Immunotherapie met Phleum pratense
gras onder je tong
L.G.M. Mulder-Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Allergische aandoeningen kunnen worden behandeld door contact met het allergeen te vermijden of door bestrijding van de symptomen met behulp van antihistaminica, corticosteroïden en decongestiva of door specifieke immunotherapie. Om de veiligheid en toegankelijkheid van immunotherapieën voor de patiënt te vergroten zijn sublinguale immunotherapieën ontwikkeld. Een nieuwe sublinguale immunotherapie is een extract van Phleum pratense (Grazax®) in de vorm van een sublinguaal smelttablet, geïndiceerd voor de behandeling van door graspollen geïnduceerde rhinitis en conjunctivitis in volwassen patiënten met klinisch relevante klachten. De diagnose bij deze patiënten is gesteld op basis van een positieve uitslag van een huidpriktest en/of specifieke IgE-test op graspollen. De placebo-gecontroleerde studies geven geen of een klein significant verschil op de punten gemiddelde rhinoconjunctivitisscore en gebruik symptoommedicatie. De klinische relevantie van deze verschillen is onduidelijk. Op basis van deze gegevens is er maar een zeer beperkte plaats voor Phleum pratense-extract.
Pharma Selecta 2007 (april) nr 7
Abstract
Allergies can be prevented by allergen avoidance or managed by treating the symptoms with antihistamines, corticosteroids and decongestives, or specific immunotherapy. Sublingual immunotherapy has been developed to increase the access to and safety of immunotherapy. A new agent for sublingual use is a preparation of Phleum pratense (Grazax®), in the form of a sublingual lozenge, for the treatment of grass pollen-induced rhinitis and conjunctivitis in adults with clinically relevant symptoms. The diagnosis is established by a positive result from a skin-prick test and/or a specific IgE test for grass pollen. Placebo-controlled trials report no or a small significant difference in mean rhinoconjunctivitis score and use of medication for symptoms; however, the clinical relevance of this difference is uncertain. On the basis of these data there is but a limited place for Phleum pratense extract.
Pharm Sel 2007;23:39-42.
Aandoeningen aan de luchtwegen met een allergische component komen veel voor bij volwassenen. De incidentie wordt geschat op 12 tot 34 procent. Hieronder vallen allergische rhinitis, allergische rhinoconjunctivitis en allergisch astma. Deze aandoeningen zijn niet levensbedreigend, maar geven hinderlijke klachten en hebben invloed op de kwaliteit van leven. Ze kunnen worden behandeld door contact met het allergeen te vermijden of door bestrijding van de symptomen met behulp van antihistaminica, corticosteroïden en decongestiva of door specifieke immunotherapie. Hyposensibilisatie kan worden toegepast bij patiënten met een duidelijk vastgestelde, ernstige allergie. Bovendien moet een duidelijke - door specifiek-IgE tot stand gekomen - allergie van één of meer allergenen aanwezig zijn. De bekende symptomatische therapieën moeten onvoldoende succes hebben of niet uitvoerbaar zijn. Als het specifieke allergeen eenmaal is vastgesteld, dan is het principe van de hyposensibilisatie gecontroleerde blootstelling aan dit allergeen. Door deze overmatige blootstelling aan het allergeen treedt hyposensitisatie op, waardoor de symptomen, die ontstaan door blootstelling aan het natuurlijke allergeen, verminderen. Sinds jaren zijn er specifieke immunotherapieën via subcutane injecties voor bepaalde allergenen. Het nadeel van deze vorm van therapie is dat dit - vanwege de veiligheid - alleen maar kan worden uitgevoerd door een arts. Om de veiligheid en toegankelijkheid voor de patiënt te vergroten zijn sublinguale immunotherapiën ontwikkeld.[1 ;2]
In dit artikel wordt een nieuwe sublinguale immunotherapie voor graspollen (Grazax®) beschreven. Deze smelttablet voor onder de tong bevat een gestandaardiseerd allergeenextract van pollen van Timotheegras of Phleum pratense, een plant uit de grassenfamilie. Het is een zeer voedzaam gras, dat langs wegen, dijken en in weilanden groeit. Voor de inzaai in grasland zijn er zogenaamde weidetypen en hooitypen. De weidetypen bloeien later dan de hooitypen. Het is een grassoort die 40 tot 150 cm hoog kan worden. Timotheegras bloeit van juni tot augustus.[3]
Het extract uit Phleum pratense is geïndiceerd voor de behandeling van door graspollen geïnduceerde rhinitis en conjunctivitis bij volwassen patiënten met klinische relevante klachten, waarbij de diagnose is gesteld op basis van een positieve uitslag van een huidpriktest en/of specifieke IgE-test op graspollen.
Dynamiek
Het farmacodynamische effect richt zich op het immuunsysteem, waarbij een immuunrespons wordt opgewekt tegen het allergeen waarmee de patiënt wordt behandeld. Het exacte werkingsmechanisme dat zorgt voor het klinisch effect van de specifieke immunotherapie, is niet volledig bekend. Na de behandeling wordt een systemische competitieve antistofrespons opgewekt tegen grassen en wordt een toename in specifiek-IgG opgewekt. Het klinisch belang hiervan moet nog worden vastgesteld.[4]
Kinetiek
De hoofdbestanddelen van de allergenen zijn polypeptiden en eiwitten. Deze worden afgebroken tot aminozuren en kleine polypeptiden in het spijsverteringskanaal en in weefsels. Het is niet te verwachten dat een substantieel deel van de allergenen in het vasculaire systeem zal worden opgenomen. Daarom zijn geen farmacokinetische studies in dieren en geen klinische studies naar het farmacokinetische profiel en metabolisme uitgevoerd.[4]
In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek werden 634 patiënten met vastgestelde rhinoconjunctivitis door graspollen gerandomiseerd naar eenmaal daags 75.000 SQ-T (gestandaardiseerde kwaliteitseenheid tablet) Phleum pratense-extract of placebo gedurende 16 weken voor het verwachte graspollenseizoen en gedurende het hele graspollenseizoen. Het primaire eindpunt, de gemiddelde rhinoconjunctivitissymptoomscore (schaal van 0 = geen symptomen tot 3 = ernstige symptomen; zonodig gescoord voor meerdere symptomen) gedurende het graspollenseizoen, was significant lager voor behandelde groep in vergelijking met placebo (score 2,4 versus 3,4; p = <0,0001). Symptomen die geregistreerd werden waren loopneus, verstopte of jeukende neus, niezen en rode, geïrriteerde ogen. Het tweede eindpunt was het gebruik van symtoommedicatie. Dit werd berekend aan de hand van een scoretabel waarbij bijvoorbeeld desloratidine (5 mg) zes punten opleverde en één spray budesonide (32 mg) nasaal één punt opleverde. De berekende medicatiescore was het gemiddelde van de totaal dagelijks gebruikte medicatie tijdens het graspollenseizoen. De gemiddelde score was significant hoger in de placebogroep ten opzichte van de behandelde groep (2,4 versus 1,5; p = < 0,0001).[5]
In een tweede studie met gelijke opzet werden 855 patiënten gerandomiseerd naar eenmaal daags 2500, 25.000 of 75.000 SQ-T Phleum pratense-extract of placebo gedurende 8 weken voor en gedurende het graspollenseizoen. De primaire eindpunten, de gemiddelde rhinoconjunctivitissymptoomscore en gemiddeld gebruik van symptoommedicatie, verschilden voor de doseringen 2500 en 25.000 SQ-T niet met placebo. Voor de 75.0000 SQ-T-groep werd alleen voor de symptoommedicatiescore een significant verschil gevonden ten opzichte van placebo (medicatiescore placebo 2,05 versus behandelde groep 1,46 (p = < \0,047). De gemiddelde rhinoconjunctivitissymptoomscore voor de behandelde groep was niet significant verschillend voor de placebogroep ten opzichte van de behandelde groep (score 2,94 versus 2,47 respectievelijk). [6] In hetzelfde onderzoek is vervolgens ook nog gekeken naar het effect van deze sublinguale therapie op de kwaliteit van leven, gemeten met behulp van de Juniper's Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ). [7] Deze lijst bevat 28 vragen waarbij elke vraag met een score van 0 t/m 6 moet worden beantwoord, waarbij een hogere score een negatieve invloed op de kwaliteit van leven betekent. De RQLQ-score werd op twee verschillende tijdstippen in het graspollenseizoen gemeten. Tijdens de eerste meting waren de gemiddelde RQLQ-scores 17% (95%BI 5-29%) beter voor 75.000 SQ-T en 14% (95%BI 2-26%) beter voor 25.000 SQ-T in vergelijking met placebo. Beide verschillen zijn significant. Tijdens de tweede meting was de gemiddelde RQLQ-score voor 75.000 SQ-T alleen significant verschillend met placebo namelijk 20% (95%BI 3-37%). [1 ;6]
In een derde studie met gelijke opzet werden 114 patiënten met, naast vastgestelde rhinoconjunctivitis door graspollen, ook door graspollen geïnduceerd astma gerandomiseerd naar 75.000 SQ-T Phleum pratense-extract of placebo gedurende 10 tot 14 weken voor en gedurende het graspollenseizoen. De primaire eindpunten, astmasymptoomscore en gemiddeld gebruik astmamedicatie tijdens het graspollenseizoen, verschilden niet significant voor de behandelde groep ten opzichte van placebo. In deze studie waren gemiddelde rhinoconjunctivitissymptoomscore en gemiddeld gebruik van symptoommedicatie gedurende het graspollenseizoen secundaire eindpunten. Op deze twee eindpunten werd wel een gunstig significant verschil gevonden voor de behandelde groep ten opzichte van placebo.[8]
Lokale allergische reactie in de mond is een veel voorkomende bijwerking. Na iedere inname begint deze reactie snel en duurt enkele minuten tot enkele uren. Deze reactie wordt vanzelf minder binnen één tot zeven dagen. Verder treden jeukende oren, irritatie van de keel, niezen, oedeem in de mond en jeuk in de mond zeer vaak (> 1/10) op. Vermoeidheid, jeuk, zwelling van orofarynx, gestoorde spijsvertering, misselijkheid, blaren in mond, gezwollen of pijnlijke tong, hoesten, astma, keelholteontsteking, hevige rhinitis, verstopte, geïrriteerde of ontstoken neus, hoofdpijn, jeukende ogen, conjunctivitis en een verstoorde gevoelswaarneming in de mond treden vaak (> 1/100, <1/10) op. Indien de patiënt duidelijke bijwerkingen heeft als gevolg van de behandeling, dan dient het gebruik van anti-allergische medicatie te worden (her)overwogen. In geval van ernstige systemische reacties zoals angio-oedeem, moeite met slikken, moeite met ademhalen, verandering van stem of een vol gevoel in de keel dient men onmiddellijk een arts te raadplegen en dient de behandeling te worden gestopt of uitgesteld tot een nader tijdstip na advies van de arts.[4]
Gelijktijdige behandeling met symptomatische anti-allergische medicatie (bijvoorbeeld antihistaminica, corticosteroïden en mestcelstabilisatoren) kan bij de patiënt de tolerantiegrens op de immunotherapie verhogen. Over de mogelijke gevolgen van een gelijktijdige immunotherapie met andere allergenen tijdens de behandeling zijn geen gegevens beschikbaar. Klinische ervaring met betrekking tot vaccinatie tijdens de behandeling ontbreekt. Vaccins kunnen worden gegeven zonder de behandeling te onderbreken na medische evaluatie van de algehele conditie van de patiënt.[4]
Overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen, kwaadaardige of systemische aandoeningen die het immuunsysteem beïnvloeden en ontstekingen in de mondholte met ernstige klachten, gelden als contra-indicatie. Bovendien dienen patiënten met ernstig astma of ongecontroleerd astma (in volwassenen: FEV1 <70% van een voorspelde waarde na adequate farmacologische behandeling) niet te worden behandeld met Phleum pratense-extract. Voorzichtigheid is geboden bij chirurgische ingrepen in de mond, waaronder het verwijderen van een tand of kies. Dan dient de behandeling voor een periode van zeven dagen te worden gestopt om de mondholte te laten helen. Bovendien is voorzichtigheid geboden aan het begin van de behandeling bij een ernstige visallergie, aangezien de gelatine in de tablet afkomstig is van vissen.[4]
Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van Phleum pratense-extract tijdens de zwangerschap en borstvoeding. Dierstudies duiden niet op een verhoogd risico. Behandeling dient niet te worden gestart bij zwangere vrouwen. Indien zwangerschap optreedt tijdens de behandeling, kan de behandeling worden voortgezet na evaluatie van de algehele conditite. Goede begeleiding tijdens de zwangerschap bij patiënten met astma wordt aanbevolen. Bij kinderen die borstvoeding krijgen tijdens de behandeling, worden geen gevolgen verwacht.[4]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Phleum pratense-extract wordt dit jaar door Alk-Abelló op de markt gebracht onder de merknaam Grazax®. Het is een gestandaardiseerd allergeenextract van pollen van Timotheegras en bevat 75.000 SQ-T (gestandaardiseerde kwaliteitseenheid tablet) per lyophilisaat voor oraal gebruik. De dosering is eenmaal daags één tablet onder de tong laten smelten. Men dient tenminste vier maanden voor het begin van het graspollenseizoen te starten en het gebruik tijdens het graspollenseizoen voort te zetten.[4] De periode van het graspollenseizoen staat nooit exact vast, maar wisselt enigszins per jaar. Over de prijs en de vergoeding was ten tijde van het schrijven dit artikel nog niets bekend.
Grazax® bevat een allergeenextract van graspollen. De behandeling is bedoeld om de immunologische tolerantie tegen graspollen te vergroten en daarmee allergische klachten te verminderen. Het dient eenmaal daags te worden gebruikt. Onmiddelijk na het openen van de blister dient de tablet te worden ingenomen. De tablet dient men onder de tong te leggen totdat deze, na een aantal tellen, oplost. Niet slikken gedurende de eerste minuut en niet eten of drinken gedurende vijf minuten na inname. Het wordt aanbevolen om de allereerste inname onder medisch toezicht uit te voeren en 20 tot 30 minuten te wachten om de mogelijke bijwerkingen met de arts te bespreken en adequaat te kunnen reageren op (ernstige) reacties.
Extract van Phleum pratense is geïndiceerd voor de behandeling van door graspollen geïnduceerde rhinitis en conjunctivitis bij volwassen patiënten met klinische relevante klachten, waarbij de diagnose is gesteld op basis van een positieve uitslag van een huidpriktest en/of specifieke IgE-test op graspollen. Er zijn geen vergelijkende studies met andere sublinguale immunotherapieën met graspollen uitgevoerd. De uitgevoerde studies met placebo geven geen of een klein significant verschil op de punten gemiddelde rhinoconjunctivitisscore en gebruik van symptoommedicatie. Ernstige tekortkoming aan de uitgevoerde onderzoeken is dat bij deze eindpunten niet wordt aangegeven of de gevonden verschillen ook klinisch relevant zijn. Bovendien zijn er tot nu toe alleen gegevens over werkzaamheid tijdens één graspollenseizoen beschikbaar. Resultaten over meerdere seizoenen zijn nodig voor een uiteindelijk oordeel over de effectiviteit. De reden hiervoor is dat de maximale werkzaamheid van immunotherapie pas wordt bereikt bij behandeling over meerdere seizoenen. Een langdurige studie met Phleum pratense-extract is momenteel gaande. Phleum pratense-extract geeft regelmatig bijwerkingen waarbij soms ook ernstige allergische reacties kunnen optreden. De prijs was op het moment van schrijven van dit artikel nog niet bekend. Deze is ook van belang voor de plaatsbepaling, aangezien de meeste immunotherapiën hoge kosten met zich meebrengen. De plaats van dit middel zal dan ook voorlopig beperkt zijn tot zeer kleine patiëntenpopulaties waarbij klachten, die de patiënt ernstig beperken in het functioneren, niet adequaat behandeld kunnen worden met de middelen die op dit moment beschikbaar zijn.
1 ;Rak S et al. Once-daily sublingual allergen-specific immunotherapy improves quality of life in patients with grass pollen-induced allergic rhinoconjunctivitis: A double-blind, randomised study.
Qual Life Res 2007;16:191-201.
2 ;http://nl.wikepedia.org geraadpleegd februari 2007.
3 ;CVZ, Farmacotherapeutisch Kompas 2007; 1087-1088.
4 ;1B-tekst Phleum pratense (Grazax®), Alk-Albelló, nov 2006.
5 ;Dahl R et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis.
J Allergy Clin Immunol 2006;118:434-440.
6 ;Durham SR et al. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:802-809.
7 ;Juniper EF, Guyatt GH. Development and testing of a new measure of health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis.
Clin Exp Allergy 1991;21:77-83.
8 ;Dahl R et al. Specifec immunotherapy with SQ standardized grass allergen tablets in asthmatics with rhinoconjunctivitis.
Allergy 2006;61:185-190.