Nr 8 Fentanyl iontoforetisch transdermaal systeem, pijnstilling met twee drukken op de knop

Fentanyl iontoforetisch transdermaal systeem,

pijnstilling met twee drukken op de knop

M.M.M. de Vooght en S.F. Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Voor de behandeling van postoperatieve pijn is het gewenst de patiënt zelf in staat te stellen een dosis van een analgeticum toe te dienen. Onlangs is hiervoor een nieuw toedieningssysteem op de markt gekomen dat – in tegenstelling tot de andere methoden – niet-invasief is, het fentanyl iontoforetisch transdermaal systeem (Ionsys®). Door middel van een elektronisch regelmechanisme wordt per dosis 40 μg fentanyl door de huid aan de systemische circulatie afgegeven. Het systeem is onderzocht in vier grote studies, waarbij is aangetoond dat het qua pijnverlichting effectiever is dan placebo en vergelijkbaar met door de patiënt zelf toegediend intraveneus morfine. Het inventieve systeem heeft voor- en nadelen.

Abstract

In the management of postoperative pain, it is considered desirable that the patient adjusts the dose of analgesic accord-ing to his/her needs. A new system for analgesic administration has recently come on the market that, in contrast to other systems, is not invasive. The fentanyl iontophoretic transdermal patch (Ionsys®) delivers 40 μg doses of fentanyl by means of an electronic regulatory system. The drug is absorbed through the skin and enters the systemic circulation. The system has been tested in four large studies and is more effective than placebo in providing pain relief and is as effec-tive as self-administered intravenous morphine. This inventive system has both advantages and disadvantages.

Pharm Sel 2008;24:48-51.

Inleiding

Patient-controlled analgesia (PCA) is een methode om de patiënt bij pijn na een operatie zelf in staat te stellen een kleine dosis van een analgeticum toe te dienen. Het meest gangbaar momenteel is toediening via de intraveneuze of epidurale route. Nadelen hiervan zijn dat de methoden invasief zijn, er een risico op fouten bestaat en de pomp door de verpleging moet worden ingesteld. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe systemen die medicatie nasaal, transmucosaal of transdermaal afgeven. In oktober 2005 gaf het Europese beoordelingscollege van geneesmiddelen, CHMP, een positief advies inzake een handelsvergunning voor het fentanyl iontoforetisch transdermaal systeem, ITS (Ionsys®). Fentanyl ITS is een naaldvrij systeem voor de behandeling van acute, postoperatieve pijn. Met behulp van ITS wordt de patiënt zelf in staat gesteld een afgifte van een dosis te initiëren. Het ITS, ter grootte van een creditcard, bestaat uit een elektronisch regelmechanisme en twee hydrogelreservoirs, waarvan één fentanylhydrochloride bevat (de anode) en het andere compartiment inactieve stoffen (de kathode). Fentanyl ITS is geïndiceerd voor de behandeling van acute, matige tot ernstige postoperatieve pijn. Het systeem is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis.1

Farmacologie

Dynamiek
Dynamiek

Fentanyl is een opioïd analgeticum, dat hoofdzakelijk aangrijpt op de opioïde μ-receptor met analgesie en sedatie tot gevolg. Secundaire farmacologische effecten zijn ademhalingsdepressie, bradycardie, hypothermie, constipatie, pupilvernauwing, fysieke afhankelijkheid en euforie.1

Kinetiek

Zodra op de doseerknop gedrukt wordt, verplaatst een elektrische stroom gedurende tien minuten een vastgestelde hoeveelheid van 40 μg fentanyl vanuit het reservoir met de werkzame stof door de huid naar de systemische circulatie. Wanneer het fentanyl ITS-systeem van de huid wordt verwijderd, daalt de serumconcentratie van fentanyl op een manier die gelijkwaardig is aan die bij intraveneus toegediend fentanyl. Er is nauwelijks sprake van depotvorming onder de huid. Na een dosis fentanyl is de absorptiehalfwaardetijd ongeveer vijftien minuten. De distributie van fentanyl vertoont een farmacokinetisch model met drie compartimenten. Na ongeveer vijftien minuten wordt ook de maximale serumfentanylconcentratie bereikt. Het gemiddelde verdelingsvolume is in een steady state 6 L/kg. De eliminatiehalfwaardetijd van fentanyl is ongeveer acht uur. Fentanyl wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd, hoofdzakelijk door CYP3A4. Ongeveer 75% van een fentanyldosis wordt via de urine uitgescheiden en ongeveer 9% wordt teruggevonden in de feces. Tussen de 13 en 21% van de fentanyl komt in het plasma als ongebonden fractie voor.1

Klinische studies

Fentanyl ITS is onderzocht in vier grote studies, die alle gebruik maakten van verschillende onderzoekscentra. In twee van deze studies werd fentanyl ITS vergeleken met placebo, een soortgelijk transdermaal systeem dat geen medicatie afgaf. In de andere twee studies werd fentanyl ITS vergeleken met intraveneus morfine. De placebo-gecontroleerde onderzoeken waren gerandomiseerd, dubbelblind en qua opzet vergelijkbaar.2 3 Alle deelnemers waren minimaal 18 jaar en ondergingen lokale of gehele anesthesie in verband met een grote buik- of thoraxoperatie of een orthopedische ingreep. Verwacht werd dat de deelnemers na de operatie acute matig tot ernstige pijn zouden ervaren, waarvoor behandeling met een parenteraal opioïd gedurende minstens 24 uur na de operatie nodig zou zijn. De fysieke status post-operatief was I, II of III volgens de classificatie van de American Society of Anesthesiologists. Dit wil zeggen dat patiënten gezond of matig tot ernstig, maar niet levensbedreigend ziek waren. Patiënten werd gevraagd naar de mate van pijn op een schaal van 0 tot 10 (waarbij 0 staat voor geen en 10 voor zeer ernstige pijn). Alleen degenen die lager dan vijf scoorden werden geïncludeerd. Geëxcludeerd werden patiënten waarvan verwacht werd dat ze na de operatie behandeld zouden worden met een continue, regionaal toegediend analgeticum, evenals de patiënten die intra-operatief behandeld werden met langwerkende regionale anesthetica, intra-of postoperatief behandeld met opiaten anders dan morfine, fentanyl, sufentanil, of alfentanyl (met uitzondering van een dosis meperidine dat wordt gebruikt voor de behandeling van trillen), intensive care nodig hadden en/of binnen 36 uur een volgende operatie zouden ondergaan. Ook konden patiënten met een actieve huidziekte, opioïdtolerantie of -afhankelijkheid niet deelnemen aan het onderzoek. De patiënten werden eerst met behulp van een intraveneus toegediend opioïd getitreerd tot een acceptabel niveau van pijnstilling. Na randomisatie werd het ITS met fentanyl HCl (40 μg infusie gedurende tien minuten, maximaal zes doses per uur) of placebo aangebracht. Vóór de operatie werd de werking van het systeem uitgelegd, na de operatie werd opnieuw een instructie gegeven. Alleen de patiënt zelf mocht het systeem activeren en een dosis toedienen. In zowel de placebo- als de fentanyl ITS-groep kon op verzoek van de patiënt een dosis intraveneus fentanyl als rescuemedicatie worden toegediend gedurende de eerste drie uur na aanbrengen van het systeem. Alleen de resultaten van patiënten die minimaal drie uur behandeld waren met fentanyl ITS of placebo werden gebruikt voor verdere evaluatie van de effectiviteit. Primair eindpunt van de studies was het aantal patiënten dat de behandeling stopte omdat de pijn onvoldoende werd verlicht in de periode tot 24 uur nadat het systeem was aanbracht. Secundaire eindpunten waren onder andere het aantal patiënten dat de behandeling stopte om welke reden dan ook en de mate van pijn. Deze werd gemeten met behulp van de Visual Analog Scale (VAS) die varieerde van geen pijn (0 mm) tot de meest denkbare pijn (100 mm). Andere analgetica dan opioïden werden niet gebruikt tijdens de placebo-gecontroleerde onderzoeken.

Aan het eerste (gesponsorde) placebo-gecontroleerde, dubbelblinde onderzoek namen 205 patiënten deel, waarvan 154 in de fentanyl ITS- en 51 in de placebogroep.2 In totaal voltooiden 189 patiënten de behandeling gedurende minimaal drie uur (142 in fentanyl ITS- en 47 in placebogroep). Het systeem liet los bij drie patiënten (1,5%) en bij vier andere patiënten was het nodig om het systeem met tape vast te plakken. Uit de fentanyl ITS-groep (25%) beëindigden 36 patiënten de studie vanwege inadequate pijnstilling ten opzichte van 19 patiënten (40%) in de placebogroep (p<0,05).2 Dit significante maar klinisch marginale verschil werd volgens de onderzoekers verklaard door het niet-ideale randomisatieschema van 3 : 1 fentanyl ITS : placebogroep en omdat de fentanyl ITS-groep naar verhouding bestond uit meer patiënten met ernstige pijn.2 3

Om deze redenen werd het tweede (tevens gesponsorde) placebo-gecontroleerde, dubbelblinde onderzoek gestart, waarbij gebruik werd gemaakt van een 1 : 1 randomisatieschema.3 Voor dit onderzoek werden 630 patiënten gescreend, waarvan er 484 uiteindelijk werden gerandomiseerd naar behandeling of placebo. Van deze groep voltooiden 439 patiënten de behandeling gedurende drie uur (235 fentanyl ITS-groep en 204 placebogroep). Van de evalueerbare patiënten beëindigden er 64 de studie (27%) in verband met inadequate pijnstilling, ten opzichte van 116 patiënten in de placebogroep (57%). Dit verschil was significant en klinisch relevant (p<0,0001) en werd ondersteund door de resultaten van de secundaire eindpunten.4 Een significant lager aantal patiënten in de behandelde groep ten opzichte van placebo viel uit om welke reden dan ook (37% versus 68%, p<0,001) en ook de gemiddelde scores van de pijnintensiteit waren lager in de behandelde groep. In beide groepen werd de tevredenheid over het toedieningssysteem gemeten met behulp van een vragenlijst. De deelnemers waren erg tevreden (80%) en vonden het systeem gebruiksvriendelijk (87%).3

In een gerandomiseerde, niet-geblindeerde, parallelgroepstudie werd de effectiviteit en veiligheid van het fentanyl ITS-systeem vergeleken met morfine PCIA (patient-controlled intravenous analgesia) voor de behandeling van matige tot ernstige postoperatieve pijn.5 De studieopzet en patiëntenpopulatie was vergelijkbaar met de twee onderzoeken hierboven, maar de placebogroep werd vervangen door een PCIA-morfinegroep, waarbij de patiënt om de vijf minuten 1 mg morfine kon toedienen als bolus, tot een maximum van 10 mg per uur. Een ander verschil was dat de behandeling met fentanyl ITS of morfine PCIA gedurende 72 uur werd gecontinueerd. Het primaire eindpunt was de globale indruk van de patiënt over de methode van pijnbehandeling gedurende de eerste 24 uur. Deze vraag werd beantwoord na stoppen met de studiemedicatie of uiterlijk na de eerste 24 uur. Hiervoor werd het aantal patiënten dat de verlichting van de pijn als goed of uitstekend beoordeelde, gemeten met behulp van een gestandaardiseerde vraag. Secundaire eindpunten waren het aantal patiënten dat de studie beeindigden als gevolg van inadequate pijnstilling, de pijnintensiteitsscore op de VAS-schaal, en de globale indruk van de methode van pijnbehandeling na 48 en 72 uur. In totaal werden 726 patiënten gescreend voor het onderzoek, waarvan 636 patiënten gerandomiseerd werden voor behandeling. Van deze groep volbrachten 310 fentanyl ITS- en 316 morfine PCIA-gebruikers de behandeling gedurende de eerste drie uur. Het aantal patiënten hiervan dat de methode van pijnbestrijding als goed of uitstekend beoordeelde was vergelijkbaar in beide groepen: 75% in de fentanyl ITS-groep en 78% in de morfine PCIA-groep (95%BI -9,7 - 3,7). Er werd in beide groepen geen afname van effectiviteit van het gebruikte systeem gezien tot 72 uur na aanvang van de behandeling. Het aantal patiënten dat voortijdig met de studiemedicatie stopte was vergelijkbaar in beide groepen (26% fentanyl- versus 25% morfinegroep) evenals de laatste pijnintensiteitscores (33 mm fentanyl- versus 31 mm morfinegroep). De resultaten waren te gering om te kunnen vaststellen of beide middelen even werkzaam zijn bij de pijnbestrijding.

Dat beide systemen even effectief zijn werd bevestigd in een gerandomiseerd, niet-geblindeerd onderzoek met een vergelijkbare opzet (n=799), waar patiënten die een orthopedische ingreep hadden ondergaan werden geïncludeerd.6 Het aantal patiënten dat de methode van pijnverlichting als goed of uitstekend beoordeelde was 83% in de fentanyl ITS- (n=395) en 82% in de morfine PCIA-groep (n=404) (95%BI -4,4 - 6,1). Ook het aantal bijwerkingen was vergelijkbaar in beide groepen.

Tijdens de klinische studies werd geen bewijs van misbruik van het systeem vastgesteld.1

Bijwerkingen

Fentanyl ITS heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bijwerkingen die in gecontroleerde klinische studies het meest frequent werden gerapporteerd (>1/10) waren misselijkheid, braken, hoofdpijn en jeuk op de applicatieplaats. Daarnaast zijn vaak voorkomende bijwerkingen (≥1/100 tot <1/10): duizeligheid, slaperigheid, hypotensie, hypoxie, obstipatie, flatulentie, jeuk, urineretentie, koorts en blaasjes op de applicatieplaats.1

Interacties

Gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, zoals andere opioïden, sedativa, hypnotica, algemene anesthetica en kalmerende middelen dient te worden vermeden. Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers zoals ritonavir wordt afgeraden evenals gebruik van een MAO-remmer in de 14 dagen voorafgaand aan behandeling met fentanyl.1

Contra-indicaties

Fentanyl ITS is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor fentanyl of één van de hulpstoffen. Tevens mag fentanyl ITS niet worden gebruikt bij hoofdletsel en verhoogde intracraniale druk. Voorzichtigheid is geboden bij chronische obstructieve longziekte, hersentumor, bradycardie, belangrijke cardiovasculaire ziekte, paralytische ileus, leverfunctiestoornis, nierziekte, gehoorproblemen, thoraxoperaties en operaties bovenin de buikholte. Fentanyl ITS wordt afgeraden bij kinderen jonger dan 18 jaar, aangezien over deze groep onvoldoende gegevens beschikbaar zijn. Ook zijn er weinig gegevens bekend over farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van fentanyl ITS bij patiënten ouder dan 75 jaar. Verschijnselen van fentanylintoxicatie (in het bijzonder ademhalingsdepressie) moeten zorgvuldig in de gaten worden gehouden.1 De veiligheid van fentanyl ITS is niet aangetoond bij patiënten met een fysieke status klasse IV volgens de ASA-classificatie.1

Zwangerschap en lactatie

Er zijn onvoldoende gegevens bekend over het gebruik van fentanyl tijdens de zwangerschap. Het wordt in deze periode daarom afgeraden, tenzij strikt noodzakelijk door het ontbreken van een alternatief. Onderzoek bij dieren heeft reproductietoxiciteit aangetoond. Toediening tijdens de bevalling wordt niet aangeraden, omdat het ademhalingscentrum van de foetus gevoelig is voor opiaten.

Fentanyl wordt uitgescheiden in de moedermelk. Borstvoeding wordt afgeraden gedurende het gebruik en tot 24 uur na verwijdering van fentanyl ITS.1

Handelspreparaat, dosering en prijs

Fentanyl ITS wordt op de markt gebracht door Janssen-Cilag onder de naam Ionsys®. Elk fentanyl ITS bevat 10,8 mg fentanylhydrochloride, equivalent aan 9,7 mg fentanyl. Eén dosis bestaat uit 40 μg fentanyl, tot een maximum van 3,2 mg (80 doses) in 24 uur. Vóór aanvang van de behandeling moeten de patiënten worden getitreerd tot een aanvaardbaar niveau van analgesie. Vanwege het gevaar voor misbruik van fentanyl moeten artsen, voorafgaand aan de behandeling met fentanyl ITS, nagaan of er een mogelijke voorgeschiedenis van drugsmisbruik is.1

De apotheekinkoopprijs van het product is E 99,83 exclusief BTW, Z-index mei 2008. De kosten van intraveneuze of epidurale toediening van morfine zijn niet bekend.

Voorlichting aan de patiënt

Voorafgaand aan de operatie moet de patiënt goed worden geïnformeerd over het postoperatief gebruik van fentanyl ITS. Eerst moet door de apotheker of ander medisch personeel volgens de instructie worden getest of het systeem goed functioneert. Het systeem moet worden aangebracht op de intacte huid en mag niet worden aangebracht op afwijkende huidlocaties, zoals littekens, brandwonden of tatoeages. Voor het aanbrengen moeten haren op de applicatieplaats worden afgeknipt (niet scheren!) en de huid worden gedesinfecteerd met alcohol. Indien het systeem los laat, kan een niet-allergene kleefband worden gebruikt om ervoor te zorgen dat alle randen weer contact maken met de huid.

Het systeem mag alleen door de patiënt worden geactiveerd wanneer hij of zij pijn heeft. Om een dosis fentanyl toe te dienen moet de patiënt de doseerknop twee keer drie seconden indrukken. Een pieptoon geeft aan dat de afgifte van de dosis begint. Het opnieuw indrukken van de doseerknop tijdens afgifte van een dosis leidt niet tot toediening van extra medicatie. Fentanyl ITS wordt 24 uur na afgifte van de eerste dosis inactief of, als dat eerder is, wanneer 80 doses zijn toegediend; het systeem zal dan niet meer reageren. Per uur kunnen maximaal zes doses worden toegediend, die elk gedurende 10 minuten worden afgegeven. Per 24 uur kunnen niet meer dan 80 doses worden toegediend. Het totaal aantal doses dat het systeem heeft afgegeven kan worden geschat door het tellen van het aantal keren dat het rode lichtje knippert tussen twee giften. Elke lichtpuls van één seconde wijst erop dat er maximaal vijf doses zijn toegediend. De maximale duur van de behandeling is 72 uur, oftewel drie systemen achter elkaar. Voor de meeste patiënten zal één systeem echter voldoende zijn. Wanneer toch een nieuw systeem nodig is mag deze niet op dezelfde plek worden aangebracht. Het systeem kan op elk gewenst moment worden verwijderd.1

Het systeem mag niet nat worden. Langdurig contact met water kan invloed hebben of de werking en kan defecten veroorzaken. Ook kan het systeem loslaten van de huid. Voordat de patiënt het ziekenhuis verlaat moet fentanyl ITS van de huid worden verwijderd.1

Conclusie en plaatsbepaling

Het inventieve fentanyl ITS biedt potentiële voordelen boven intraveneus morfine: het systeem is niet-invasief, naaldvrij, voorgeprogrammeerd (en daardoor mogelijk minder foutgevoelig), het kan door de patiënt zelf worden bediend en interfereert niet met de mobiliteit van de patiënt. Aangetoond is dat de mate van pijnstilling die bereikt wordt beter is dan placebo en vergelijkbaar met morfine PCIA. Nadeel is echter dat het systeem slechts in één sterkte verkrijgbaar is, waardoor aanpassing van de dosering niet mogelijk is. Ook vindt er tussen de verschillende doseringen geen afgifte van fentanyl plaats, wat zou kunnen leiden tot het vaker optreden van doorbraakpijn. Daarnaast zal het systeem niet kunnen worden toegepast bij patiënten die na de operatie niet voldoende alert zijn, die niet begrijpen hoe het apparaat bediend moet worden, bij patiënten die het bovenlichaam niet kunnen bewegen of bij wie het systeem door transpiratie niet op de huid blijft plakken. De patiënt mag het ziekenhuis niet verlaten voordat fentanyl ITS van de huid is verwijderd. Voordat het systeem gebruikt kan worden zullen apothekers, verpleging en patiënten geschoold moeten worden. Van de apothekers wordt verwacht dat zij het systeem van te voren controleren op technische storingen.1

Er zijn tot op heden geen studies naar kosteneffectiviteit verricht. Nagegaan zou moeten worden of de kosten van het product opwegen tegen de kosten van intraveneuze of epidurale pijnbestrijding. Dit niet-invasieve systeem is een nuttige aanvulling op de bestaande middelen, maar vooralsnog beperkt inzetbaar.

Literatuur

1. Samenvatting van de productkenmerken. www.emea.europa.nl/humans/EPAR/ionsys/ionsys.htm, geraadpleegd 18 mei 2008.

2. Chelly JE, Grass J, Houseman TW et al. The safety and efficacy of a fentanyl patient-controlled transdermal system for acute postoperative analgesia: a multicenter, placebo-controlled trial. Anesth Analg 2004;98:427-433.

3. Viscusi ER, Reynolds L, Tait S et al. An iontophoretic fentanyl patient-activated analgesic delivery system for postoperative pain: a double-blind, placebo-controlled trial. Anesth Analg 2006;102:188-194.

4. Scientific discussion EMEA 2005. www.emea.europa.nl/humans/EPAR/ionsys/ionsys.htm, geraadpleegd 18 mei 2008.

5. Viscusi ER, Reynolds L, Chung F et al. Patient-controlled transdermal fentanyl hydrochloride vs intravenous morphine pump for postoperative pain: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291(11):1333-1341.

6. Hartrick CT, Bourne MH, Gargiulo K et al. Fentanyl iontophoretic transdermal system for acute-pain management after orthopaedic surgery: a comparative study with morfine intravenous patient-controlled analgesia. Reg Anesth Pain Med 2006;31:546-554.