Ivabradine
heldere momenten bij nieuwe aanpak angina pectoris
H.P. Roelevink en I.H. Bartelink, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ivabradine, Procoralan®, is de eerste vertegenwoordiger van een nieuwe klasse van geneesmiddelen, de If-antagonisten, die in 2006 op de Nederlandse markt komt. Ivabradine heeft een negatief chronotroop effect, veroorzaakt door het reduceren van de activiteit van de pacemakercellen door reductie van de If-stroom in de sino-arteriale nodus. Ivabradine bleek in direct vergelijkend onderzoek even effectief als atenolol bij de behandeling van chronisch stabiele angina pectoris, maar in het tot nu toe gepubliceerde klinische onderzoek bleek het duidelijk minder veilig. Daarom heeft ivabradine voorlopig nog geen plek bij de behandeling van chronisch stabiele -angina pectoris.
Pharma Selecta 2006 (april) nr 7
Abstract
Ivabradine (Procoralan®) is the first of a new class of compound, the If inhibitors, and will become available in the Netherlands in 2006. Ivabradine has a negative chronotropic effect as a result of decreased pacemaker activity, due to a diminished If current in the sinoatrial node. In a head-to-head comparative study, ivabradine proved as effective as atenolol in the treatment of chronic stable angina pectoris, but available clinical research shows that it is clearly not as safe. For this reason, ivabradine currently should not be used to treat chronic stable angina pectoris. Pharm Sel 2006;22:41-43.
Chronisch stabiele angina pectoris is een veel voorkomende ziekte. Het wordt in Noord-Europa elk jaar vastgesteld bij ongeveer 0,6% van de bevolking. De incidentie is lager in het zuiden van Europa en ligt daar onder de 0,2%. In landen waar veelvuldig cardiovasculaire klachten voorkomen kan de prevalentie oplopen tot 3 tot 4%. Met chronisch stabiele angina pectoris wordt geduid op borstklachten als gevolg van ischemie in het myocard. Dit kan worden veroorzaakt door afwijkingen in de coronaire arteriën of door stenosis van de aorta en cardiomyopathie als gevolg van hypertrofie. Symptomen die duiden op angina pectoris treden op als er onvoldoende perfusie van het myocard mogelijk is. Symptomen treden in de praktijk op bij condities waarin het myocard een grote behoefte heeft aan zuurstof, zoals tijdens het leveren van een grote inspanning, bijvoorbeeld sporten. Het optreden van symptomen is niet altijd te voorspellen; ze kunnen bijvoorbeeld ook door een hoge omgevingstemperatuur worden uitgelokt. Per jaar sterft 2 tot 3% van de patiënten die aan stabiele angina pectoris lijden en bovendien krijgt 2 tot 3% een myocardinfarct.
De behandeling van stabiel angina pectoris richt zich primair op het verminderen van de risico's op myocardinfarct en overlijden, en op het verminderen van symptomen. Naast het verminderen van de progressie van atherosclerose door algemene leefregels worden drie soorten geneesmiddelen gebruikt bij het behandelen van stabiele angina pectoris: nitraten, bètablokkers en calciumantagonisten.[1 ;2]
Reductie van de hartslag is een van de belangrijkste doelen die worden gesteld bij de behandeling met geneesmiddelen. Afname van de hartslag vermindert de zuurstofbehoefte, reduceert het optreden van klachten en veroorzaakt een afname van de mortalititeit. Bètablokkers zijn middelen van eerste keus, maar wanneer hiermee onvoldoende resultaat wordt bereikt of wanneer deze gecontraïndiceerd zijn worden calciumantagonisten gebruikt.
Recentelijk is een nieuwe klasse van geneesmiddelen ontwikkeld, de If-antagonisten. Hierbij staat de f voor funny, de naam die de ontdekkers van de stroom gebruikten omdat men vond dat de stroom in vergelijking met andere systemen ongewone eigenschappen had. If is een celinwaartse stroom die wordt geactiveerd door hyperpolarisatie van de cel aan het einde van de actiepotentiaal en door cAMP. Bij activatie van de If-kanalen ontstaat een trage inwaartse stroom van natrium en kalium, waardoor het membraanvoltage langzaam stijgt totdat het de drempel bereikt voor het ontstaan van een nieuwe actiepotentiaal. De If-antagonisten hebben een specifiek negatief chronotroop effect, veroorzaakt door het reduceren van de activiteit van de pacemakercellen door reductie van de If-stroom in de sino-arteriële nodus.[3] In dit artikel gaan we verder in op ivabradine (Procoralan®), de eerste vertegenwoordiger deze nieuwe groep van geneesmiddelen.
Dynamiek
Ivabradine remt de cardiale pacemaker If-stroom die bepalend is voor de spontane depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie. Activatie van de If-stroom vindt plaats onder invloed van intracellulair cAMP. Door binding van cAMP aan If-kanalen openen deze zich en neemt de snelheid van de depolarisatie toe. Als gevolg hiervan neemt de hartslag toe. Ivabradine blokkeert selectief de If-kanalen waardoor de hartslag afneemt.[3]
Naast remming van de If-stroom kan ivabradine ook een remmend effect hebben op de retinale Ih-stroom. Deze stroom speelt een rol bij tijdelijke resolutie van het visuele systeem, door vermindering van de retinale respons op felle lichtprikkels. Inhibitie van de Ih-stroom door ivabradine kan de oorzaak zijn van het waarnemen van lichtverschijnselen.[4]
Kinetiek
Ivabradine wordt na orale toediening bijna volledig geabsorbeerd. De maximale concentratie in plasma wordt na inname onder nuchtere omstandigheden bereikt na ongeveer een uur. Door een groot first-pass effect ligt de biologische beschikbaarheid rond de 40%. De absorptie wordt met een uur vertraagd door voedsel. Ivabradine wordt gemetaboliseerd door de lever en darmen via oxidatie door CYP4 3A4. Ivabradine vertoont geen klinisch relevante inductie of remming van CYP 3A4. Ivabradine wordt voornamelijk uitgescheiden via urine en feces en heeft een halfwaardetijd van elf uur.[4]
De effectiviteit van ivabradine werd aangetoond in een gerandomiseerd, dubbelblind, gecontroleerd, multicenter onderzoek. Bij 360 patiënten met stabiele angina pectoris gedurende ten minste drie maanden en gedocumenteerde coronaire vaatklachten werd een twee weken durende dose-range studie uitgevoerd. Patiënten ontvingen placebo (n=91) of ivabradine 2,5 mg (n=90), 5 mg (n= 91) of 10 mg (n=88) tweemaal daags oraal gedurende twee weken. De effectiviteit werd beoordeeld als de tijd nodig voor 1 mm ST-segment-afname en de tijd nodig voor het opwekken van angineuze klachten bij een inspanning tolerantietest.
Ivabradine veroorzaakte in beide gevallen een dosisafhankelijk effect. De tijd nodig voor 1 mm afname van het ST-segment was significant verlengd bij de 5 en 10 mg-dosis in vergelijking met placebo (12,1 en 12,5% respectievelijk versus 2,4%), terwijl bij het opwekken van angineuze klachten alleen de 10 mg-dosering in een significant effect ten opzichte van placebo resulteerde (9,5 versus 3,0%).
Na een behandeling van 2 weken nam de hartslag bij de ivabradinegebruikers significant af ten opzichte van placebo (P<0,05). Bij 2,5 mg ivabradine was de afname 4,5 hartslagen per minuut en bij 5 mg ivabradine was de afname 9,5 hartslagen per minuut. De hartslag nam inru st en onder inspanning in gelijke mate af.[5]
In een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek werd de non-inferioriteit van ivabradine ten opzichte van atenolol onderzocht. Geïncludeerden ontvingen 5 mg ivabradine tweemaal daags gedurende 4 weken, waarna de dosis gedurende 3 maanden werd verhoogd naar tweemaal daags 7,5 mg ivabradine (n=315) of tweemaal daags 10 mg ivabradine (n=317), in de atenololgroep (n=307) was de aanvangsdosis 50 mg atenolol eenmaal daags, na 4 weken werd de dosis verhoogd tot 100 mg atenolol eenmaal daags. Na vier maanden nam de tijd - mogelijk om zonder angineuze klachten op een loopband te lopen - in de 7,5 mg ivabradinegroep toe met 86,8 seconden en in de atenololgroep met 78,8 seconden (p<0,0001). Het verschil in de tijd die nodig is voor 1 mm afname van het ST-segment was na vier maanden niet significant verschillend tussen de 7,5 mg ivabradinegroep en de atenololgroep. Er was bij bovenstaande resultaten geen significant verschil tussen de 7,5 mg ivabradine en de 10 mg ivabradinegroep na vier maanden.[6]
In een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek wordt de non-inferioriteit van ivabradine 7,5 en 10 mg tweemaal daags ten opzichte van amlodipine 10 mg eenmaal daags onderzocht. Geïncludeerd zijn 1195 patiënten. Uit de eerste data die uit het onderzoek zijn vrijgegeven zou kunnen worden geconcludeerd dat ivabradine even effectief is als amlodipine in het voorkomen van angineuze klachten. Er kan pas een definitieve uitspraak worden gedaan nadat het gehele onderzoek is gepubliceerd.[7]
In placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gezien. Zeer vaak (> 10%): voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld. Vaak (> 1%): wazig zien, bradycardie, eerste graads AV-blok, ventriculaire extrasystolen, hoofdpijn, duizeligheid. Soms (0,1%): palpitaties, supraventriculaire extrasystolen, vertigo, dyspnoe, spierkrampen, hyperuricaemie, eosinifilie, verhoogde creatinine in het bloed.[4]
Uit de gecombineerde gegevens van het klinische onderzoek blijkt dat 27 gebruikers van ivabradine (n= 2907, 1107 patiëntjaren) stierven, tegen één bij atenolol (n= 435, 202 patiëntjaren). Van de 27 patiënten die overleden tijdens het gebruik van ivabradine stierven 17 personen door arithmie of plotselinge onduidelijke oorzaak.[8]
Ivabradine heeft interactie met QT verlengende geneesmiddelen zoals kinidine, disopyramide, sotalol, amiodaron, pimozide, mefloquine, halofantrine, cisapride en erythromycine. CYP 3A4 remmende geneesmiddelen verhogen de plasmaconcentraties van ivabradine, terwijl inductoren de concentraties verlagen.[4]
Ivabradine dient niet te worden gebruikt bij overgevoeligheid voor ivabradine of voor een van de hulpstoffen, een hartfrequentie in rust lager dan 60 slagen per minuut voor behandeling, cardiogene shock, acuut myocardinfarct, ernstige hypotensie (<90/50 mmHg), ernstige leverinsufficiëntie, sick-sinus syndroom, sino-arteriaal blok, hartfalen NYHA-klasse III-IV, pacemaker afhankelijkheid, instabiele angina pectoris, derde graads AV-blok, combinatie met sterke CYP 3A4-remmers zoals azol antimycotica, macrolide antibiotica, hiv-proteaseremmers en nefazodon.[4]
Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van ivabradine tijdens zwangerschap. Bij dieronderzoek bleek ivabradine embryotoxisch en teratogeen. Om deze reden dient ivabradine niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap.
Bij dierstudies is gebleken dat ivabradine overgaat in de moedermelk. Ivabradine dient daarom niet te worden gebruikt tijdens de lactatieperiode.[4]
Handelspreparaat, dosering, prijs
Ivabradine is geregistreerd onder de naam Procoralan®, en wordt op de markt gebracht door Servier. Ivabradine is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris, bij patiënten met een normaal sinusritme die gecontraïndiceerd of intolerant zijn voor bètablokkers. Ivabradine zal worden geleverd als tabletten die 5 en 7,5 mg ivabradine bevatten. De aanbevolen startdosering ivabradine is 5 mg tweemaal daags. Na drie tot vier weken behandeling kan de dosering, indien nodig, worden verhoogd naar 7,5 mg tweemaal daags. De behandeling dient niet te worden gestart bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 60 slagen per minuut. De fabrikant adviseert om bij een hartfrequentie die voortdurend daalt tot onder de 50 slagen per minuut, de dosering geleidelijk te verlagen naar 2,5 mg tweemaal daags. Blijft de hartfrequentie ook daarna onder de 50 slagen per minuut dan dient de behandeling te worden gestaakt.
De verwachting is dat ivabradine in de loop van 2006 op de markt zal worden gebracht. Wat de prijs zal zijn is op het moment van schrijven nog niet bekend.[4]
De patiënt dient erop gewezen te worden dat ivabradine tweemaal daags moet te worden ingenomen, eenmaal 's morgens en eenmaal 's avonds tijdens de maaltijd. Als de patiënt tijdens de behandeling symptomen ervaart die verband houden met bradycardie, zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de patiënt contact op te nemen met de behandelend arts.[4]
Met de introductie van de eerste If-antagonist, ivabradine, is er een nieuwe mogeljkheid bijgekomen in de behandeling van chronisch stabiele angina pectoris. Uit het toe nu toe gepubliceerde klinisch onderzoek komt naar voren dat ivabradine even effectief is als atenolol in het doen toenemen van de tijd die nodig is voor bereiken van 1 mm depressie van het ST-segment. Hetzelfde geldt voor de tijd die nodig is voor het opwekken van angineuze klachten tijdens een inspanning/tolerantietest. Echter, er stierven tijdens de klinische onderzoeken relatief veel gebruikers van ivabradine plotseling of door arithmie, wat resulteerde in een duidelijk minder gunstig veiligheidsprofiel dan dat van atenolol in diezelfde onderzoeken. Voorlopig is er voor ivabradine geen plaats bij het behandelen van chronisch stabiele angina pectoris.
1 ;CVZ, Farmacotherapeutisch Kompas, 2006.
2 ;Groninger Formularium 6e editie, 2005.
3 ;Baruscotti M et al. Physiology and pharmacology of the cardiac pacemaker ("funny") current. Pharmacol Ther 2005;107:59-79.
4 ;1B-tekst ivabradine, http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans?EPAR/procoralan/procoralan.htm
5 ;Borer JS et al. Anti-anginal and anti-ischemic effects of ivabradine, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blinded, multicentered, placebo-controlled trial.
Circulation 2003;107:817-823.
6 ;Tardif JC et al. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina.
Eur Heart J 2005;26:2529-2536.
7 ;Ruzyllo W et al. Antianginal and ischemic effects of the If current inhibitor ivabradine compared to amlodipine as monotherapy in patients with chronic stable angina: a 3-month randomized, controlled, double-blind, multicenter trial.
Eur Heart J 2004;25:878 (Abstract).
8 ;EMEA Scientific Discussion, http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans?EPAR/procoralan/procoralan.htm