Ramelteon
opvolger van melatonine?
L.M.L. Stolk en M. Eilders, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ramelteon is de eerste vertegenwoordiger van een nieuwe groep slaapmiddelen, de melatonine agonisten. De werking van melatonine zelf, als slaapmiddel, is controversieel. Ramelteon, dat van melatonine is afgeleid, lijkt effectief te zijn als inslaapmiddel. Er zijn echter nog weinig gepubliceerde studies. Een voordeel van ramelteon in vergelijking met benzodiazepinen is, dat het minder bijwerkingen lijkt te hebben. Vergelijkende studies met andere slaapmiddelen en melatonine ontbreken.
Pharma Selecta 2006 (juni) nr 11
Abstract
Ramelteon is the first representative of a new group of sleep medications, the melatonin agonists. The mechanism of action of melatonin as sleep agent is controversial. Ramelteon, a derivative of melatonin, appears to be effective in inducing sleep, although there are few published studies. An advantage of ramelteon is that it has fewer side effects than the benzodiazepines. There have been no studies comparing ramelteon with melatonin and other sleep agents. Pharm Sel 2006;22:65-68.
Slaapstoornissen kunnen worden verdeeld in voorbijgaande slapeloosheid (minder dan een week), korte slapeloosheid (één tot vier weken) en chronische slapeloosheid (meer dan vier weken). De eerste twee worden vaak veroorzaakt door externe factoren (jetlag, stress, bijzondere gebeurtenissen). De derde heeft een onderliggende oorzaak, zoals medische of psychiatrische problemen. Ook wordt onderscheid gemaakt in primaire en secundaire slapeloosheid. Bij primaire slapeloosheid kan geen oorzaak worden aangegeven, terwijl secundaire slapeloosheid een symptoom van een onderliggende ziekte of conditie is. Ongeveer een derde van de bevolking lijdt aan insomnia en daarvan is 10 tot 15% chronisch.[1 ;2]
Therapie van slapeloosheid wordt beschreven in de NHG-standaard over slaapproblemen en slaapmiddelen.[3] Indien de slapeloosheid niet kan worden behandeld met niet-medicamenteuze interventies, worden GABAA-agonisten toegepast. Als eerste keus wordt het benzodiazepine temazepam aangegeven en reservemiddel is het niet-benzodiazepine zolpidem. Nadeel van benzodiazepinen zijn de bijwerkingen: verminderde alertheid (hang-over, kans op vallen), geheugenstoornissen, afhankelijkheid en rebound slapeloosheid.[2] Deze bijwerkingen zijn veel minder aanwezig met het niet-benzodiazepine zolpidem.
Bij zoogdieren is melatonine verantwoordelijk voor de regulatie van het circadiane ritme. Signalen van licht en donker gaan van de retina naar de suprachiasmatische nucleus in de hypothalamus, die na activatie melatonine afgeeft. Melatonine werkt als agonist op de melatoninereceptor en remt zo de waakzaamheid. Laat in de avond stijgt de melatoninespiegel in het bloed, hetgeen leidt tot slaperigheid en verlaging van de lichaamstemperatuur. Melatonine wordt op grote schaal toegepast als slaapmiddel, in het bijzonder bij jetlag. De werkzame dosis is 0,5 tot 5 mg. Melatonine is in de Verenigde Staten in een dosis van 3 mg vrij verkrijgbaar. In Nederland is melatonine alleen in de zeer lage, onwerkzame dosis van 0,1 mg zonder recept verkrijgbaar. De werkzaamheid van melatonine is controversieel. In een recente, grote meta-analyse van melatonine bij secundaire chronische slapeloosheid en jetlag wordt geconcludeerd dat vooralsnog een bewijs voor effectiviteit van melatonine ontbreekt.[4] Mogelijk wordt dit veroorzaakt door de korte halfwaardetijd (20-30 minuten), het tijdsafhankelijke werkingsmechanisme en aspecifieke binding aan de receptoren van melatonine. Er zijn wel aanwijzingen dat melatonine bij ouderen effectiever is in verband met verminderde endogene melatonineproductie.[5] Onlangs is ramelteon, dat is afgeleid van melatonine, op de markt gebracht, als eerste van een nieuwe klasse van slaapmiddelen: de melatonine receptoragonisten. Ramelteon is in de Verenigde Staten geregistreerd als inslaapmiddel onder de merknaam Rozerem®. Nog meer melatonineagonisten zitten in de pijplijn. In dit artikel worden de farmacologische eigenschappen van dit nieuwe slaapmiddel besproken.
Dynamiek
Melatonine is werkzaam op MT1-, MT2- en MT3-receptoren. De MT1- en MT2-receptoren spelen een rol in het circadiane ritme. De MT3-receptor niet. Ramelteon is een indenofuran derivaat en een selectieve MT1/MT2-receptoragonist. Het is driehonderdmaal selectiever dan melatonine.[1] Ramelteon heeft geen affiniteit voor opiaat, dopamine, benzodiazepine en serotonine receptoren.
Farmacokinetiek
De absorptie na orale inname is snel, maar de absolute biologische beschikbaarheid na inname van 16 mg is zeer gering, < 2%, door een groot first pass effect. Na een vetrijke maaltijd is de area under the curve 31% hoger en de maximumconcentratie 22% lager dan na nuchtere inname. De eliminatiehalfwaardetijd is 1 tot 2,6 uur. Er zijn vier hoofdmetabolieten, waarvan M-2 de belangrijkste is. De M-2 metaboliet is veel minder potent (17 tot 25 maal) maar de expositie is twintig- tot honderdmaal zo groot als die van de moederstof. De halfwaardetijd van M-2 is twee tot vijf uur. Metabolisme vindt plaats via CYP1A2 en in mindere mate via CYP3A4. De klaring is verminderd en de halfwaardetijd verlengd in ouderen in vergelijking met jongeren (halfwaardetijd mannen + 33%, vrouwen + 70%).[1 ;7]
Bijna alle klinische studies met ramelteon zijn alleen als abstract gepubliceerd.[1 ;7] Er zijn maar twee klinische studies in internationaal peer reviewed tijdschriften gepubliceerd.[9 ;10]
In een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleeerde crossoverstudie werd bij 107 patienten met chronische, primaire slapeloosheid respectievelijk 0, 4, 8, 16, of 32 mg ramelteon gedoseerd. Er waren vijf behandelperioden van twee dagen met uitwasperioden ertussen van vijf tot twaalf dagen. De medicatie werd een half uur voor slapengaan ingenomen. Bij alle patiënten, behandeld met de verschillende doses ramelteon, werd een significante reductie in Latency to Persistent Sleep (LPS) aangetoond: 22,9 tot 24,0 minuten versus 37,7 minuten (placebo). Er was ook een geringe maar significante toename van de Total Sleep Time (TST): 411,0 tot 418,2 minuten versus 400,2 minuten (placebo) (p < 0,001). Er was geen verschil in REM-slaap tussen placebo en ramelteon. Bijwerkingen waren niet verschillend van placebo. Er was geen significant verschil in vergelijking met placebo in alertheid de volgende dag, gemeten met de Digit Symbol Substitution Test (DSST). In deze test moet men in 90 seconden zoveel mogelijk cijfers vervangen door de bijbehorende symbolen. Effectiviteit en bijwerkingen waren gelijk voor alle onderzochte doseringen.[9]
In een andere studie bij 375 gezonde volwassenen, werd in drie groepen 16 en 64 mg ramelteon vergeleken met placebo. Het model was voorbijgaande slapeloosheid door overnachting in een nieuwe omgeving, het slaaplaboratorium. De LPS in de met ramelteon behandelde proefpersonen was significant korter in vergelijking met placebo (p < 0,001): 14 en 15 minuten in vergelijking met 24 minuten. De TST was significant langer respectievelijk 425 minuten en 422 minuten in vergelijking met 411 minuten (p < 0,008). Bijwerkingen waren vergelijkbaar met placebo en ook ten aanzien van alertheid was er geen significant verschil.[10]
LPS werd significant gereduceerd na 4, 8 en 16 mg ramelteon in vergelijking met placebo in drie studies die alleen als abstract zijn gepubliceerd bij patiënten met chronische slapeloosheid: respectievelijk 100 oudere patiënten (> 65 jaar), 405 patiënten van 18 tot 64 jaar en bij 829 poliklinische oudere (> 65 jaar) patiënten.[1]
Ramelteon werd goed verdragen in de verschillende studies. Er was geen significant verschil met placebo. Van de 3594 patiënten uit klinische onderzoeken stopten 5% in de ramelteongroep en 2% in de placebogroep wegens bijwerkingen. De bijwerkingen waren slaperigheid, duizeligheid, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn en slapeloosheid.[1 ;7]
Omdat ramelteon wordt omgezet door CYP1A2 en in mindere mate door CYP3A4, bestaat de mogelijkheid voor farmacokinetische interacties. Inderdaad blijkt fluvoxamine (een krachtige CYP1A2-remmer) de AUC van ramelteon 190 maal te verhogen. Ook fluconazol en ketoconazol (CYP3A4-remmers) kunnen ramelteonconcentraties verhogen. Rifampicine kan de biologische beschikbaarheid van ramelteon met 80% verlagen.[1 ;7]
Overgevoeligheid voor ramelteon of de hulpstoffen zijn contra-indicaties, evenals ernstig leverfalen.[8]
Over het toepassen van ramelteon bij zwangerschap en lactatie zijn onvoldoende gegevens bekend. In dierproeven is teratogeniteit gevonden. Ramelteon werd in dierproeven in de moedermelk aangetoond. Ramelteon dient daarom niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap of het geven van borstvoeding.[8]
Handelspreparaat, dosering en prijs
De gebruikelijke dosis is 8 mg per os een half uur voor het slapen gaan. Ramelteon wordt in de Verenigde Staten in de handel gebracht als tablet van 8 mg onder de naam Rozerem® door de firma Takeda. Het is nog niet bekend wanneer ramelteon in Europa op de markt komt.
Ramelteon moet niet worden ingenomen tijdens of vlak na een vetrijke maaltijd in verband met verminderde opname.[8]
Ramelteon lijkt effectief als inslaapmiddel, zij het dat de werking bescheiden is. Een sterk punt van ramelteon is dat bijwerkingen vergelijkbaar zijn met placebo. Dit is een voordeel ten aanzien van de benzodiazepines. Ramelteon zou daarom vergeleken moeten worden met het niet-benzodiazepine zolpidem. Zoals helaas gebruikelijk, zijn direct vergelijkende studies niet voorhanden. Ook de gepubliceerde informatie over ramelteon is mager. Daarom verdienen, in die gevallen dat de bijwerkingen geen probleem zijn, benzodiazepines, gezien prijs en ervaring, de voorkeur. Wanneer bijwerkingen wel een probleem vormen, is vooralsnog zolpidem de eerste keus.
Onderzoek naar de plaats van ramelteon bij jetlag in vergelijking metatonine is aan te bevelen.
1 ;McGechan A, Wellington K. Ramelteon.
CNS Drugs 2005;19(12):1057-1064.
2 ;Special 'Slapen'. Pharm Weekbl 2001;136(49).
3 ;Vogel EM de. Consequent uitvoeren van de standaard voorkomt chronisch slaapmiddelengebruik.
Pharm Weekbl 2006;141(4):130-132.
4 ;Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N et al. Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorder and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta-analysis.
Brit Med J 2006;332:385-388.
5 ;Pandi-Perumal S, Zisapel N, Srinivasan V et al. Melatonin and sleep in aging population. Exp Geront 2005;40:911-925.
6 ;Turek F, Gilette M. Melatonin, sleep and circadian rhytms: rationale for development of specific melatonin agonists.
Sleep Med 2004:5:523-532.
7 ;DRUGDEX®. Thomson Micromedex. http://www.thomsonhc.com. Geraadpleegd 14-3-2006.
8 ;Anonym. Productinformation Rozerem® tablets. September 2005.
9 ;Ermann M, Seiden D, Zammit G et al. An efficacy, safety and dose-response study of ramelteon in patients with chronic primary insomnia. Sleep Med 2006;7:17-24.
10 ;Roth T, Stubbs C, Walsh J. Rameteon (TAK-375), a selective MT1/MT2 receptor agonist reduces latency to persistent sleep in a model of transient insomnia related to a novel sleep environment.
Sleep 2005;28:303-307.