Pegabtanib
nog een blik van herkenning?
L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Pegabtanib (Macugen®) is een onlangs geregistreerde stof voor behandeling van patiënten met leeftijdsgebonden macula-degeneratie. Pegabtanib is een antilichaam tegen vascular endothelial growth factor voor injectie in het glasachtig lichaam.
Twee studies hebben de werkzaamheid duidelijk aangetoond. Pegabtanib is geen remedie, maar het remt in de meeste gevallen de visusdaling. De prijs is nog niet bekend.
Pharma Selecta 2005 (September) nr 16
Abstract
Pegabtanib (Macugen®) has been licensed recently for the treatment of patients with age-related macular degeneration. This antibody against vascular endothelial growth factor is administered by intravitreous injection. Two studies have clearly demonstrated its effectiveness. Pegabtanib is not curative but in most cases it slows loss of vision. Its price is not known.
Pharm Sel 2005;21:95-97.
Leeftijdsgebonden macula-degeneratie (LMD) is een belangrijke oorzaak van visusverlies onder de oudere bevolking. Van de mensen boven de 55 jaar lijdt 1,6 procent aan LMD.[1] Dit percentage neemt duidelijk toe met de jaren: in de leeftijdsgroep boven de 85 is dit tien procent.[1] Personen met LMD, ook AMD (age-related maculadegeneration) of OMP (ouderdomsmaculopathie) genoemd, lijden aan verminderde gezichtsscherpte en soms aan vervorming van het beeld, metamorfopsie. Ze zeggen gezichten niet meer te herkennen.
Men onderscheidt een droge vorm van macula-degeneratie, waarbij atrofische veranderingen op de voorgrond staan en die een milder beloop heeft dan de exsudatieve, natte vorm. Deze exsudatieve vorm, die bij zestig procent van de leeftijdsgebonden macula-degeneratie voorkomt, kan snel progressief zijn door groei van van abnormale bloedvaatjes (neovascularisatie) in het netvlies.[2] Op basis van fluorescentie-angiografie wordt onderscheid gemaakt tussen klassieke en occulte neovascularisties. Vaak is er sprake van een vermenging van deze twee vormen. De neovascularisaties kunnen het netvlies ingroeien en lekken, waardoor uiteindelijk littekenweefsel ontstaat. Dit treedt met name op in de macula, het centrale fotoreceptordichte gebied van het netvlies dat het centrale gezichtsveld vormt en voor de gezichtsscherpte zorgt. De macula raakt beschadigd en de patiënt wordt uiteindelijk functioneel blind.
De oorzaak van neovascularisaties is niet geheel bekend. Mogelijk ontstaan er ischemische gebieden die groeifactoren als de vascular endothelial growth factor stimuleren, wat een belangrijke rol speelt in het proces van angiogenese.[3] Naast toenemende leeftijd worden genetische predispositie en roken geassocieerd met LMD.
Tot nu toe is er nauwelijks therapie beschikbaar voor deze aandoening. Patiënten kunnen worden behandeld met conventionele lasercoagulatietherapie, dit heeft echter als belangrijk nadeel dat dit ook juist schade aan de lichtgevoelige cellen kan veroorzaken. Ongeveer tien procent van de patiënten met LMD komt hiervoor in aanmerking.
Fotodynamische therapie (FDT) is gebaseerd op het toedienen van verteporfin, een fotosensitieve stof, die geactiveerd wordt op de plaats waar laserlicht wordt toegediend.[4] Met deze therapie wordt angiogenese tegengegaan met als doel verdere visusvermindering af te remmen of te voorkomen. Hiermee is het mogelijk alleen de woekerende haarvaatjes in de macula te treffen zonder de lichtgevoelige cellen te beschadigen. Bij ongeveer 25 procent van de patiënten met een exsudatieve macula-degeneratie is een indicatie voor behandeling met verteporfin.[3]
Pegabtanib (Macugen®)is een onlangs geregistreerde stof voor de behandeling van patiënten met de exsudatieve vorm van LMD. Het is een antilichaam tegen de vascular endothelial growth factor. In de Verenigde Staten is deze behandeling inmiddels mogelijk. In Nederland wordt het in 2006 op de markt verwacht.
Dynamiek
Pegabtanib is een selectieve vascular endothelial growth factor antagonist. Het is een oligonucleotide dat bindt aan extracellulair vascular endothelial growth factor. Vascular endothelial growth factor is een eiwit dat bindt aan de receptor van vasculaire endotheelcellen. Het veroorzaakt angiogenese, verhoogt de vasculaire permeabliliteit en ontsteking. Men vermoedt dat deze factoren bijdragen aan de progressie van de natte vorm van LMD.[5]
Kinetiek
De Cmax in het plasma wordt na een intravitreale injectie van 3 mg pegabtanib binnen één tot vier dagen bereikt. De halfwaardetijd is ongeveer tien dagen. Pegabtanib wordt gemetaboliseerd door endo- en exonucleases.5
Pegabtanib is in twee gerandomiseerde dubbelblind gecontroleerde multicenter trials onderzocht.[6] Deze studies waren gelijk van opzet, zodat deze gecombineerd werden geanalyseerd. Er werden in totaal 1186 patiënten geïncludeerd die leden aan neovascularisatie bij leeftijdsgebonden macula-degeneratie met op het fluorescentie-angiogram kenmerken van klassieke macula-degeneratie. De gemiddelde leeftijd was 77 jaar. Patiënten werden geïncludeerd voor de behandeling van één oog en in een verhouding van 3 : 1 verdeeld over de pegabtanibgroepen en de schijninjectiegroep. De mate van scherp zien werd getest door het lezen van letters van vastgestelde afstand met gestandaardiseerde visuskaarten. De patiënten ontvingen iedere zes weken een intravitreale (in het glasachtig lichaam) injectie met 0,3 mg, 1,0 mg of 3,0 mg pegabtanib of een schijninjectie gedurende een periode van 48 weken Alle patiënten werden verdoofd. De schijninjectiegroep kreeg geen injectie, maar er werd een identieke spuit zonder naald tegen de oogbol gedrukt. Gedurende de studie was behandeling met verteporfin in bepaalde gevallen toegestaan. De uitkomst werd bepaald door het verlies van visusscherpte van het behandelde oog in de groepen te meten met de gestandaardiseerde visuskaarten en te bepalen welk percentage van het behandelde oog minder dan 15 letters op de visuskaart aan gezichtsscherpte had verloren ten opzichte van de baseline-meting. Na 54 weken hadden de patiënten gemiddeld 8,5 behandelingen ondergaan van totaal 9 behandelingen. 776 van de 1186 patiënten voltooiden de studie.
De visus van de patiënten behandeld met 0,3 mg pegabtanib was bij 70% minder dan 15 letters op de visuskaart achteruitgegaan en in de schijninjectiegroep was dit percentage 55% (P<0,001). Dit percentage was 71% in de 1,0 mg pegabtanibgroep en 65% in de 3,0 mg pegabtanibgroep (P<0,001). Verbetering of handhaving van het zicht vond plaats bij 33% van de met 0,3 mg pegabtanib behandelde patiënten (P=0,003), bij 37% van de met 1,0 mg pegabtanib behandelde groep (P<0,001), bij 31% in de 3,0 mg pegabtanib behandelde groep 31% (P=0,02) en bij 23% in de schijninjectiegroep. Ernstige verslechtering, een verlies van meer dan 30 letters op de visuskaart, vond plaats bij 10% van met 0,3 mg pegabtanib behandelde patiënten (P<0,001), bij 8% in de met 1,0 mg behandelde groep (P<0,001) en bij 14% in de met 3,0 mg behandelde groep (P=0,01) en bij 22% in de schijninjectiegroep. Twaalf patiënten ontwikkelden endophthalamitis, waar dit bij één patiënt tot ernstig gezichtverlies leidde.
In minder dan 1% van de gevallen hebben zich ernstige bijwerkingen voorgedaan. Het betrof endophthalmitis, netvliesloslating en iatrogene traumatische cataract. In 1 tot 5% van de gevallen werd allergische conjunctivitis, conjuctivaal oedeem, schade aan de cornea, neerslagen in de cornea, corneale epitheelafwijking, endolphthalmitis, oogontsteking, oogzwelling, ooglidirritatie, meibomianitis, mydriasis, periobital hematoom, retinaal oedeem en vitreale hemorraghe gemeld. Niet oculair werd gemeld 1 tot 5% arthritis, bone spur, carotis occlusie, cerebrovasculair accident, pijn op de borst, contact dermatitis, dyspepsie, pleural effusion, haarverlies, trans ischemic attack, contusie, diabetes mellitis, urineretentie, duizeligheid en braken. In 6 tot 10% van de gevallen kwam oculair blepharitis, conjunctivitis, photopsia en vitreale verstoring voor. Niet oculair werd bronchitis, diarree, duizeligheid, hoofdpijn, verkoudheid en urineweginfectie gemeld.
Er is geen onderzoek gedaan naar interacties tussen pegabtanib en andere geneesmiddelen bij de mens.
Pegabtanib wordt gemetaboliseerd door nucleases en niet door CYP 450.
Pegabtanib is gecontraïndeerd bij patiënten met een oculaire- of perioculaire ontsteking. Pegabatnib is niet onderzocht bij patiënten onder de 50 jaar. Dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij nierisufficientie wanneer de 0,3 mg dosering wordt gebruikt. Pegabtanib is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornissen.[5]
Pegabtanib is niet onderzocht bij zwangere vrouwen of bij lactatie. Het gebruik van pegabtanib wordt daarom afgeraden tijdens zwangerschap en lactatie, maar de vraag is in hoeverre dit van belang is bij deze toepassingen.[5]
Patiënten moeten erop gewezen worden dat het doel van behandeling het afremmen van verdere achteruitgang van de visus is. Patiënten moeten in verband met mogelijke endophthalmitis in de week volgend op de injectie, wanneer het oog rood, gevoelig voor licht, pijnlijk wordt of zichtverandering optreedt, direct contact opnemen met de behandelend arts om zo spoedig behandeld te worden.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Pegabtanib wordt naar verwachting in 2006 onder de naam Macugen® in de handel gebracht door de firma Pfizer in samenwerking met Eyetech Pharmceuticals. De verwachting is dat, evenals in de Verenigde Staten, Macugen® zal worden geleverd in een voorgevulde spuit met naald voor eenmalig gebruik met 0,3 mg pegabtanib in 90 µl oplosmiddel. Deze moet in de koelkast worden bewaard. De aanbevolen dosering is iedere 6 weken een intravitreale injectie met 0,3 mg pegabtanib.[5]
Voor de behandeling van patiënten met exsudatieve, leeftijdsgebonden macula-degeneratie is de therapie met pegabtanib een interessante ontwikkeling. Twee studies hebben de werkzaamheid duidelijk aangetoond in het afremmen van deze progressieve vorm van visusdaling. Pegabtanib is geen remedie, maar het remt in de meeste gevallen de visusdaling af. Pegabtanib is niet direct vergeleken met andere therapieën, maar het lijkt erop dat het te behalen effect vergelijkbaar is met verteporfin. In de twee studies is het middel gedurende een periode van maximaal een jaar toegediend. Het is belangrijk om te weten of het behaalde resultaat stand houdt en of het ook langduriger kan worden toegepast.
Pegabtanib wordt goed verdragen en heeft weinig interacties of contra-indicaties. Ernstig gezichtverlies als gevolg van endolphthalmitis werd bij één patiënt gezien. Pegabtanib is een zinvolle aanvulling op de magere, huidige therapeutische mogelijkheden bij leeftijdsgebonden macula-degeneratie. Interessant is om te weten wat de behandeling gaat kosten.
1 ;Assink JJM. Ouderdoms maculopathie in de kijker (proefschrift). Erasmus Universiteit; 2000.
2 ;Klaver CCW. Genetic epidemiologische studies on age-related maculopathie (proefschrift). Erasmus Univiversiteit; 2000.
3 ;La Heij EC et al. Leeftijdsgebonden macula-degeneratie; mogelijke therapiëen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001 Jul 21;145(29):1390-1397.
4 ;Ven van de LI. Verteporfin, een minder wazige toekomst?
5 ;Gragoududas ES et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004 Dec 30;351(27):2805-2816.