Rotavirusvaccin, tweede aanval op het rotavirus
RW.G. Bruggeman en S.F. Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 66 duizend kinderen tot vier jaar een rotavirusinfectie, de belangrijkste virale oorzaak
van gastro-enteritis bij kinderen. Dit geeft bij 1500 tot 3500 kinderen aanleiding tot ziekenhuisopname. Recent is in Nederland een tweede vaccin tegen het rotavirus goedgekeurd:
het oraal toe te dienen pentavalente humane-boviene rotavirusvaccin RotaTeq®. In een klinische studie onder 69.274 kinderen nam de incidentie van ziekenhuisopname naar aanleiding van rotavirus gastro-enteritis significant af. Bovendien is er geen verhoogd risico op darminvaginatie aangetoond.
Vergelijkend onderzoek met het reeds op de Nederlandse
markt beschikbare monovalente, humane rotavirusvaccin
ontbreekt echter nog.
Abstract
In the Netherlands, about 66,000 children up to 4 years of age annually become infected with a rotavirus, the main viral cause of gastroenteritis in children. About 1500-3500 of these children require hospitalization. A second vaccine against
rotavirus has recently been approved in the Netherlands,
namely, the oral pentavalent human-bovine rotavirus vaccine, RotaTeq®. In a clinical study involving 69,274 infants, admin-istration of the vaccine significantly reduced the incidence of hospitalization for rotavirus gastroenteritis without there being an increased risk of intussusception. As yet there have been no comparison studies with the monovalent human
rotavirus vaccine currently available in the Netherlands.
Pharm Sel 2008;24:32-35.
Inleiding
Jaarlijks krijgen in Nederland circa 66 duizend kinderen tot vier jaar een rotavirusinfectie, de belangrijkste virale oorzaak
van gastro-enteritis bij kinderen. Dit geeft bij 1500 tot 3500 kinderen aanleiding tot ziekenhuisopname. Wereldwijd,
vooral in de ontwikkelingslanden, sterven jaarlijks ongeveer
zeshonderdduizend kinderen aan de gevolgen van een rotavirusinfectie.1
Het rotavirus infecteert epitheelcellen van de villi in de dunne darm. De villi raken ontstoken en er treedt atrofie op. Hierdoor ontstaat een slechte vertering en verminderde absorptie
van voedingsstoffen, met als gevolg diarree. De incubatietijd
van het rotavirus is 24 tot 48 uur, waarna de ziekte zich plotseling manifesteert met waterige diarree, braken en snelle uitdroging. Over het algemeen nemen de symptomen binnen vijf tot zeven dagen af.2 3
Het rotavirus is een reovirus waarbij het buitenste kapsel opgebouwd is uit twee eiwitten: een glycoproteïne (G-eiwit) en een protease-cleaved proteïne (P-eiwit). De verschillende serotypes van het rotavirus worden onderverdeeld aan de hand van hun G- en P-eiwiteigenschappen. De meest voorkomende
serotypes bij de mens zijn G1P1[8], G2P[4], G3P1[8], G4P1[8] en G9P1[8] – waarbij de verspreiding wereldwijd
van de serotypes sterk verschilt. In Europa en Noord-Amerika wordt circa zeventig procent van de rotavirusinfecties
veroorzaakt door het G1P1[8]-serotype. Besmetting
met het virus vindt fecaal-oraal plaats. Een doorgemaakte
infectie met het rotavirus geeft een heterotypische bescherming
tegen de andere serotypes.1 4
Hoewel de laatste decennia het aantal dodelijke slachtoffers door gastro-enteritis ten gevolge van rotavirusinfectie door verbeterde hygiënische omstandigheden en gezondheidszorg
sterk is afgenomen, is de incidentie niet afgenomen.5 Daarom is de farmaceutische industrie op zoek gegaan naar een rotavirus vaccin. In 1998 kwam het eerste vaccin Rotashield
® beschikbaar voor de Amerikaanse markt. Dit werd echter weer snel teruggetrokken als gevolg van het optreden van de levensbedreigende bijwerking intussusceptie (darminvaginatie).
Sindsdien is er door de industrie gewerkt aan meer veilige rotavirusvaccins. Recent werd het monovalente, humane rotavirusvaccin Rotarix® in dit blad besproken.3 Kortgeleden is daar het pentavalente humane-boviene rotavirusvaccin
RotaTeq® bijgekomen.
Farmacologie
Dynamiek
Rotavirusvaccin is geïndiceerd voor actieve immunisatie van zuigelingen vanaf de leeftijd van zes weken ter preventie van door rotavirusinfectie veroorzaakte gastro-enteritis. Rotavirusvaccin
is een pentavalent vaccin afgeleid van de humane
rotavirusserotypes G1P1[8], G2P[8], G3P1[8], G4P1[8] en G9P1[8]. Het vaccin bevat levende, verzwakte, humaan-boviene rotavirusreassortanten, geproduceerd in Verocellen van de WC3-stam.
Het exacte immunologische werkingsmechanisme ter bescherming
tegen gastro-enteritis van het rotavirusvaccin is niet bekend. Er is momenteel geen immunologische correlatie
van bescherming gevonden voor rotavirusvaccins, wel zijn er in fase III-studies significante stijgingen van anti-rotavirusIgA in serum waargenomen.6
Kinetiek
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist. Gegevens hierover ontbreken.
Klinisch onderzoek
In de dubbelblinde, placebo-gecontroleerde Rotavirus Efficacy
and Safety Trial (REST) is de effectiviteit en veiligheid van het pentavalente, humane-bovine rotavirusvaccin bij 69.274 kinderen in de leeftijd van zes tot twaalf weken getest. De REST-studie werd gesponsord door de fabrikant van het vaccin
waarbij voor de beoordeling van de resultaten gebruik is gemaakt van per protocolanalyse.
Van 68.038 kinderen ontvingen er 59.210 drie doses vaccin of placebo, de rest kreeg tenminste één dosis vaccin of placebo.
Ze werden allen gevolgd gedurende 42 dagen na de laatste toediening. Van 56.310 kinderen werden de gegevens één jaar na hun eerste dosis verzameld. De kinderen ontvingen
gerandomiseerd drie orale doses van 2 ml van levend, verzwakt, pentavalent, humaan-bovien rotavirusvaccin (n=34035) van de WC3 boviene stam met de humane rotavirusserotypes
G1P1[8], G2P[8], G3P1[8], G4P1[8] en G9P1[8] met 6,7 × 107 tot 12,4 × 107 infectieuze eenheden per dosis of drie orale doses placebo (n=34003). De doses werden met een interval van vier tot tien weken toegediend. De gemiddelde
leeftijd van de kinderen bij eerste dosis was tien weken. Het primaire eindpunt van de effectiviteitsstudie was de preventie van ernstige wild-type G1-G4 rotavirus gastro-
enteritis vanaf veertien dagen na de derde dosis vaccin gedurende het eerste volledige rotavirusseizoen. Rotavirus gastro-enteritis was gedefinieerd als een periode van drie of meer waterige ontlastingen binnen 24 uur of braken waarbij
het virus door middel van enzym immunoassy in de ontlasting,
verkregen binnen veertien dagen na de eerste symptomen,
werd aangetoond. Om rotavirus gastro-enteritis op te sporen en de klinische ernst van de infectie vast te stellen, werd ouders of verzorgers gevraagd om een logboek bij te houden met een 24-punts klinisch beoordelingssysteem, gebaseerd
op de intensiteit en duur van de symptomen, zoals koorts, braken, diarree en gedragsveranderingen. Een score van zestien of meer punten werd als ernstige rotavirus gastro-
enteritis gedefinieerd.7
De primaire eindpunten van de veiligheidsstudie waren het vaststellen van het risico op intussusceptie en andere bijwerkingen
binnen 42 dagen na toediening van een dosis vaccin en het vaststellen van het risico op intussusceptie en andere bijwerkingen binnen één jaar na toediening van de eerste dosis. In totaal bezochten 204 kinderen de eerstehulpafdeling
naar aanleiding van gastro-enteritis – dertien in de vaccingroep en 191 in de placebogroep; 144 kinderen werden
opgenomen ten gevolge van G1-G4 rotavirus gastro-enteritis
– zes in de vaccingroep en 138 in de placebogroep. De daling van de incidentie van ziekenhuisopname en bezoeken
aan de eerstehulpafdeling voor G1-G4 rotavirus gastro-enteritis vanaf veertien dagen of meer na de derde dosis was 94,5% (95%BI 91,2-96,6%). De daling van ziekenhuisopname
vanaf veertien dagen of meer na de eerste dosis was 58,9% (95%BI 51,7-65,0%). In een substudie is de klinische effectiviteit van het vaccin verder onderzocht op de ernst van rotavirus gastro-enteritis en de bescherming tegen het serotype
rotavirus. In totaal werden 5673 kinderen in de studie opgenomen (vaccin n=2834 en placebo n=2839) waarbij het optreden van gastro-enteritis werd gemeten vanaf veertien dagen na de derde dosis vaccin gedurende het eerste rotavirusseizoen.
Het serotype rotavirus werd vastgesteld in de stoelgang. In totaal traden 397 gevallen van gastro-enteritis op, 82 in de vaccingroep (n=2207) en 315 in de placebogroep (n=2305). Hiervan waren er 358 van het G1, 23 van het G2, 7 van het G3 en 9 van het G4 serotype. De daling van elke ernst van G1-G4 gastro-enteritis was 74,0% (95%BI 66,8-79,9) en van ernstige G1-G4 gastro-enteritis was 98,0% (95%BI 88,3-100,0). De daling van de incidentie van gastro-enteritis van de verschillende serotypen rotavirus was respectievelijk
G1 74,9% (95%BI 67,3-80,9); G2 63,4% (95%BI 2,6-88,2); G3 82,7% (95%BI <0-99,6); G4 48,1% (95%BI <0-91,6) en G9 65,4% (95%BI <0-99,3). De daling van elke ernst van G1-G4 gastro-enteritis tijdens het tweede rotavirusseizoen
was 62,6% (95%BI 44,3-75,4) en van ernstige G1-G4 gastro-enteritis 88,0% (95%BI 49,4-98,7).7
In de veiligheidsstudie traden binnen één jaar na de eerste toediening van het rotavirusvaccin 27 gevallen van intussu-sceptie op bij twaalf kinderen in de vaccingroep en vijftien in de placebogroep; dit geeft een relatief risico van 0,8 (95%BI 0,3-1,8). De waargenomen gevallen van intussusceptie
betroffen voor 59% jongens. Een bevestigde diagnose van intussusceptie binnen 42 dagen na toediening van een dosis vaccin werd bij zes kinderen in de vaccingroep en vijf kinderen in de placebogroep waargenomen; een relatief risico
van 1,6 (95%BI 0,4-6,4). Geen van de gevallen van intussusceptie
in de vaccingroep trad op binnen 42 dagen na toediening
van de eerste dosis. Tijdens de studie traden bij 803 kinderen in de vaccingroep (n=34035) en 859 in de placebogroep
(n=34003) ernstige bijwerkingen op; dit is respectievelijk
2,4% en 2,5%. Gedurende de studie stierven 44 kinderen;
24 in de vaccingroep (<0,1%) en twintig in de placebogroep
(<0,1%). De meest voorkomende doodsoorzaak was sudden infant death syndrome (wiegendood), zeven in de vaccingroep
en acht in de placebogroep.7
Direct vergelijkend onderzoek met het andere geregistreerde
monovalente, humane rotavirusvaccin ontbreekt. Wel lijken
de gemeten effectiviteit van het monovalente, humane rotavirusvaccin en het pentavalente humane-boviene rotavirusvaccin
tegen het optreden van (ernstige) gastro-enteritis overeen te komen.3 8
Bijwerkingen
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen die binnen de 42 dagen na vaccinatie optraden in de placebo-gecontroleerde,
klinische studies waren pyrexia (20,9%), diarree (17,6%) en braken (10,1%); deze waren frequenter bij het vaccin dan bij placebo. Daarnaast traden vaak (≥ 1/100 tot
≤ 1/10) op infectie van de bovenste luchtwegen, soms (≥ 1/1000 tot ≤ 1/100) buikpijn, loopneus en keelpijn, oorontsteking
en huiduitslag en zelden (≥ 1/10.000 tot ≤ 1/1000) bronchospasmen.
Het risico op de ernstige bijwerking darminvaginatie blijkt in de placebo-gecontroleerde studie voor de vaccinatiegroep niet groter te zijn dan bij de placebogroep. Het relatief risico op intussusceptie binnen één jaar na de eerste toediening is 0,8 (95%BI 0,3-1,8) en tijdens de gecombineerde 42 dagen durende periodes na elke dosis 1,6 (95%BI 0,4-6,4).6 7 8
Interacties
Het rotavirusvaccin kan tegelijk worden toegediend met een van de volgende monovalente of combinatievaccins, inclusief
hexavalente vaccins (DTaP-HBV-IPV/Hib): difterie-tetanus-
acellulair pertussisvaccin (DTaP), Haemophilus influenzae
type B-vaccin (Hib), geïnactiveerd of oraal poliomyelitisvaccin
(IPV of OPV), hepatitis-B-vaccin (HBV) en pneumokokken
conjugaatvaccin. Hoewel oraal poliomyelitisvaccin (OPV) – toegediend binnen twee weken na het geven van het rotavirusvaccin – de immuunreactie op het rotavirusvaccin
licht kan verminderen, zijn er geen aanwijzingen dat de klinische bescherming van het vaccin tegen ernstige gastro-enteritis beïnvloed wordt. Daarnaast heeft de consumptie van voedsel of drank door het kind voor of na vaccinatie geen invloed op de werkzaamheid van het vaccin.6
Contra-indicaties
Het rotavirusvaccin mag niet te worden toegediend bij kinderen
met een voorgeschiedenis van intussusceptie of een aangeboren afwijking van het maagdarmstelsel met een mogelijke
neiging tot intussusceptie. Het toedienen van rotavirusvaccin
aan zuigelingen met een bekende of vermoede immunodeficiëntie is gecontraïndiceerd. Er zijn onvoldoende
gegevens bekend over de toediening van rotavirusvaccin aan patiënten met asymptomatische hiv-infectie; toediening aan deze groep wordt niet aanbevolen. Bij kinderen met acute diarree of acuut braken moet de toediening van het rotavirusvaccin
worden uitgesteld. Toediening dient eveneens te worden uitgesteld bij kinderen die een acute, ernstige ziekte met koorts hebben. De aanwezigheid van een lichte infectie met koorts is geen contra-indicatie voor vaccinatie met het rotavirusvaccin.6
Zwangerschap en lactatie
Rotavirusvaccin is alleen bedoeld voor gebruik door zuigelingen.
Daarom zijn er geen gegevens bekend over gebruik van het vaccin tijdens zwangerschap of lactatie.
Er zijn geen aanwijzingen dat moedermelk de werking van het vaccin tegen rotavirus zou beïnvloeden. Het geven van borstvoeding kan daarom worden voortgezet tijdens de vaccinatie.
6
Handelspreparaat, dosering en prijs
Het rotavirusvaccin wordt onder de naam RotaTeq® door de firma Sanofi Pasteur MSD op de markt gebracht. RotaTeq® is een pentavalent vaccin, afgeleid van de humane rotavirusserotypes
G1P1[8], G2P[8], G3P1[8], G4P1[8] en G9P1[8].
Het vaccin bevat levende, verzwakte, humaan-boviene rotavirusreassortanten,
geproduceerd in Verocellen van de WC3-stam. Eén dosis van 2 ml bevat:
– rotavirus serotype G1 niet minder dan 2,2 x 106 IE;
– rotavirus serotype G2 niet minder dan 2,8 x 106 IE;
– rotavirus serotype G3 niet minder dan 2,2 x 106 IE;
– rotavirus serotype G4 niet minder dan 2,0 x 106 IE;
– rotavirus serotype P1[8] niet minder dan 2,3 x 106 IE;
– hulpstoffen sucrose, natriumcitraat, natrium diwaterstoffosfaat
monohydraat, natriumhydroxide, polysorbaat 80, kweekmedia (bevat anorganische zouten, aminozuren en vitaminen) en gezuiverd water.
Het is een lichtgele, heldere vloeistof voor orale toediening. De toediening van het rotavirusvaccin bestaat uit drie doses van 2 ml doseertubes. De eerste dosis kan vanaf de leeftijd van zes weken worden toegediend maar niet later dan een leeftijd van twaalf weken. De doses dienen toe worden toegediend
met een minimale interval van vier weken. Alle drie de doses moeten allemaal voor de leeftijd van 26 weken te zijn toegediend, bij voorkeur voor de leeftijd van 20 tot 22 weken.6 Wanneer het vaccin voor de Nederlandse markt beschikbaar
komt en wat de prijs van het preparaat wordt, is nog niet bekend.
Voorlichting aan de patiënt
Het rotavirusvaccin is alleen bedoeld voor orale toediening. Het mag niet worden gemengd met andere vaccins of vloeistoffen
en mag niet worden verdund. Het vaccin is verpakt in doseertubes van 2 ml die in de koelkast moeten worden bewaard in de omverpakking, ter bescherming tegen licht. Het rotavirusvaccin moet onmiddellijk te worden toegediend
zodra de verpakking uit de koelkast is gehaald. Voor en na vaccinatie is het niet nodig rekening te houden met voedsel en vloeistoffen, inclusief borstvoeding. Er zijn geen gegevens bekend over de onderlinge uitwisselbaarheid van rotavirusvaccins. Na eerste immunisatie dient het kind bij vervolgdoses hetzelfde vaccin te ontvangen. Extra hygiënische
maatregelen dienen in acht genomen te worden bij verzorgers van en personen met een immunodeficiëntie of bij recent gevaccineerde personen; uitscheiding van het vaccin
vindt namelijk plaats via de ontlasting.6
Conclusie
RotaTeq® is het tweede rotavirusvaccin dat is goedgekeurd voor de Nederlandse markt. De daling van de incidentie van ziekenhuisopname en bezoeken aan de eerstehulpafdeling van G1-G4 rotavirus gastro-enteritis vanaf veertien dagen of meer na de derde dosis was 94,5%. De daling van de incidentie
van ziekenhuisopname voor G1-G4 rotavirus gastro-enteritis vanaf veertien dagen of meer na de eerste dosis was 58,9%. Ook in het tweede rotavirusseizoen biedt het vaccin bescherming. De daling van elke ernst van G1-G4 gastro-enteritis tijdens het tweede rotavirusseizoen was 62,6% en van ernstige G1-G4 gastro-enteritis 88,0%. Over bescherming op langere termijn zijn echter nog geen gegevens
bekend.
Het rotavirusvaccin is een pentavalent vaccin afgeleid van de humane rotavirusserotypes G1P1[8], G2P[8], G3P1[8], G4P1[8] en G9P1[8]. In de klinische studie is het meest overtuigende bewijs, vooral geleverd voor het G1P1[8] serotype.
Dit is de meest voorkomende veroorzaker van rotavirusinfecties
in Europa en Noord-Amerika. Zowel het optreden van intussusceptie als overige ernstige bijwerkingen in de vaccinatiegroep lag op het niveau van placebo. Nadeel van het pentavalente vaccin ten opzichte van het monovalente vaccin is dat er drie doses moeten worden toegediend in plaats van twee. Hoewel de gemeten effectiviteit van het monovalente,
humane rotavirusvaccin en het pentavalente, humane-
boviene rotavirusvaccin tegen het optreden van (ernstige)
gastro-enteritis overeen lijken te komen, ontbreken direct
vergelijkende klinische studies, studies naar de langetermijneffecten
en kosten-effectiviteitsstudies. De Commissie
Farmaceutische Hulp (CFH) raadt in haar rapport van 2007 vooralsnog het vaccineren met rotavirusvaccin niet aan, omdat in Nederland het meest voorkomende virustype èn het probleem van rotavirusinfectie nader onderzocht dienen
te worden. Het vaststellen de een definitieve plaatsbepaling
is daarom nog niet mogelijk.
Literatuur
1 Pillen S ea. Rotavirusvaccin: een nieuw wapen in de preventie van ernstige gastro-enteritis bij kinderen. Tijdschrift voor Infectieziekten 2007;2(3):99-103.
2 Coltran et al. Pathologic basis of disease. Pag. 354. Saunders Company
1999.
3 Eilders M, Wal J van der. Rotavirus vaccin; veelbelovend vaccin tegen rotavirus gastro-enteritis. Pharm Sel 2006;22:77-80.
4 EMEA Scientific Discussion RotaTeq. Geraadpleegd februari 2008.
5 Soriano-Gabarró M et al. Burden of rotavirus disease in European Union countries. Ped Infect Dis J 2006;25(1):S7-S11.
6 1B-tekst RotaTeq®. Geraadpleegd februari 2008.
7 Vesikari T et al. Safety and Efficacy of a Pentavalent Human-Bovine (WC3) Reassortant Rotavirus Vaccine. N Engl J Med 2006;354:23-33.
8 Glass RI et al. The promise of new rotavirus vaccines. N Engl Med 2006;354(1):75-77.