Exenatide
extra-optie-set
L.I. van de Ven en E.M. Engel-Dettmers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Exenatide (Byetta®) is de eerste vertegenwoordiger uit de groep van de incretinehormonen glucagonachtige peptide-1 (GLP-1) voor subcutaan gebruik. Het is geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderviaat. GLP-1 verlaagt het bloedglucosegehalte door toename van de door glucose gestimuleerde insulineafgifte. Een niet-placebo gecontroleerde, directe vergelijking tussen exenatide en insuline glargine gaf een vergelijkbare daling van het HbA1c. Wanneer gewichtstoename op de voorgrond staat bij de behandeling met insuline, is exenatide een optie, maar het middel geeft veelvuldig aanleiding tot misselijkheid.
Pharma Selecta 2007 (maart) nr 5
Abstract
Exenatide (Byetta®) is the first representative of the group of incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), hormones for subcutaneous use. It is licensed for the treatment of diabetes mellitus type 2 in combination with metformin and/or a sul-phonylurea derivative. GLP-1 lowers blood sugar levels by increasing glucose-stimulated insulin secretion. A non-placebo-controlled comparison of exenatide and insulin glargine showed a similar decrease in HbA1c concentrations. If weight loss is an important aspect of insulin treatment, then exenatide is an option but it often causes nausea. Pharm Sel 2007;23:27-30.
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is een incretinehormoon dat betrokken is bij de glucoseregulatie. Het wordt overdag via de L-cellen in de darm afgegeven en de concentratie stijgt na de maaltijd. GLP-1 verlaagt het bloedglucosegehalte door diverse werkingsmechanismen en aangrijpingspunten in verschillende organen. Het geeft een toename van de door glucose gestimuleerde insulineafgifte oftewel het versterkt de insulineafgifte bij een hoog bloedglucosegehalte. Verder remt GLP-1 de glucagonafgifte, waardoor de glucosesynthese in de lever wordt geremd en vertraagt het de maaglediging. Dit geeft een verzadigingsgevoel hetgeen de eetlust vermindert. Daarnaast heeft in-vitro onderzoek aangetoond dat GLP-1 niet alleen de insulineafgifte, maar ook de insulinesynthese stimuleert en ß-celproliferatie geeft.[1] GLP-1 werkt via een aan G-eiwit gekoppelde receptor die in de alpha-, bèta-, delta-cellen van de eilandjes van Langerhans en in het maagdarmkanaal, de longen, de nieren, de hypofyse en in het hart voorkomen. GLP-1 wordt direct afgebroken door het dipeptylpeptidase IV (DPP-IV)-enzym waardoor het slechts enkele minuten werkzaam is. Diabetes mellitus type 2 wordt gekenmerkt door een achteruitgang van de bèta-celfunctie bij toenemende ongevoeligheid voor insuline. Om deze redenen worden op dit moment GLP-1-analogen, exedin-4-agonisten en DDP-IV-remmers ontwikkeld.
Exenatide (Byetta®) is de eerste vertegenwoordiger uit de groep van de incretinehormonen glucagonachtige peptide-1 voor subcutaan gebruik. Het is geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderviaat bij patiënten bij wie geen adequate glykemische controle wordt bereikt bij maximaal verdraagbare doseringen van deze orale behandelingen. Een volgend GLP-1-analoog isin ontwikkeling. Ook de eerste DDP-IV-remmer, sitagliptine, is inmiddels door de EMEA geregistreerd en een volgende DDP-IV-remmer, vildagliptin, wordt naar verwachting dit jaar geregistreerd. In dit artikel wordt exenatide vergeleken met de huidige behandelmogelijkheden.
Dynamiek
De aminozuurvolgorde van exenatide overlapt gedeeltelijk die van GLP-1. In-vitro is aangetoond dat exenatide aan de GLP-1-receptor bindt en deze activeert. Dit geeft een toename van de door glucose gestimuleerde insulineafgifte van de bèta-cellen in de pancreas. Het onderdrukt de glucagonafgifte en het vertraagt de maaglediging.[2]
Kinetiek
De Cmax wordt bereikt in twee uur. Het verdelingsvolume bedraagt 28 liter. Exenatide wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie met daarop volgende proteolytische afbraak. De eliminatie halfwaardetijd is 2,4 uur. Alleen bij patiënten met terminale nierziekte, die werden gedialyseerd, is de klaring significant verminderd.[2]
In een gerandomiseerd open label onderzoek gedurende 26 weken is exenatide vergeleken met insuline glargine bij 551 diabetes type 2-patiënten die geen adequate glykemische controle bereikten met metformine en/of sulfonylureumdervaten.[3] Subcutaan tweemaal daags 10 mcg exenatide binnen 15 minuten voor aanvang van de ochtend- en avondmaaltijd of insuline glargine eenmaal daags 's avonds getitreerd tot een nuchter bloedglucosegehalte < 5,6 mmol/l werd toegevoegd aan bestaande behandeling.
Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA1c. Het HbA1c op t=0 was voor de exenatidegroep 8,2% en voor de insuline glarginegroep 8,3%. Daarnaast werden onder meer nuchtere en postprandiale plasmaglucosegehaltes, lichaamsgewicht en 7-punts glucosecurves gemeten. Na 26 weken was het HbA1c-gehalte in de zowel de exenatidegroep als de insuline glarginegroep gedaald met 1,11% (0,017 95% BI -0,123 - 0,157). In de exenatidegroep behaalde 46% het beoogde HbA1c van 7% of lager, in de insuline glarginegroep 48%. Het nuchtere bloedglucosegehalte na 26 weken was in beide groepen significant gedaald met 1,4 mmol/l in de exenatidegroep en met 2,9 mmol/l in de insuline glarginegroep (95% BI 1,1 - 1,9 mmol/l); de reductie was significant groter in de insulinegroep (P<0,001). In de exenatidegroep bereikte 8,6% nuchtere bloedglucosegehalten <5,6 mmol/l versus 21,6% in de insuline glarginegroep, ook dit verschil was significant groter in de insulinegroep (P<0,001). 7-punts zelfbepaalde dagcurves lieten vergelijkbaar lagere gemiddelde bloedsuikergehaltes zien; exenatide gaf betere reductie van postprandiale glucosepieken (P<0,001) en insulineglargine gaf betere nuchtere glucosespiegels (P<0,001). Exenatide gaf minder nachtelijke hypo-glykemiën dan insuline glargine: 0,9 versus 2,4 gebeurtenis-sen/patiëntjaar (95% BI 2,3 - 0,9) maar meer hypoglycemiën gedurende de dag: 6,6 versus 3,9 gebeurtenissen/patiëntjaar (95% BI 0,4 - 4,9). In de exenatidegroep daalde het lichaamsgewicht na 26 weken met 2,3 kg en in de insuline glarginegroep steeg het gewicht met 1,8 kg (95% BI -4,6 - 3,5). Tijdens het onderzoek viel in de exenatidegroep 19,4% van de patiënten uit en 9,7% in de insuline glarginegroep, 9,5% en respectievelijk 0,7% vanwege bijwerkingen. In de exenatidegroep ondervond 57,1% misselijkheid tegenover 8,6% in de insulinegroep.
In een multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek is exenatide vergeleken met placebo bij 336 diabetes type 2-patiënten die geen adequate glykemische controle bereikten met metformine.[4] Gedurende 30 weken werd subcutaan tweemaal daags 5 of 10 mcg exenatide of placebo binnen 15 minuten voor aanvang van de ochtend- en avondmaaltijd toegevoegd aan de bestaande behandeling met metformine. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA1C en de veiligheid. Secundaire eindpunten waren onder andere het aantal patiënten dat een HbA1C bereikte van kleiner of is gelijk aan 7%, plasmaglucosewaarden, gewicht en insuline- en lipidengehaltes.
Na 30 weken was het HbA1C-gehalte in de exenatidegroepen significant gedaald met 0,4% in de 5 mcg-groep, 0,8% in de 10 mcg-groep en 0,1% in de placebogroep; het verschil ten op zichte van placebo was significant. Het beoogde HbA1C van 7% of lager behaalde 27% in de 5 mcg-groep, 40% in de 10 mcg-groep en 11% in de placebogroep; het verschil ten op zichte van placebo was ook hier significant. Het gemiddelde nuchtere bloedglucosegehalte was significant gedaald met 0,4 mmol/l in de 5 mcg exenatidegroep (P<0,005) en met 0,6 mmol/l in 10 mcg-groep (P=0,0001) en met 0,8 mmol/l gestegen in de placebogroep. Na 30 weken was het lichaamsgewicht significant gedaald in de 5 mcg-groep met 1,6 kg, in de 10 mcg-groep met 2,8 kg en met 0,3 kg in de placebogroep. Het verschil was gedurende de gehele studie significant voor de 10 mcg-groep en voor de 5 mcg-groep was het alleen significant aan het eind van de studie. Tijdens de het onderzoek viel 19% uit, vergelijkbaar verdeeld over de drie groepen. In de 5 mcg exenatidegroep ondervond 36% misselijkheid, in de 10 mcg-groep 45% en in de placebogroep 23%.
In een multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek is exenatide vergeleken met placebo bij 733 diabetes type 2-patiënten die geen adequate glykemische controle bereikten met metformine en een sulfonylureumderivaat.[5] Gedurende 30 weken werd subcutaan tweemaal daags 5 of 10 mcg exenatide of placebo binnen 15 minuten voor aanvang van de ochtend- en avondmaaltijd toegevoegd aan de bestaande behandeling. Vervolgens werd er gerandomiseerd naar maximaal effectief of minimaal aanbevolen dosering van het sulfonylureumderivaat om de invloed op hypoglykemie te onderzoeken. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA1C en de veiligheid. Secundaire eindpunten waren onder andere het aantal patiënten dat een HbA1C bereikte van kleiner of is gelijk aan 7%, plasmaglucosewaarden, gewicht en insuline- en lipidengehaltes.
Na 30 weken was het HbA1C-gehalte in de exenatidegroepen met minimaal aanbevolen dosering sulfonylureumderivaat significant gedaald met 0,4% in de 5 mcg-groep, 0,6% in de 10 mcg-groep en gestegen met 0,3% in de placebogroep (P<0,0001). In de groep met maximaal effectieve dosering van het sulfonylureumderviaat was het HbA1C-gehalte gedaald met 0,7% in de 5 mcg-groep, 0,9% in de 10 mcg-groep en gestegen met 0,2% in de placebogroep (P<0,0001). De incidentie van hypoglykemie was 16% in de 5 mcg-groep, 21% in de 10 mcg-groep en 10% in de placebogroep met minimaal aanbevolen dosering van het sulfonylureumderviaat en respctievelijk 22, 35 en 15% in de groep met maximaal effectieve dosering. In de 5 mcg-groep behaalde 24% het beoogde HbA1C van 7% of lager, 30% in de 10 mcg-groep en 7% in de placebogroep (P<0,0001). In de exenatidegroep daalde het lichaamsgewicht na 30 weken met 1,6 kg en in de placebogroep met 0,9 kg.
In een multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek is exenatide vergeleken met placebo bij 377 diabetes type 2-patiënten die geen adequate glykemische controle bereikten met een sulfonylureumderivaat.6 Gedurende 30 weken werd subcutaan tweemaal daags 5 of 10 mcg exenatide of placebo binnen 15 minuten voor aanvang van de ochtend- en avondmaaltijd toegevoegd aan de bestaande behandeling met een sulfonylureumderivaat. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA1C en de veiligheid. Secundaire eindpunten waren onder andere het aantal patiënten dat een HbA1C bereikte van kleiner of is gelijk aan 7%, plasmaglucosewaarden, gewicht en insuline- en lipidengehaltes.
Na 30 weken was het HbA1C-gehalte in de exenatidegroepen significant gedaald met 0,5% in de 5 mcg-groep, 0,9% in de 10 mcg-groep en steeg met 0,1% in de placebogroep (P<0,0002). Het beoogde HbA1C van 7% of lager werd bereikt door 27% in de 5 mcg-groep, 34% in de 10 mcg-groep en 8% in de placebogroep (P<0,0001). Het gemiddelde nuchtere bloedglucosegehalte was significant gedaald met 0,2 mmol/l in de 5 mcg exenatidegroep en met 0,6 mmol in 10 mcg-groep en met 0,4 mmol/l gestegen in de placebogroep. Na 30 weken was het lichaamsgewicht in de 5 mcg-groep gedaald met 0,9 kg, in de 10 mcg-groep met 1,6 kg en met 0,6 kg in de placebogroep, het verschil was significant voor de 10 mcg-groep. Tijdens de het onderzoek viel 31% van de patiënten uit, vergelijkbaar verdeeld over de drie groepen. In de 5 mcg exenatidegroep ondervond 39% misselijkheid, 51% in de 10 mcg-groep en 7% in de placebogroep.
Een zeer vaak voorkomende bijwerking is misselijkheid, gemeld door 40-50% van de patiënten. Na een aantal weken wordt exenatide beter verdragen. Voor 4% van de patiënten was dit reden om te stoppen met de behandeling. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) zijn verder hypo-glykemie, diarree, misselijkheid en braken. Ook (> 1% en <10%) wordt reactie op de plaats van toediening, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, dyspepsie, buikpijn, gastro-oesofagale reflux, abdominale distensie, hyperhidrose, schrikachtigheid en asthenie gemeld.[2]
Het vertragende effect op de maaglediging kan de mate en de snelheid van de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen. Geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte of waarbij zorgvuldige klinische controle nodig is, vereisen aandacht.
Bij geneesmiddelen die voor de werkzaamheid hoofdzakelijk afhankelijk zijn van drempelconcentraties, zoals orale anticonceptiva en antibiotica, wordt geadviseerd deze tenminste één uur voor of vier uur na injectie met exenatide in te nemen. Ook bij maagsapresistente coatings die degraderen in de maag, zoals bij protonpompremmers, wordt ook geadviseerd deze tenminste één uur voor of vier uur na injectie met exenatide in te nemen. Wanneer exenatide gecombineerd wordt met anticoagulantia moet de INR worden gecontroleerd bij aanvang en na dosisaanpassing, door vertraging van de Tmax. Hoewel er vooraf geen vastgestelde aanpassing van de dosis nodig is, moet men bedacht zijn op veranderingen in LDL-C of totaal-cholesterol.[2]
Exenatide moet niet worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheden voor het actieve bestanddeel of een hulpstof. Verder is het gecontraïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus type 1 of type 2 met zeer beperkte secretiecapaciteit van de betacellen, bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen of terminale nierziekten en bij patiënten met ernstige gastro-intestinale ziekte.[2]
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van exenatide tijdens zwangerschap. Studies bij dieren geven aanwijzingen voor schadelijke effecten. Het advies is om exenatide niet toe te passen tijdens de zwangerschap. Het is onbekend of exenatide in de moedermelk overgaat; daarom moet exenatide niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.[2]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Exenatide zal door Eli Lilly op de markt gebracht onder de naam Byetta®. Datum van op de markt verschijnen, prijs en vergoedingsstatus zijn ten tijde van het schrijven van dit artikel nog onbekend.
Ter verbetering van de verdraagbaarheid wordt gestart met subcutaan 5 mcg exenatide binnen 60 minuten voor de ochtend- en avondmaaltijd of de twee hoofdmaaltijden, met daartussen een interval van minimaal 6 uur. Na een maand kan de dosering worden verhoogd tot tweemaal daags 10 mcg. De voorgevulde pen is beschikbaar in 5 mcg of 10 mcg per dosis. Elke dosis wordt subcutaan in de dij, buik of bovenarm geïnjecteerd. De houdbaarheid van de pen in gebruik is 30 dagen in de koelkast, buiten de koelkast is exenatide 7 dagen houdbaar. Standaard wegwerpnaalden passen op de pen.[2]
Met de komst van exenatide is een nieuwe behandeling voorhanden voor diabetes type 2-patiënten die onvoldoende reageren op behandeling met orale bloedsuikerverlagende middelen. In diverse klinische studies is aangetoond dat exenatide, toegevoegd aan de bestaande behandeling, significant beter dan placebo het HbA1c verlaagt. Een niet-placebo gecontroleerde, directe vergelijking tussen exenatide en insuline glargine gaf een vergelijkbare daling van het HbA1c. Uit deze studie bleek dat exenatide een betere reductie geeft van postprandiale glucosepieken en dat insuline glargine betere nuchtere glucosespiegels geeft. Er zijn observationele studies die suggeren dat postprandiale hyperglycemie een cardiovasculaire risicofactor is, maar het is nog onduidelijk of reductie hiervan leidt tot minder macrovasculaire complicaties. Een duidelijk voordeel is dat het lichaamsgewicht van patiënten blijft afnemen gedurende de onderzoeksperiode in de exenatidegroep terwijl insulinetherapie gewichtstoename geeft. Een nadeel van exenatide is dat het tweemaal daags subcutaan moet worden toegediend; insuline glargine kan eenmaal daags subcutaan worden toegediend. Ook de veelvuldig optredende misselijkheid kan een bezwaar zijn.
Exenatide zou betacelfunctieverlies kunnen voorkomen; de toekomst zal dit moeten uitwijzen. Hetzelfde geldt voor het effect op microvasculaire of macrovasculaire complicaties. Wanneer gewichtstoename op de voorgrond staat bij de behandeling met insuline, is exenatide een optie. Mede gezien de beperkte ervaring, is exenatide geen middel van eerste keus.
1 ;Diamant M et al. Analoga van 'glucagon-like peptide I'(GLP-1): een oud concept als nieuwe behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2.
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 Sep 25;148(39):1912-1917.2 ;IB-tekst Byetta® Eli Lilly november 2006.
3 ;Heine RJ et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial.
Ann Intern Med 2005 Oct 18;143(8):559-69.
4 ;DeFronzo RA et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care 2005 May;28(5):1092-100.
5 ;Kendall D et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea.
Diabetes Care 2005 May;28(5):1083-1091.
6 ;Buse JB et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care 2004 Nov;27(11):2628-35.