Vaccin tegen HPV
baarmoederhalskanker van de baan?
S.R. Blaauw en J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Baarmoederhalskanker is een wereldwijd vaak-voorkomende kanker, waarbij het humaan papillomavirus (HPV) een oorzakelijke rol lijkt te spelen. Een vaccin tegen HPV kan de incidentie van baarmoederhalskanker reduceren. Met Gardasil® heeft Sanofi Pasteur MSD de primeur voor dit type vaccin. Het gaat hierbij om een recombinant quadrivalent HPV-vaccin tegen type 6, 11, 16 en 18. Onderzoek laat zien dat dit vaccin een goede immuunrespons oproept en effectief is bij het voorkomen van vulvaire, vaginale en cervicale laesies bij vrouwen. Gegevens over de daadwerkelijke preventie van baarmoederhalskanker ontbreken nog. Vaccinatie dient te gebeuren bij jonge adolescenten (ouder dan 9 jaar) die nog niet besmet zijn met HPV. De werkzaamheid van het vaccin is nog niet getest bij mannen. Het lijkt nog te vroeg om het HPV-vaccin op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma.
Pharma Selecta 2006 (december) nr 22
Abstract
Human papilloma virus (HPV) has a causative role in the development of cervical cancer, a cancer that affects women worldwide. A vaccine against HPV could reduce the incidence of cervical cancer. Gardasil®, developed by Sanofi Pasteur MSD, is the first such vaccine. It is a recombinant quadrivalent HPV vaccine against HPV types 6, 11, 16, and 18. Research has shown that the vaccine evokes a good immunoresponse and is effective against vulvar, vaginal, and cervical lesions; however, there are currently no data to show that the vaccine actually prevents cervical cancer. The vaccine should be given to young adolescents (older than 9 years) who have not yet been infected with HPV. The vaccine has not yet been tested in men. It is currently too early to include the vaccine in the Dutch National Vaccination Programme. Pharm Sel 2006;22:133-135.
Elk jaar komen er wereldwijd ongeveer 470 duizend nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker bij en overlijden er 233 duizend vrouwen. Dit maakt onder vrouwen baarmoederhalskanker, na borstkanker, doodsoorzaak door kanker nummer twee.[1] In 98 procent van alle gevallen van baarmoederhalskanker wordt het seksueel overdraagbare humaan papillomavirus (HPV) aangetroffen. Er zijn aanwijzingen dat condoomgebruik de kans op het krijgen van het virus niet of nauwelijks vermindert. Besmetting kan mogelijk al plaatsvinden voordat een condoom wordt gebruikt.[2] Aangetoond is dat een chronisch persisterende HPV-infectie kan leiden tot baarmoederhalskanker.
Van HPV bestaat een groot aantal varianten. Tot nu toe zijn er meer dan negentig verschillende genotypen beschreven.[3] Deze kunnen onderverdeeld worden in laag- en hoog-risico varianten. De indeling is gebaseerd op de associatie van het betreffende type met cervixcarcinoom en het veroorzaken van milde tot ernstige laesies in het urogenitaalgebied.[4] Er worden ongeveer achttien varianten geassocieerd met baarmoederhalskanker. Daarbij zijn HPV-16, 18, 31 en 45 verantwoordelijk voor zeventig procent van alle gevallen van cervixcarcinoom.[5] Andere varianten, zoals type 6 en 11, worden in verband gebracht met het ontstaan van genitale wratten en onschuldige cervicale intra-epitheliale neoplasie graad 1 (CIN 1).[6]
De meeste HPV-infecties zijn asymptomatisch en kortdurend. Deze kort-durende infecties zullen vrijwel nooit leiden tot cervixcarcinoom. Een persisterende infectie met één van de eerder genoemde hoog-risico varianten van het papillomavirus, kan leiden tot het ontstaan van CIN 2/3 (gemiddeld tot hoge graad dysplasie). CIN 2/3 kan overgaan in cervixcarcinoom. De gemiddelde tijd tussen de primaire infectie en het ontwikkelen van baarmoederhalskanker is twintig jaar.[6]
In het grootste deel van de wereld worden geen periodieke cervixcontroles uitgevoerd. Op dit moment worden in Nederland vrouwen ouder dan dertig jaar elke vijf jaar opgeroepen tot het laten uitvoeren van een cervixuitstrijkje. Hierbij wordt door middel van de Pap smear test gekeken naar afwijkende cellen in het cervixepitheel.[6] Een nadeel van het screeningsprogramma is dat er veel vals-positieve resultaten zijn. Daardoor worden vrouwen onnodig doorverwezen naar de tweede lijn. Een ander nadeel is dat deze manier van werken reactief is in plaats van preventief.
Ontwikkeling van een vaccin tegen HPV kan bijdragen aan het wereldwijd reduceren van het aantal sterfgevallen door baarmoederhalskanker. Op dit moment is er een vaccin beschikbaar ter preventie van hooggradige cervicale dysplasie, cervixkanker, hooggradige vulvaire dysplastische laesies (VIN 2/3) en externe genitale wratten (condylomata acuminata) als gevolg van humaan papillomavirus typen 6, 11, 16 en 18.[7] Dit vaccin zal hierna worden aangeduid als HPV-vaccin.
Dynamiek
Het HPV-vaccin is een niet-infectieus recombinant quadrivalent vaccin, bereid van de zeer gezuiverde virus like particles (VLP) van het hoofdcapside-L1-eiwit van HPV-type 6, 11, 16 en 18. Deze VLP's zijn gekweekt in gistcellen (Saccharo-myces cerevisiae) door recombinante DNA-technologie. Ze zijn identiek aan het L1-eiwit van een actief HPV, maar bevatten geen viraal DNA. Hierdoor is infectie uitgesloten. De VLP's zijn gebonden aan amorf aluminiumhydroxyfosfaat sulfaat adjuvans. Dit adjuvans draagt waarschijnlijk bij aan een betere humorale immuunrespons, waardoor kleinere hoeveelheden VLP's nodig zijn. Tevens verbetert de stabiliteit van het vaccin tijdens koude opslag.[8]
Na toediening roepen deze VLP's een humorale immuunrespons op. Hierdoor zal het immuunsysteem in staat zijn om een infectie met HPV-type 6, 11, 16 en/of 18 te onderdrukken. De ontwikkeling van genoemde HPV-types gemedieerde vulvaire, vaginale en cervicale laesie zal hierdoor worden voorkomen en uiteindelijk daarmee cervixcarcinoom. Het vaccin werkt alleen profylactisch. Een therapeutische werking is niet aangetoond.[7] Dit betekent dat als iemand eenmaal besmet is door HPV-type 6, 11, 16 en/of 18, deze persoon hiervoor niet behandeld kan worden door middel van vaccinatie.
Kinetiek
Voor vaccins is geen beoordeling van kinetische gegevens vereist; deze ontbreken dan ook.
Er is een aantal studies uitgevoerd naar de effectiviteit en immunogeniteit van het quadrivalente HPV-vaccin. De resultaten van de grote fase II- en III-onderzoeken, Future I en Future II, zijn nog niet gepubliceerd. Samenvattingen en (congres)presentaties hiervan zijn al wel beschikbaar.
Uit een proof of principle studie blijkt dat vaccinatie van HPV 16-seronegatieve en DNA-negatieve vrouwen met het HPV 16-vaccin leidt tot vermindering van HPV 16 gerelateerde CIN. Uit dit onderzoek blijkt dat na de derde dosering van het 40 mcg HPV 16-vaccin de gemiddelde antilichaamtiter 1510 mMU/ml is (1370-1660 mMU/ml; 95% BI). In vergelijking: de natuurlijke antilichaamrespons leidt tot een antilichaamtiter van 25,7 mMU/ml.9 Uit hetzelfde onderzoek blijkt dat vaccinatie met het HPV 16-vaccin de incidentie van HPV 16-infectie vermindert van 3,8% per 100 vrouwjaren naar 0% (effectiviteit is 100%; 90-100%; 95% BI).
Een ander onderzoek waarbij volledig gevaccineerde vrouwen gedurende 30 maanden zijn gevolgd, laat een daling van 90% (71-97%; 95% BI) van het aantal persisterende HPV 6, 11, 16 en 18 gerelateerde infecties of de daarbij geassocieerd genitale laesies zien ten opzichte van placebo.10 Al s alleen wordt gekeken naar HPV 6, 11, 16 en 18 geassocieerde laesies, blijkt dit 100% te zijn.[10 ;11]
Op een congres in Parijs werd het resultaat van een studie gepresenteerd waarin wordt aangetoond dat vrouwen, die na een infectie een positieve antistoftiter ontwikkeld hebben op een of meerdere typen van het HPV 6, 11, 16 en 18, na een volledige vaccinatiereeks nog wel beschermd worden tegen de gevolgen van infectie met overige typen. In een twee jaar durende follow-up studie was de effectiviteit van het quadrivalente vaccin 100% (55-100%; 95% BI).[12]
Uit (aangepaste) intention to treat cijfers, waarbij gekeken is naar behandeling van vrouwen met het quadrivalente vaccin, ongeacht de serostatus of polymerase chain reaction (PCR) status, blijkt dat het vaccin leidt tot een reductie van 39% (23,3-51,7%; 95% BI) van het aantal HPV 16/18 gerelateerde CIN 2/3 of adenocarcinoom in situ gevallen, 61,0% (2.1-86,2%; 95% BI) van het aantal HPV 16/18 gerelateerde VIN-gevallen en 68,5% (57,5-77,0%; 95% BI) van het aantal HPV 6, 11, 16 en 18 gerelateerde genitale wratten.[7]
De meeste vaccin-gerelateerde bijwerkingen beperken zich tot de injectieplaats. Dit zijn pijn (84%), zwelling (25%), roodheid (25%), jeuk (3%) en koorts (10%). Dezelfde bijwerkingen worden ook waargenomen bij de placebogroep, echter minder frequent. Respectievelijk 75, 16, 18, 3 en 9%.[11] Daarnaast komen minder frequent voor bijwerkingen als bronchospasme (<1/10.000) en urticaria (> 1/10.000, <1/1.000).[7]
Gelijktijdige toediening van het HPV-vaccin met andere vaccins dan het hepatitis-B-(recombinant)vaccin is niet bestudeerd. Gelijktijdige toediening met hepatitis-B-(recombi-nant)vaccin heeft geen invloed op het immuunrespons op de HPV-typen en het percentage seroprotectie. Verder zijn er geen relevante interacties beschreven.
Patiënten die aan een acute, ernstig ziekte lijden, gepaard gaande met koorts, wordt aangeraden om vaccinatie met Gardasil® uit te stellen. Echter de aanwezigheid van een milde infectie vormt geen contra-indicatie tot vaccinatie.
Mensen met een verzwakt immuunsysteem door ziekte, medicatie, genetische stoornis of andere oorzaak, vertonen mogelijk geen humorale immuunrespons op het vaccin.
Daarnaast wordt vaccinatie van patiënten met een bekende
overgevoeligheid voor een van de bestanddelen in het vaccin afgeraden.
Trombocytopenie of andere bloedstollingsziekten of -stoornissen kunnen
leiden tot bloeding op plaats van injectie.[7]
Zwangerschap en lactatie
Er zijn onvoldoende gegevens bekend om een oordeel te geven over de veiligheid van HPV-vaccin tijdens zwangerschap. Vaccinatie dient daarom uitgesteld te worden tot na deze periode.[7]
HPV-vaccin kan zonder bezwaar worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.[7]
HPV-vaccin is niet opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma, en wordt (nog) niet vergoed door zorgverzekeraars. Vanwege de houdbaarheid dient het vaccin gekoeld te worden bewaard.[7] (2-8° Celsius)
Handelspreparaat, dosering en prijs
Het vaccin wordt door Sanofi Pasteur MSD op de markt gebracht onder de naam Gardasil® als suspensie in voorgevulde injectiespuiten met 0,5 ml vaccin. Er dienen in totaal drie injecties gegeven te worden volgens het volgende vaccineringschema: 0, 2, 6 maanden. De tweede vaccinatie dient tenminste een maand na de eerste te worden gegeven en de derde tenminste drie maanden na de tweede. Alle vaccinaties dienen binnen een jaar te worden gegeven.
Het vaccin is ook werkzaam bij jonge adolescenten vanaf negen jaar. De werkzaamheid bij mannen is niet onderzocht. Wel is de veiligheid en immunogeniteit aangetoond.
Baarmoederhalskanker is wereldwijd gezien doodsoorzaak nummer twee bij vrouwen die aan kanker overlijden. Screeningsprogramma's, zoals de Pap smear test, zijn goede methodes om baarmoederhalskanker in een vroeg stadium op te sporen. Met de komst van een HPV-vaccin bestaat er nu een middel om wereldwijd preventief baarmoederhalskanker terug te dringen. Uit onderzoek blijkt dat dit HPV-vaccin zeer effectief is tegen HPV 6, 11, 16 en 18. Alle onderzoeken zijn uitgevoerd met als primair eindpunt het ontstaan van vaginale intra-epitheliale neoplasie (VaIN), VIN en CIN. Onderzoeken met als primair eindpunt het voorkomen van cervixcarcinoom lopen nog. Cijfers over de beschermingsduur zijn nog niet beschikbaar. De genoemde onderzoeken duurden maximaal drie jaar. Er zijn nog geen gegevens bekend van de werkzaamheid over een langere periode. Het is dus denkbaar dat hervaccinatie na een bepaalde periode nodig is.
Of het vaccin daadwerkelijk baarmoederhalskanker voorkomt is de vraag. Andere varianten van HPV, die niet voorkomen in het vaccin, zijn nog steeds in staat om cervixcarcinoom te veroorzaken. Daarnaast is aangetoond dat Gardasil® niet werkt als therapeuticum. Als besmetting met een van de HPV-typen in het vaccin reeds heeft plaatsgevonden ten tijde van vaccinatie, is het vaccin alleen nog tegen de overige typen werkzaam. Het HPV-vaccin werkt dus optimaal bij jonge adolescenten die nog niet seksueel actief zijn. Wellicht stuit verplichte vaccinatie op weerstand bij de ouders. Werkzaamheid bij mannen is niet aangetoond. Verder onderzoek naar risico's van HPV-infectie bij mannen (genitale wratten) is nodig om het nut van vaccinatie aan te tonen. Deze gegevens zijn ook nodig voordat de beslissing wordt genomen om vaccinatie op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma. Het vaccin geeft (nog) geen bescherming tegen alle potentieel carcinogene varianten van het humaan papillomavirus. Kruisimmunogeniteit is niet aangetoond voor het vaccin. Daarom blijft het nodig om periodiek een cervixuitstrijkje te laten uitvoeren.
Met de komst van een vaccin tegen HPV lijkt een goede weg ingeslagen te zijn. Of met deze ontwikkeling baarmoederhalskanker ook tot het verleden gaat behoren is nog niet zeker. Er zullen eerst nog wat vragen beantwoord moeten worden. Daarbij hoort in elk geval een goede kosteneffectiviteitstudie. Pas daarna kan beoordeeld worden of Gardasil® kan worden opgenomen in het Rijksvaccinatie-programma.
1 ;Press release FDA. FDA licenses new vaccine for prevention of cervical cancer and other diseases in females caused by human papilloma virus. June 8, 2006.
2 ;Manhart LE, Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta-analysis. Sexually Transmitted Diseases 2002;29(11):725-735.
3 ;Dettmers EM, Mulder-Wildemors LGM. Vaccins tegen seksueel overdraagbare aandoeningen, zijn onze kinderen er klaar voor. Pharm Sel 2003;20:2-5.
4 ;Lowndes CM, Gill ON. Cervical cancer, human papillomavirus, and vaccination. BMJ 2005;331:915-916.
5 ;Boot HJ et al. Experimenteel vaccin tegen humaan papillomavirus blijkt zeer effectief. Inf. Bul. 2003;14(6):207-210.
6 ;Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer.
Clin Micr Reviews 2003;16:1-17.
7 ;1-B tekst Gardasil®. September 2005.
8 ;Steinbrook R. The potential of human papillomavirus vaccines.
N Eng J Med 2006;354:1109-1112.
9 ;Koutsky LA et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Eng J Med 2002;347:1645-1651.
10 ;Villa LL et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like particle vaccin in young women: a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6:271-278.
11 ;Siddiqui MAS, Perry CM. Human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccin (Gardasil®).
Drugs 2006;(9):1263-1271.
12 ;Ferris D. Efficacy of a quadrivalente HPV(types 6/11/16/18) vaccine in women with virologic evidence of HPV infection: a combined analysis [abstrac]. The 6th International Multidisciplinary Congres of the European Research Organization on Genital Infections and Neoplasia, 2006 Apr 23-26:Paris.