Antiretrovirale middelen, een update

nieuwe ontwikkelingen

L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

De ontwikkelingen in de afgelopen jaren van antiretrovirale
geneesmiddelen zijn beperkt. Er zijn slechts enkele nieuwe
middelen bijgekomen. Dit zijn nieuwe geneesmiddelen van
reeds bestaande klassen: de nucleoside reverse trancriptaseremmers,
de non nucleoside reverse transcriptaseremmers
en de proteaseremmers. In de nabije toekomst vormen twee
groepen geneesmiddelen, de orale entry blockers en de orale
integraseremmers, echte nieuwe ontwikkelingen. Zeer recent
is maraviroc geregistreerd, de eerste CCR5 entry blocker.

Pharma Selecta 2007 (november) nr 19

Abstract

Only a few new antiretroviral drugs have been developed over
the last 5 years, and these are new variations of existing
classes of drugs: the nucleoside reverse transcriptase inhibitors,
the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, and
the protease inhibitors. In the near future, two classes of
drugs, the oral entry blockers and the oral integrase inhibitors,
represent really new approaches. Maraviroc, the first
CCR5 entry inhibitor, was approved only recently.

Pharm Sel 2007;23:119-122.

Inleiding

In dit artikel wordt een kort overzicht gegeven van de ontwikkelingen
in de antiretrovirale farmacotherapie gedurende
de laatste vijf jaar. In 2003 is de stand van zaken in dit
tijdschrift beschreven.1 Het arsenaal aan middelen bestond
toen uit verscheidene goepen: de nucleoside reverse trancriptaseremmers
(NRTI’s), de non nucleoside reverse transcriptaseremmers
(NNRTI’s) en proteaseremmers (PI’s).
Ook werd er melding gemaakt van de eerste entry blocker de
fusieremmer voor parenterale toediening, het enfuvirtide,
dat hetzelfde jaar in dit tijdschrift in een apart artikel is beschreven.
2 Sindsdien zijn er alleen in de reeds bestaande
groepen enkele nieuwe middelen op de markt gekomen. In
dit artikel zal hiervan een overzicht worden gegeven. Daarnaast
zal ook worden ingegaan op enkele geheel nieuwe
groepen antiretrovirale middelen.

Behandeling van HIV-infectie

De inzichten in diagnostiek en therapie bij HIV-infectie zijn
de laatste jaren niet veel veranderd. Hoeksteen van de behandeling
is nog steeds HAART (Highly Active Anti Retroviral
Therapy). HAART is de combinatie van tenminste drie
geneesmiddelen: gewoonlijk twee NRTI’s met een PI of
twee NRTI’s en een NNRTI. Doel van de behandeling is het
aantal viruskopieën onder de detectiegrens te brengen. Bij
patiënten die al eerder zijn behandeld wordt de keuze bepaald
door de gevoeligheid. Het volledig elimineren van het
virus is niet mogelijk.3 4
Mogelijk aangrijpingspunten van anti-HIV-geneesmiddelen
zijn:

1. blokkeren van het aanhechten en binnendringen van het virus;
2. blokkeren van de reverse transcriptase van virus-RNA in virus-DNA;
3. blokkeren van het inbrengen van proviraal DNA in cel- DNA met het enzym integrase;
4. blokkeren van de transcriptie van viraal DNA in het messenger- RNA;
5. blokkeren van de translatie van viraal messenger-RNA in het viraal eiwit;
6. blokkeren van de opbouw van het virus met eiwitten met het enzym protease.
   

Antiretrovirale geneesmiddelen

De antiretrovirale geneesmiddelen zijn weergegeven in de
tabel op de volgende pagina’s. Geneesmiddelen en toedieningsvormen,
die de laatste jaren zijn toegevoegd zijn cursief
aangegeven. Van vrijwel ieder middel is nu ook een formulering
als drank of poeder beschikbaar. Geneesmiddelen
die nog in ontwikkeling zijn, zijn onderstreept.

Reverse transcriptaseremmers

Reverse transcriptaseremmers zijn geneesmiddelen, die het
enzym reverse transcriptase remmen, zodat de omzetting
van viraal RNA in DNA wordt geblokkeerd. Hierdoor kan
geen viraal DNA in het DNA van de gastheercel worden ingebouwd
en stopt de virusreplicatie. Tot de reverse transcriptaseremmers
horen de nucleoside en nucleotide reverse
trancriptaseremmers en de non nucleoside reverse transcriptaseremmers.

Nucleoside reverse trancriptaseremmers

HIV reverse transcriptase gebruikt nucleotiden om viraal
RNA om te zetten in DNA, zodat dit kan worden ingebouwd
in het DNA van de gastheercellen. In de cel worden de nu-
cleoside reverse transcriptaseremmers eerst gefosforyleerd
tot nucleotiden. Vervolgens worden deze nucleotiden door
reverse transcriptase gebruikt voor de vorming van DNA.
Deze valse bouwstenen stoppen de vorming van DNA. De
virusdeeltjes worden vervolgens vernietigd door de cellulaire
enzymen.
Er is één NRTI bijgekomen namelijk het emcitrabine. Dit is
een synthetisch nucleoside-analoog van cytosine en is ook
werkzaam tegen het hepatitis B-virus.

Non nucleoside reverse trancriptaseremmers

Non nucleoside reverse trancriptaseremmers grijpen aan op
hetzelfde enzym als de NRTI’s. Het verschil is dat de
NNRTI’s niet in DNA worden ingebouwd, maar zich hechten
aan het enzym reverse transcriptase en daarmee de omzetting
van RNA in DNA verhinderen. NNRTI’s behoeven
voor hun werking – in tegenstelling tot de NRTI’s – niet
eerst gefosforyleerd te worden. Er zit één nieuwe NNRTI in
de pijplijn: het etravirine.5 In fase 3-onderzoek werd bij 62%
van 312 NNRTI-resistente patiënten een significant betere
virussuppressie gezien dan met placebo, 44% (P=0,0003).

Proteaseremmers

Proteaseremmers grijpen later aan in de levenscyclus van
het virus dan de reverse transcriptaseremmers. Wanneer
proviraal DNA is ingebouwd in de gastheercel, produceert
de cel een lange eiwitketen. Deze keten moet in stukjes geknipt
worden door het enzym protease voor rijping van het
virus. Proteaseremmers remmen het enzym protease.
Er zijn drie nieuwe PI’s: atazanavir, darunavir en tipranavir.
Atazanavir is in 2004 in dit tijdschrift beschreven.6 Darunavir
evenals tipranavir behouden hun activiteit bij HIV-stammen
met multiple protease resistente mutaties en kunnen
daarom een nuttige optie zijn bij patiënten met veel resistentie.
7 8 Ze zijn dan ook geregistreerd voor behandeling
van sterk voorbehandelde patiënten bij wie meer dan één
behandeling met een PI heeft gefaald.

Entry blockers

Er zijn nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld, de zogenoemde
entry blockers. Deze grijpen aan op de eerste stap van de virusinfectie,
het binnendringen van het virus in de gastheercel.
Dit proces is weer onder te verdelen in drie fasen: aanhechting,
interactie met chemokines en fusie. Enfuvirtide,
een fusieremmer, is al enige jaren in de handel.2 Nadelen
zijn dat het alleen parenteraal kan worden toegediend en dat
het erg duur is.
Er zijn enkele nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld die aangrijpen
op de chemokinereceptoren en wel op de ‘CCR5-coreceptoren’:
maraviroc en vicriviroc. Deze middelen kunnen
per os worden toegediend. Het zijn substraten van CYP3A4
en dus gevoelig voor interacties. Om een cel te kunnen infecteren
heeft het HIV twee receptoren nodig. De ene is de
CD-4-receptor, de andere wordt coreceptor genoemd. In
praktijk zijn twee coreceptoren belangrijk: CCR5 en CXCR4.
HIV-cellen hechten zich of aan de ene of aan de andere receptor,
of aan beide. Bijna alle HIV-postieven zijn aanvankelijk
geïnfecteerd met R5. X4 kan later in de infectie opduiken.
Genotypering of fenotypering van deze receptoren is
van belang vóór de start van een CCR5-remmer. Deze laatste
methode is gebruikt in de trials met maraviroc. Maraviroc is
in de zomer van 2007 geregistreerd door de FDA en in september
door de EMEA (Celsentri®). De registratie was gebaseerd
op een onderzoek bij 1076 multiresistente patiënten.
Interimanalyse (24 weken) van twee fase 2- en 3-trials stelden
de effectiviteit van maraviroc vast. Hierin werd 150-300
mg tweemaal daags vergeleken met placebo. Bij 43 tot 61%
van de met maraviroc behandelde patiënten was HIV niet
meer aantoonbaar in vergelijking met 29% van de patienten
met placebo. De bijwerkingen waren vergelijkbaar met placebo.
9 10

Integraseremmers

Na de reverse transciptase gaat het HIV-DNA naar de celkern
met DNA. Dan brengt het enzym integrase het viraal
DNA in het cel DNA. Een nieuwe groep middelen grijpt aan
op dit enzym. De eerste vertegenwoordiger is de integraseremmer
raltegravir. Raltegravir is additief of synergistisch
met bestaande antiretrovirale middelen. In een recent fase
2-onderzoek bij 179 HIV-patiënten met gedeeltelijke resistentie,
werd betere virale suppressie gezien na toediening
per os van 200 tot 600 mg raltegravir aan de standaardtherapie.
11 Ook in een recent fase 3-onderzoek werd een tenminste
even goed resultaat gezien als met efavirenz en een
gunstig bijwerkingenpatroon.12

 

generieke naam	merknaam	dosering
Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s)
Lamivudine	Epivir®, Zeffix®, tablet 100,150,300 mg, 150 mg tweemaal of 300 mg eenmaal drank 5,10 mg/ml	per dag
Zalcitabine	Hivid®, tablet 0,75 mg 0,75 mg	driemaal per dag
Zidovudine	Retrovir®, AZT-capsule 100 mg, tablet 300 mg, drank 10 mg/ml	500-600 mg per dag verdeeld over  2-3 doses
Stavudine	Zerit®, capsule 20, 30, 40 mg, drank 1 mg/ml	>60 kg: 40 mg tweemaal per dag
Abacavir	Ziagen®, tablet 300 mg, drank 20 mg/ml	300 mg tweemaal per dag
Didanoside	Videx®, ent coated capsules 125, 200, 250, poeder voor drank 2 g	>60 kg: 200 mg tweemaal of 400 mg eenmaal per dag
Emcitrabine	Emtriva®, capsules 200 mg	200 mg eenmaal per dag

 

generieke naam	merknaam	dosering
Nucleotide reverse transcriptaseremmer (NtRTI)
Tenofovir	Viread®, tablet 245 mg	één tablet eenmaal daags

 

generieke naam	merknaam	dosering
Niet-nucleoside reverse transcriptase remmers (NNRTI)
Nevirapine	Viramune®, tablet 200 mg, susp 10 mg/ml	onderhoud: 200 mg tweemaal per dag
Efavirenz	Stocrin®, capsule 50, 200 mg, tablet 600 mg, drank 30 mg/ml	600 mg eenmaal per dag
Etravirine (TMC125)	tablet 100 mg	tweemaal 200 mg per dag

 

generieke naam	merknaam	dosering
Poteaseremmers (PI)
Indinavir	Crixivan®, capsule 200, 400 mg	800 mg driemaal per dag
Ritonavir	Norvir®, capsule 100 mg, 80 mg/ml	600 mg tweemaal per dag
Saquinavir	Fortovase®, capsule zacht 200 mg; Invirase®, capsule hard 200 mg, tablet 500 mg	zachte capsule 1200 mg, driemaal per dag; in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal per dag, 1000 mg tweemaal per dag
Amprenavir	Agenerase®, capsule 50, 150 mg, drank 15 mg/ml	1200 mg tweemaal per dag; 600 mg twee maal per dag; in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal per dag,

 

generieke naam	merknaam	dosering
Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s)
Nelfinavir	Viracept®, tablet 250 mg, poeder voor oraal  gebruik 50 mg/g	750 mg driemaal of 1250 mg eenmaal  per dag
Lopinavir	Kaletra®, zie combinatiepreparaten
Atazanavir	Reyataz®, capsules 150 en 200 mg, poeder  voor oraal gebruik 50 mg/1,5 g	300 mg eenmaal per dag samen met  ritonavir 100 mg eenmaal per dag
Darunavir	Prezista® tablet 300 mg	600 mg 2 maal daags met ritonavir  100 mg tweemaal daags
Tipranavir	Aptivus®, capsules 250 mg	tweemaal daags 500 mg met tweemaal daags ritonavir 200 mg

 

generieke naam	merknaam	dosering
Entry blockers (EI)
Enfuvirtide	Fuzeon®, Inj. poeder 90 mg	tweemaal daags 90 mg subcutaan
Maraviroc	Celsentry®	150-300 mg één- of tweemaal per dag
Vicriviroc		30 mg eenmaal per dag

 

generieke naam	merknaam	dosering
Integraseremmers (II)
Raltegravir		100-600 mg tweemaal per dag

 

generieke naam	merknaam	dosering
Combinatiepreparaten
Lamivudine/zidovudine	Combivir®, tablet 150/300 mg	één tablet tweemaal per dag
Lopinavir/ritonavir	Kaletra®, capsule 133,3/33,3 mg,  tablet 200/50 mg, drank 80/20 mg/ml	drie capsules tweemaal per dag
Abacavir/lamivudine	Kivexa®, tablet 600 mg abacavir,  300 mg lamivudine	één tablet eenmaal per dag
Abacavir/lamivudine/zidovudine	Trizivir®, tablet 300/150/300 mg	één tablet tweemaal per dag
Emcitrabine/tenofovir	Truvada®	één tablet eenmaal per dag

NB In de tabel zijn van de toedieningsvormen alleen de capsules
en de tabletten opgenomen.

 

 

Therapeutic drug monitoring

Inmiddels zijn plasmaconcentratiebepalingen opgenomen
in de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging van Aids
Behandelaren.4 Aanbevolen wordt plasmaconcentraties PI’s
en NNRTI’s tweemaal per jaar te bepalen

Conclusies

De ontwikkelingen op het gebied van antiretrovirale geneesmiddelen
de afgelopen jaren zijn teleurstellend. Er zijn
slechts een beperkt aantal nieuwe middelen bijgekomen.
Het gaat bovendien om geneesmiddelen uit de al bestaande
klassen: de NRTI’s, NNRTI’s en PI’s. Voor de nabije toekomst
vormen echter de orale integraseremmers en orale
entry blockers een echte nieuwe ontwikkeling met de zojuist
geregistreerde CCR5-entry blocker maraviroc als eerste
vertegenwoordiger.

Literatuur

1 Stolk L, Lüers J. Anti-retrovirale middelen.
Pharm Sel 2003;19:73-76.
2 Stolk L, Eppinga M. Enfuvirtide. Pharm Sel 2003;19:130-132.
3 Pharmacotherapeutisch Kompas 2007.
4 CBO-richtlijn antiretrovirale behandeling in Nederland. Alphen aan
de Rijn: Van Zuiden Communications, 2005. www.zuidencomm.nl
5 Lazzarin A, Campbel T et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine)
in treatment-experienced HIV-1-infected patients in Duet-2: 24
weeks results from a randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. Lancet 2007;370:39-48.
6 Stolk L, Bartelink IH. Atazanavir. Pharm Sel 2004;20:120-122.
7 Busse K, Penzak S. Darunavir: a second-generation protease inhibitor.
Am J Health-Syst Pharm 2007;64:1593-1602.
8 Plosker G, Figgitt D. Tipranavir. Drugs 2003;63:1611-1618.
9 Esté J, Telenti A. HIV entry inhibitors. Lancet 2007;370:81-88.
10 Briz V, Poveda E. HIV entry inhibitors: mechanism of action and resistance
pathways. J Antim Chem 2006;57:619-627.
11 Grinsztejn B, Nguyen B et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase
inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment –experienced patients
with multidrug resistant virus: a phase 2 randomized controlled
trial. Lancet 2007;369:1261-1269.
12 Markowitz M, Nguyen B et al. Rapid and durable antiretroviral effect
of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir as part of combination
therapy in treatment-naïve patients with HIV-1 infection: results
of a 48 week controlled study.
J Acquir Immune Syndr 2007 Aug; [Epub ahead of print].
PS