Palifermine
orale 'damage control' bij chemo-irradiatie
J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Orale mucositis is een veelvuldig optredend probleem bij -patiënten die worden behandeld met chemotherapie en/of -radiotherapie. Een hoge incidentie wordt vooral gezien na -myeloablatieve therapie bij beenmergtransplantatie. Palifermine (Kepivance®) is een recombinant variant van de humane keratinocyt groeifactor (KGF) en het eerste middel dat geregistreerd is voor preventie van mucositis bij patiënten die een beenmergtransplantatie moeten ondergaan. Palifermine geeft een significante vermindering van de ernst en duur van orale mucositis in deze patiëntengroep.
Pharma Selecta 2006 (september) nr 18
Abstract
Oral mucositis is a common problem in patients being treated with chemotherapy or radiotherapy. The incidence of oral mucositis is particularly high after myeloablative therapy prior to bone marrow transplantation. Palifermin (Kepivance®) is a recombinant variant of keratinocyte growth factor (KGF) and the first agent licensed for the prevention of mucositis in patients due to undergo bone marrow transplantation. It produces a significant decrease in the severity and duration of oral mucositis in these patients. Pharm Sel 2006;22:103-106.
Ontsteking van het mondslijmvlies, orale mucositis, komt veelvuldig voor bij patiënten die worden behandeld met chemo- of radiotherapie. Schattingen van de incidentie van mucositis lopen uiteen van rond 40 procent bij standaard chemotherapie tot meer dan 75 procent van de patiënten die een beenmergtransplantatie ondergaan. Nagenoeg alle patiënten die in het hoofd-halsgebied worden bestraald ontwikkelen mucositis.[1] Normaal mondslijmvlies vernieuwt zich in een cyclus van zeven tot veertien dagen. Chemo-therapie en bestraling remmen celdeling en celgroei. De gevolgen hiervan voor het mondslijmvlies worden meestal vijf tot zeven dagen na de behandeling gezien. Mucositis kan gepaard gaan met ernstige pijn, slik- en spraakproblemen, misselijkheid, braken en diarree en daardoor kans op uitdroging. Dit alles vermindert nadrukkelijk de kwaliteit van leven.
In de pathofysiologie van mucositis worden vier fasen onderscheiden. Gedurende de eerste vijf dagen na chemo- en/of radiotherapie is er een ontstekings- of vasculaire fase met verhoogde cytokine-uitscheiding en toename van submucosale vascularisatie, gevolgd door een epitheliale fase, welke wordt gekenmerkt door atrofie en ulceratie van het epitheel. Gedurende dag zes tot twaalf volgt de ulceratieve of bacteriologische fase, een complexe en tevens meest symptomatische periode, waarna tenslotte gedurende dag twaalf tot zestien een herstelfase volgt, waarin regeneratie van epitheel plaatsvindt. Er bestaan tot dusver geen goede behandelingen ter preventie van orale mucositis. De huidige behandeling is daarom palliatief-symptomatisch. In het verleden zijn - met tot dusver weinig succes - verschillende behandelingen onderzocht, waaronder lokale en systemische toepassing van granulocyt(-macrofaag)-kolonie stimulerende factoren (G(M)-CSF), amifostine en laser- en cryotherapie.
Palifermine (Kepivance®) is een recombinantvariant van de humane keratinocyt groeifactor (KGF) en het eerste middel dat geregistreerd is voor preventie van mucositis bij patiënten die een beenmergtransplantatie moeten ondergaan.
Dynamiek
Endogeen KGF wordt geproduceerd en afgescheiden door fibroblasten en andere mesenchymcellen. Dit gebeurt in verhoogde mate na schade aan het epitheel. Vrijgekomen KGF grijpt aan op epitheelcel-specifieke KGF-receptoren en stimuleert celgroei en celdeling. Palifermine verschilt van endogeen humaan KGF doordat de eerste 23 N-terminale aminozuren zijn verwijderd voor een betere eiwitstabiliteit. Palifermine is een eiwit van 140 aminozuren met een molecuulgewicht van 16,3 kilodalton, bereid uit Escherichia coli waar, met behulp van DNA-technologie, humaan DNA is ingebracht.[2]
Kinetiek
De farmacokinetiek van palifermine werd onderzocht bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met hematologische maligniteiten. Palifermine vertoont een snelle extravasculaire distributie. Het distributievolume is ongeveer 5 liter/kg en de gemiddelde klaring circa 1300 milliliter/uur/kg met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 4,5 uur. Milde tot matige nierfunctiestoornissen (kreatinineklaring 30-80 ml/min) hadden geen invloed op de farmacokinetiek van palifermine.[2]
De werkzaamheid van palifermine is onderzocht in twee registratiestudies.
In een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase-II-onderzoek is palifermine onderzocht in 163 patiënten die een beenmergtransplantatie ondergingen. De behandeling bestond uit een pre-postschema, een pre-schema of placebo. Het pre-postschema bestond uit drie doses palifermine 60 mcg/kg op drie dagen voorafgaand aan hoge dosis chemotherapie en bestraling en drie doses op drie dagen erna. Patiënten die werden behandeld met het pre-schema kregen drie doses palifermine voor chemo-irradiatietherapie en drie placebodoses erna. In totaal werden 46 patiënten pre-post, 43 pre en 40 patiënten met placebo behandeld. In de placebogroep ontwikkelde 80% van de patiënten WHO-graad 3 tot 4 mucositis met een gemiddelde duur van 8,6 dagen. In de pre-groep was de incidentie van graad 3 tot 4 mucositis 72% (p=0,184) met een gemiddelde duur van 5,2 dagen (p=0,003) en in de pre-postgroep 67% (p=0,159) met een duur van gemiddeld 4,7 dagen (p=0,004).
In een tweede gepubliceerde studie is de effectiviteit van palifermine in vergelijking met placebo onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase-III-onderzoek bij 212 patiënten die een beenmergtransplantatie ondergingen. De behandeling bestond uit 60 mcg/kg palifermine of placebo op drie dagen voorafgaand aan chemo-irradiatiebehandeling en op de dag van transplantatie-infusie plus twee aansluitende dagen. In totaal werden 103 patiënten met placebo en 104 patiënten met palifermine behandeld. In de placebogroep ontwikkelde 98% van de patiënten graad 3 tot 4 mucositis met een gemiddelde duur van 10,4 dagen tegen 63% (p<0,001) in de behandelgroep met een gemiddelde duur van 3,7 dagen (p<0,001).[3]
De veiligheidsgegevens van palifermine zijn afkomstig uit drie onderzoeken in 650 patiënten met hematologische maligniteiten. Patiënten kregen palifermine (n=409) of placebo (n=241) toegediend vóór, of vóór én na myelotoxische chemotherapie met of zonder totale lichaamsbestraling. De belangrijkste bijwerkingen zijn een gevolg van de farmacologische werking van palifermine op de huid en het mondepitheel. Meest voorkomende bijwerkingen (> 10%) waren smaakverandering, verdikking en/of verkleuring van mond/tong, huiduitslag, jeuk en erytheem, artralgie, oedeem, pijn en koorts.[2]
Er zijn geen interactiestudies met palifermine uitgevoerd. In vitro data suggereren dat palifermine aan heparine bindt. De klinische relevantie is onduidelijk.[2]
Een conta-indicatie is overgevoeligheid voor palifermine, voor een van de hulpstoffen of voor van Escherichia coli afkomstige eiwitten.[2]
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van palifermine bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren heeft toxiciteit met betrekking tot reproductie en ontwikkeling aangetoond. Het potentiële risico voor het menselijke embryo of foetus is niet bekend. Palifermine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij er een duidelijke noodzaak bestaat. Het is niet bekend of palifermine in de moedermelk wordt uitgescheiden.[2]
Voorlichting aan de patiënt zal in de praktijk plaatsvinden als onderdeel van de patiënteninformatie bij beenmergtransplantatie.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Palifermine wordt door Amgen Europe B.V. op de markt gebracht in de vorm van poeder voor oplossing voor injectie onder de naam Kepivance®. Elke injectieflacon bevat 6,25 mg palifermine. Na toevoeging van 1,2 ml water voor injecties ontstaat een oplossing met 5 mg/ml palifermine. Het verdunningsmiddel dient langzaam in de injectieflacon te worden geïnjecteerd. De inhoud tijdens het oplossen voorzichtig ronddraaien. Doorgaans duurt dit minder dan vijf minuten. De oplossing kan, vóór injectie, maximaal één uur bij kamertemperatuur worden bewaard maar moet worden beschermd tegen licht.
Palifermine is geregistreerd voor het verlagen van de incidentie, het verkorten van de duur en de ernst van orale mucositis bij patiënten met hematologische maligniteiten, behandeld met myeloablatieve therapie, geassocieerd met een hoge incidentie van ernstige mucositis en die autologe hematopoëtische stamcelondersteuning nodig hebben.2
De aanbevolen dosering van palifermine is 60 mcg/kg/dag, toegediend als een intraveneuze bolusinjectie gedurende drie opeenvolgende dagen voor, en drie opeenvolgende dagen na myeloablatieve therapie met in totaal zes doses. De derde dosis voorafgaand aan de myeloablatieve therapie, moet 24 tot 48 uur voor de myeloablatieve therapie plaatsvinden. De eerste dosis na de myeloablatieve therapie dient na, maar op dezelfde dag als de infusie met hematopoëtische stamcellen te worden toegediend en ten minste vier dagen na de laatst toegediende dosis palifermine. Palifermine moet niet worden toegediend aan kinderen of adolescenten tot er nadere gegevens beschikbaar komen. Dosisaanpassingen bij patiënten met een nierfunctiestoornis zijn niet nodig. De prijs van een kuurverpakking met 6 flacons Kepivance® is 7313,58 euro exclusief BTW (Z-index juli 2006).
Tot dusver waren voor preventie van orale mucositis geen goede geneesmiddelen beschikbaar. Met de komst van palifermine komt hierin verandering. Palifermine vermindert de duur en ernst van orale mucositis na intensieve chemotherapie en bestraling bij patiënten die een beenmergtransplantatie ondergaan voor hematologische kankervormen. Gezien de frequentie en ernst van mucositis in deze kwetsbare patiëntengroep, is toepassing van palifermine - ondanks de stevige prijs - gerechtvaardigd.
Toepassing van palifermine voor primaire of secundaire preventie van mucositis bij andere chemotherapeutische of radiotherapeutische behandelingen moet nog nader worden onderzocht.
1 ;EPAR Kepivance®. http://www.emea.eu.int
2 ;Samenvatting van de productkenmerken Kepivance®.
3 ;Spielberger R, Stiff P, Bensinger W et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers.
N Engl J Med 2004;351:2590-2598.