,9 l/kg. De totale serumklaring bedraagt 2,0 l/uur/kg. Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via feces (67%).[3]
Er is nog zeer weinig onderzoek gepubliceerd waarin de werking van ciclesonide ten opzichte van placebo is aangetoond. In een 12 weken durende dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie werd de effectiviteit van ciclesonide aangetoond. In deze studie werden 329 personen met mild tot matig astma geïncludeerd. Alle geïncludeerden hadden chronisch astma en werden behandeld met 400 tot 800 µg beclometason, triamcinolon of budesonide danwel 250 tot 500 µg fluticason per dag. De meerderheid van de patiënten had mild tot matig astma baserend op de FEV1 en astmasymptoomscores volgens de definitie van de American Thoraric Society.[4] Na een periode van twee weken waarin de tot dan toe gebruikte inhalatiecorticosteroïden werden gecontinueerd kregen patiënten 160 µg ciclesonide eenmaal per dag (n=107), 640 µg ciclesonide eenmaal per dag (n=112) of placebo (n=110) eenmaal per dag. Vooral door uitblijven van effect staakte 59% van de patiënten in de placebogroep voortijdig de therapie. Dit was voor de ciclesonide 160 µg-groep 36% en voor de ciclesonide 640 µg-groep 38%. De effectiviteit van ciclesonide werd beoordeeld door vergelijking van astmasymptoomscores, gebruik van escape medicatie en ochtend en avond peak expiratory flow (PEF).
De ochtend-PEF bleef gelijk bij beide doseringen van ciclesonide, maar nam af bij placebo van 77 naar 49 l/min (P<0,0001), voor de avond-PEF was het beeld ruwweg gelijk maar minder eenduidig voor zowel de ciclesonide 160 µg-groep (P=0,0066) en de ciclesonide 640 µg-groep (P=0,0011). Vergeleken met placebo ondervonden patiënten die werden behandeld met 640 µg ciclesonide meer astmasymptoomvrije dagen dan bij placebo (P=0,0429) en ook meer dagen waarbij geen escape medicatie nodig was (P=0,0251). Er was geen significant verschil tussen de beide ciclesonidegroepen.[5]
Andere onderzoeken waarin de effectiviteit van ciclesonide wordt aangetoond zijn op het moment van schrijven niet gepubliceerd en search op Med-line leverde geen nieuwe publicaties op met betrekking tot de effectiviteit van ciclesonide. Ook zijn er nog geen onderzoeken gepubliceerd waarbij de werking van ciclesonide wordt vergeleken met een van de andere inhalatiecorticosteroïden. Voor het registratiedossier is een aantal niet-gepubliceerde onderzoeken aangeleverd. De opzet van deze studies is ruwweg vergelijkbaar met het gepubliceerde onderzoek van Chapman e.a. Dat wil zeggen dat er een baseline behandeling is met inhalatiecorticosteroïden waarna geïncludeerden worden overgezet op ciclesonide dan wel budesonide of fluticason. Wat bij deze onderzoeken opvalt, is dat de maximale dosering van ciclesonide (160 µg eenmaal daags) is vergeleken met doseringen van fluticason en budesonide die gebruikt worden voor licht persisterend astma. Bovendien vielen in deze studies steeds meer geïncludeerden uit bij de ciclesonidegroep wegens uitblijven van effect, dan bij budesonide en fluticason.[6]
Er is een aantal onderzoeken gepubliceerd waarbij het effect van hoge doseringen ciclesonide (1000 µg/dag) en fluticason (2000 µg) op, onder andere, de cortisolspiegel werd vergeleken. Omdat de gebruikte dosering voor ciclesonide ver boven de geregistreerde dagdosering (160 µg) lag en het vaak om kleine aantallen patiënten ging, worden deze onderzoeken hier verder buiten beschouwing gelaten.[7 ;8 ;9]
In placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gezien: vaak (> 1%) paradoxaal bronchospasme; soms (> 0,1%) onaangename smaak, reacties op de plaats van toediening zoals brandend gevoel, ontsteking en irritatie, droogheid op plaats van toediening, heesheid, hoest na inhalatie, huiduitslag en eczeem.[3]
Er is geen onderzoek verricht naar interacties tussen ciclesonide en andere geneesmiddelen. Uit in vitro onderzoek is gebleken dat CYP3A4 voornamelijk is betrokken bij het metabolisme van de actieve metaboliet van ciclesonide. Bij gelijktijdige toediening van een krachtige remmer van het cytochroom P450 3A4-systeem dient men rekening te houden met verhoging van de serumspiegels van ciclesonide en zijn actieve metaboliet, waarbij het risico op klinisch relevante bijwerkingen zoals het Cushingsyndroom niet kan worden uitgesloten.[3]
Ciclesonide mag niet worden gebruikt door patiënten met een overgevoeligheid voor ciclesonide of één van de hulpstoffen.
Voorzichtigheid is geboden bij toediening van ciclesonide aan patiënten met actieve of latente longtuberculose, schimmel-, virale of bacteriële infecties. Ciclesonide is niet geïndiceerd voor behandeling van status astmaticus.[3]
Er is geen onderzoek gedaan naar het gebruik van ciclesonide tijdens de zwangerschap. Bij dieren is aangetoond dat glucocorticosteroïden reproductieve toxiciteit bezitten en misvormingen veroorzaken. Het gebruik van ciclesonide tijdens de zwangerschap moet daarom worden ontraden.
Er is geen onderzoek gedaan naar uitscheiding van ciclesonide via de moedermelk. Het gebruik van ciclesonide tijdens de lactatie moet derhalve worden ontraden.[3]
Handelspreparaat, dosering, prijs
Ciclesonide is geregistreerd onder de naam Alvesco®. Het wordt op de markt gebracht door Altana Pharma AG. Ciclesonide is geregistreerd voor de profylactische behandeling om persisterend astma bij volwassenen te controleren. Ciclesonide zal worden geleverd als aërosol voor inhalatie, waarbij één puf uit de inhalator een dosis bevat van 40, 80 of 160 µg ciclesonide. De aanbevolen aanvangsdosering is 160 µg eenmaal daags. Na verloop van tijd kan worden overwogen de dosering te verlagen.
Wanneer ciclesonide op de Nederlandse markt wordt geïntroduceerd is nog niet bekend. Wat de prijs zal zijn is evenmin bekend.
De patiënt dient er op gewezen te worden dat het belangrijk is om op de juiste manier te inhaleren en er dient opde juiste wijze te worden geïnstrueerd.
Uit het zeer weinige, tot nu gepubliceerde onderzoek zou geconcludeerd kunnen worden dat ciclesonide een effectief geneesmiddel is voor de behandeling van mild tot matig persisterend astma. Daarbij moet worden opgemerkt dat het onderzoek slechts gedurende 12 weken werd uitgevoerd terwijl de EMEA in de richtlijnen stelt dat onderzoek voor geneesmiddelen die bestemd zijn voor de behandeling van chronisch astma 6 maanden dient te duren.
Gepubliceerd vergelijkend onderzoek met andere inhalatiecorticosteroïden ontbreekt en uit de bij het registratiedossier geleverde onderzoeken blijkt dat overzetten op ciclesonide relatief vaak leidt tot stoppen van de therapie wegens gebrek aan effect. Tevens is bij deze onderzoeken de maximale dosering van ciclesonide vergeleken met gemiddelde doseringen van budesonide en fluticason. Wat betreft de bijwerkingen kan worden gesteld dat deze in de aanbevolen dagdosering niet afwijken van inhalatiecorticosteroïden die al langer op de markt zijn. Het vermeende voordeel dat een pro-drug heeft met betrekking tot het optreden van systemische bijwerkingen is alleen aangetoond bij zeer kleine aantallen patiënten en klinisch niet relevante doseringen die ver boven de maximale dagdosis van ciclesonide liggen. Tenslotte is ciclesonide alleen geregistreerd voor gebruik bij volwassenen.
De conclusie moet dan ook zijn dat ciclesonide op dit moment niets toevoegt aan bestaande therapeutische mogelijkheden.
1 ;CVZ, Farmacotherapeutisch Kompas, 2005.
2 ;Groninger Formularium, 6e editie, 2005.
3 ;1B tekst ciclesonide, http://www.cbg-meb.nl.
4 ;American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis 1987;136:225-244.
5 ;Chapman KR et al. Maintenance of asthma control by once-daily inhaled ciclesonide in adults with persistent asthma.
Allergy 2005;60:330-337.
7 ;Derom E et al. Effects of inhaled ciclesonide and fluticasone propionate on cortisol secretion and airway responsiveness to adenosine 5´monophosphate in asthmatic patients.
Pulm Pharmacol Ther 2005;18:328-336.
8 ;Lipworth BJ et al. Effect of ciclesonide and fluticasone on hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in adults with mild-to-moderate persistent asthma.
Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:465-472.
9 ;Lee Dk et al. Airway and systemic effects of hydrofluoroalkane formulations of high-dose ciclesonide and fluticasone in moderate persistent asthma. Chest 2005;127:851-860.