Melatonine met verlengde werking weinig (bij)werking
L.M.L. Stolk en L.G.M. Mulder-Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Met melatonine met verlengde werking, Circadin®, zou de afname van de melatonineproductie kunnen worden gecompenseerd en de kwaliteit van slaap worden verbeterd bij patiënten van 55 jaar en ouder. In enkele kleine studies werd een significante maar geringe werkzaamheid bij de doelgroep aangetoond. Mogelijk is het grote ‘first-pass effect' een verklaring voor de geringe werking. Bijwerkingen zijn op placeboniveau. Vooralsnog lijkt er nauwelijks plaats voor melatonine met verlengde werking.
Abstract
Sustained-release melatonin (Circadin®) could provide compensation for the decrease in melatonin production and improve the quality of sleep in patients older than 55 years.
Several small studies have shown it to have modest but sig-nificant efficacy in the target group. This modest efficacy may be explained by a large first-pass effect. Side effects were at a level similar to those of placebo. At the moment, there hardly seems to be a place for sustained-release melatonin.
Pharm Sel 2008;24:52-54.
Inleiding
Slapeloosheid bij ouderen verschilt van die bij jongeren. Ouderen hebben een meer gefragmenteerde slaap en een multifasisch slaappatroon. De therapie van slapeloosheid wordt beschreven in de NHG-standaard.1 Wanneer met medicamenteuze methoden wordt behandeld, worden GABA A-agonisten toegepast. Temazepam is eerste keus en het niet-benzodiazepine zolpidem reservemiddel. In een meta-analyse van de risico's van slaapmiddelen (zonder melatonine) bij ouderen vanaf 60 jaar, blijkt dat de voordelen niet opwegen tegen de nadelen die het gebruik met zich mee brengt, zoals vallen en fracturen.2 Het number needed to treat om slaap te verbeteren was dertien en voor bijwerkingen zes!Bij zoogdieren is melatonine verantwoordelijk voor de regulatie van het circadiane ritme. Signalen van licht en donker gaan naar de hypothalamus, die na activatie melatonine afgeeft. Melatonine werkt als agonist op de melatoninereceptor en remt zo de waakzaamheid. Laat in de avond stijgt de melatonineconcentratie in het bloed, wat leidt tot slaperigheid en verlaging van de lichaamstemperatuur. Melatonine wordt op grote schaal toegepast als slaapmiddel, in het bijzonder bij jetlag. De werkzame dosis is 0,5 tot 5 mg. De werkzaamheid als slaapmiddel is controversieel. In een grote meta-analyse bij secundaire chronische slapeloosheid en jetlag, is geconcludeerd dat een bewijs voor de effectiviteit van melatonine ontbreekt.3 Er zijn aanwijzingen dat melatonine bij ouderen mogelijk wel effectief is in verband met verminderde endogene melatonineproductie.4 Melatonine is in de Verenigde Staten in een dosis van 3 mg vrij verkrijgbaar. In Nederland is melatonine tot nu toe in de lage, onwerkzame dosis van 0,1 mg zonder recept verkrijgbaar. Hogere doses zijn als magistraal bereide capsules via de apotheek verkrijgbaar op recept. Sinds kort is door de European Medicines Evaluation Agency, EMEA, een preparaat met 2 mg melatonine met verlengde werking (Circadin®) geregistreerd. De indicatie is behandeling voor korte termijn van patiënten van 55 jaar en ouder met primaire insomnia. In dit artikel worden de eigenschappen van dit nieuwe middel besproken.
Farmacologie
Dynamiek
Melatonine is een van nature voorkomend hormoon dat door de epifyse wordt geproduceerd. De melatoninesecretie neemt toe na het invallen van de duisternis met een piek tussen 2 en 4 uur 's nachts en dit neemt gedurende de tweede helft van de nacht weer af. Er wordt aangenomen dat melatonine werkzaam is op de melatonine 1-, 2- en 3- (MT1, MT2 en MT3) receptoren. De MT1- en MT2-receptoren spelen een rol in het circadiane ritme. Er is een leeftijdsgerelateerde afname van de endogene melatonineproductie. Op basis hiervan wordt de werking van melatoninesuppletie bij ouderen verondersteld.
Kinetiek
De absorptie van oraal ingenomen melatonine is bij volwassenen volledig en kan bij ouderen met 50% afnemen. De kinetiek is lineair van 2 tot 8 mg.
De biologische beschikbaarheid is ongeveer 15%. Er is een groot ‘first-pass effect' van ongeveer 85%. De snelheid van absorptie van Circadin® wordt door voedsel beïnvloed: de tmax zonder voedsel is 0,75 en met voedsel 3 uur. De halfwaardetijd van melatonine is 40 tot 50 minuten. De tablet met verlengde werking is ontworpen voor afgifte gedurende 8 tot 10 uur, waarmee de fysiologische afgifte van melatonine wordt nagebootst. De ‘eliminatiehalfwaardetijd' van melatonine in het preparaat Circadin® is 3,5 tot 4 uur. De iso-enzymen CYP1A1, CYP1A2 en mogelijk CYP2C19 zijn bij het melatoninemetabolisme betrokken. De belangrijkste metaboliet is 6-sulfatoxymelatonine, dat inactief is. Ouderen hebben een verminderd metabolisme.5 Bij nierfunctiestoornis ontstaat geen accumulatie van melatonine. Een leverfunctiestoornis resulteert in hogere melatoninewaarden en gebruik wordt daarom niet aangeraden.
Klinische studies
Er zijn slechts enkele klinische studies met melatonine met verlengde werking gedaan: Neurim 7 en Neurim 9.7 8 9 Het zijn beide gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde parallelgroep-multicenterstudies.
Er zijn slechts enkele klinische studies met melatonine met verlengde werking gedaan: Neurim 7 en Neurim 9.7 8 9 Het zijn beide gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde parallelgroep-multicenterstudies.Alle patiënten werden allereerst twee weken met placebo behandeld. Na deze periode werden de patiënten die op placebo reageerden, een positieve urinetest op een slaapmiddel hadden of slechte therapietrouw hadden, uitgesloten van deelname.
Het eindpunt van Neurim 7 was de kwaliteit van de slaap, gemeten aan de hand van het gemiddelde van vraag 4 en 5 in de Leeds Sleep Evaluation Questionaire. Leeds Sleep Evaluation Questionnaire bestaat uit tien vragen waarop op iedere vraag met behulp van een visual analogue scale van 100 millimeter antwoord kan worden gegeven. Vraag 1, 2 en 3 gaan over inslapen, vraag 4 en 5 gaan over de kwaliteit van de slaap. Hangover betreft vragen 6 en 7 en alertheid de volgende dag is onderwerp van de vragen 8 tot 10. Er waren 170 patienten ouder dan 55 jaar met primaire slapeloosheid. 78 patiënten in de melatoninegroep en 86 patiënten in de placebogroep voltooiden de studie. De slaapkwaliteit was in de melatoninegroep nog juist significant beter dan in de placebogroep: -22,5 mm ten opzichte van baseline versus -16,5 mm voor placebo (p<0,047). Bovendien was ook de alertheid 's ochtends significant verbeterd in vergelijking met de placebogroep: -15,67 mm versus -6,79 mm. Er waren geen aanwijzingen voor rebound slapeloosheid in de melatoninegroep. Een verandering van 10 mm voor vragen 4 en 5 en vragen 8 tot 10 wordt als een klinisch relevant effect aangemerkt.10 Volgens deze maatstaf verbeterde de slaap van 47% van de groep met melatonine in vergelijking met 27% in de placebogroep (p<0,01). Betrouwbaarheidsintervallen zijn niet opgegeven. De eindpunten van Neurim 9 (n=354) waren vergelijkbaar met Neurim 7. De 'responders' waren nu 25% (melatonine) en 14% (placebo), P<0,011. Odds ratio 2,01 (CI 1,17-3,46).9
Er is geen vergelijkend onderzoek gedaan met een ander slaapmiddel. Wel is in Neurim 8A bij 100 patiënten zolpidem 10 mg vergeleken met placebo in een vergelijkbare onderzoeksopzet als is toegepast voor melatonine. Hieruit zou indirect kunnen worden afgeleid dat de werkzaamheid van melatonine met verlengde werking vergelijkbaar is met zolpidem 10 mg.8
Concluderend kan gezegd worden dat ondanks de placebo run in, het placebo-effect nog hoog is en het resultaat van de melatonine mager is.
Bijwerkingen
In klinisch onderzoek, waarbij in totaal 1361 patiënten Circadin® en 1247 patiënten placebo gebruikten, werd door 37% van de patiënten die Circadin® en door 31,8 van de patiënten die placebo gebruikten bijwerkingen waargenomen. De meest voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 : 100 en minder dan 1 : 10) waren in beide groepen hoofdpijn, faryngitis, rugpijn en asthenie.5 De incidentie was dus voor beide groepen ongeveer gelijk.
In klinisch onderzoek, waarbij in totaal 1361 patiënten Circadin® en 1247 patiënten placebo gebruikten, werd door 37% van de patiënten die Circadin® en door 31,8 van de patiënten die placebo gebruikten bijwerkingen waargenomen. De meest voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 : 100 en minder dan 1 : 10) waren in beide groepen hoofdpijn, faryngitis, rugpijn en asthenie.5 De incidentie was dus voor beide groepen ongeveer gelijk.Interacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die flucvoxamine gebruiken, omdat dit de melatonineconcentratie aanzienlijk verhoogt (AUC kan met een factor 17 vergroot worden). Daarom moet deze combinatie worden vermeden. Voorzichtigheid is om dezelfde reden geboden en dus bij voorkeur ook deze combinaties vermijden bij 8-methoxypsoraleen, cimetidine, oestrogenen en fluorchinolonen. Melatonineconcentraties kunnen onder invloed van roken, carbamazepine en rifampicine dalen. Melatonine met verlengde werking kan de sedatieve eigenschappen van andere hypnotica versterken.5
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen vormen een contra-indicatie.5
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen vormen een contra-indicatie.5Zwangerschap en lactatie
Omdat geen klinische gegevens voorhanden zijn over het effect van melatonine op de zwangerschap en over de overdracht van melatonine in moedermelk, wordt gebruik van melatonine bij zwangerschap en borstvoeding niet aanbevolen.5
Omdat geen klinische gegevens voorhanden zijn over het effect van melatonine op de zwangerschap en over de overdracht van melatonine in moedermelk, wordt gebruik van melatonine bij zwangerschap en borstvoeding niet aanbevolen.5Handelspreparaat, dosering en prijs
Circadin® is momenteel in Nederland nog niet in de handel. De fabrikant is Neurim Pharmaceuticals, Tel Aviv, Israel. De tabletten met vertraagde afgifte bevatten 2 mg melatonine. De aanbevolen dosis is 2 mg, één tot twee uur voor het naar bed gaan.
Circadin® is momenteel in Nederland nog niet in de handel. De fabrikant is Neurim Pharmaceuticals, Tel Aviv, Israel. De tabletten met vertraagde afgifte bevatten 2 mg melatonine. De aanbevolen dosis is 2 mg, één tot twee uur voor het naar bed gaan.Voorlichting aan de patient
De tablet moet één à twee uur voor het naar bed gaan en na wat voedsel in zijn geheel worden doorgeslikt.5
De tablet moet één à twee uur voor het naar bed gaan en na wat voedsel in zijn geheel worden doorgeslikt.5Conclusie
Met melatonine met verlengde werking zijn enkele kleine klinische studies gedaan. De werkzaamheid bij de doelgroep van 55 jaar en ouder is maar in geringe mate aangetoond. Mogelijk is het grote first-pass effect van melatonine mede oorzaak van de geringe werkzaamheid en zou een hogere dosering beter kunnen werken. Een voordeel is dat de bijwerkingen op placeboniveau zijn. Vooralsnog lijkt er nauwelijks plaats voor dit melatoninepreparaat met verlengde werking.
Met melatonine met verlengde werking zijn enkele kleine klinische studies gedaan. De werkzaamheid bij de doelgroep van 55 jaar en ouder is maar in geringe mate aangetoond. Mogelijk is het grote first-pass effect van melatonine mede oorzaak van de geringe werkzaamheid en zou een hogere dosering beter kunnen werken. Een voordeel is dat de bijwerkingen op placeboniveau zijn. Vooralsnog lijkt er nauwelijks plaats voor dit melatoninepreparaat met verlengde werking.Literatuur
1 Vogel EM de. Consequent uitvoeren van de standaard voorkomt chronisch slaapmiddelengebruik. Pharm Weekbl 2006;141(4):130-132.
1 Vogel EM de. Consequent uitvoeren van de standaard voorkomt chronisch slaapmiddelengebruik. Pharm Weekbl 2006;141(4):130-132.2 Glass J, Lanctot KL, Hermann N et al. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. Br Med J 2005; 331:1169-1175.
3 Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N et al. Efficacy and safety of exogenous melatonin for secondary sleep disorder and sleep disorders accompanying sleep restriction: meta analysis. Br Med J 2006;332:385-388.
4 Pandi-Perumal S, Zisapel N, Srinivasan V et al. Melatonin and sleep in aging population. Exp Geront 2005;40:911-925.
5 Anonym. Samenvatting van productkenmerken.
www.emae.europa.eu/humandocs/HUMANS/EPAR/circadin/circadin/htm
6 Leger D, Laudon M, Zisapel N. Nocturmal 6-sulfatoxymelatonin excretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy. Am J Med 2004;116:91-95.
7 Lemoine P, Nitr T, Laudon M et al. Prolonged-release mealtonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J Sleep Res 2007;16:372-380.
8 Anonym. Assessment report for circadin. www.emae.europa.eu/humandocs/HUMANS/EPAR/circadin/circadin/htm
9 Wade AG, Ford I, Crawford G et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes.
Curr Med Res Opin 2007;23:2597-2605.
10 Tarrasch R, Laudon M, Zisapel N. Cross-cultural validation of the Leeds sleep questionnaire (LSEQ) in insominia patients. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2003;18:603-610.