Abatacept
alternatief bij reuma
L.M.L. Stolk en E.M. Engel-Dettmers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Abatacept (Orencia®) is een anti-reumamiddel met een nieuw werkingsmechanisme: een humaan fusie-eiwit, dat de CD-80 en CD-86 receptoren remt. Abatacept is in een aantal klinische studies onderzocht en effectief gebleken bij patiënten met reuma. Het lijkt een alternatief voor patiënten die onvoldoende reageren op TNF-α-blokkers. Voor een exacte plaatsbepaling is nog meer onderzoek en ervaring nodig. De prijs van abatacept is, in vergelijking met de bestaande middelen, zeer hoog.
Abstract
Abatacept (Orencia®) is a drug against rheumatoid arthritis with a new mechanism of action: it is a human fusion protein that blocks CD80 and CD86 receptors. Abatacept has proven effective in patients with rheumatoid arthritis in a number of studies and would seem to be an alternative for patients with an insufficient response to TNF-α blockers. More research and experience is needed to determine its place. Compared with existing drugs, abatacept is expensive. Pharm Sel 2008;24:98-100.
Inleiding
Reumatoïde artritis is een chronische auto-immuunziekte, die wordt gekarakteriseerd door ontsteking en beschadiging van de gewrichten. Er is geen curatieve therapie. Behandeling is gericht op het onderdrukken van symptomen, zoals pijn en ontsteking en het zoveel mogelijk voorkomen van gewrichtsschade. Hierbij worden NSAID’s, corticosteroïden en DMARD’s (disease-modifying antirheumatic drugs) toegepast. Onder de DMARD’s vallen onder andere klassieke middelen zoals methotrexaat, leflunomide en sulfasalazine. Ook de nieuwere ‘biologische’ middelen zoals de TNF-α- blokkers etanercept, infliximab en adalimumab worden hieronder geschaard. Andere biologicals zijn anakinra, een interleukine-1-antagonist, en rituximab, een monoclonaal antichaam tegen het CD20-antigeen dat depletie van de Bcellen te weeg brengt.1 Een groot aantal van deze middelen is de afgelopen jaren in Pharma Selecta besproken.2-6
Onlangs is vergunning verleend voor een nieuw middel tegen reuma: abatacept (Orencia®). Het is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met matig-ernstige tot ernstige reumatoïde artritis en met een inadequate respons, op of intolerantie voor DMARD’s, inclusief één of meer TNF-α-blokkers. Abatacept wordt altijd gebruikt in combinatie met methotrexaat.
Recent is in een overzichtsartikel de strategie uiteengezet voor patiënten, die niet reageren op TNF-α-blokkers of daar tolerant voor zijn. 7 Daarin wordt geadviseerd de dosis te optimaliseren, te switchen naar een andere TNF-α-blokker of te behandelen met rituximab of abatacept. In het onderstaande artikel wordt nader ingegaan op abatacept.
Farmacologie
Dynamiek
Abatacept is een humaan fusie-eiwit, geproduceerd met recombinant- DNA-techniek. Voor activatie van T-lymfocyten zijn herkenning van een specifiek antigeen door een T-celreceptor en een co-stimulatiesignaal nodig. Abatacept remt co-stimulatie door selectieve binding aan CD80- en CD86- receptoren. Door verminderde activatie van humane T-lymfocyten wordt de productie van antigeenspecifiek TNF-α, interferon-γ en interleukine-2 geremd en daarmee de progressie van reuma.
Kinetiek
Abatacept vertoont een dosisafhankelijke toename van de AUC en Cmax over het doseringsgebied van 2 tot 10 mg/kg. Bij 10 mg/kg is de halfwaardetijd gemiddeld 13,1 dag. Het gemiddelde distributievolume is 0,07 l/kg. Gemiddelde steady state dal- en topconcentraties zijn respectievelijk 25 en 290 μg/l. Er zijn geen onderzoeken gedaan naar de farmacokinetiek bij kinderen en bij gestoorde lever- en nierfunctie. 8 Er zijn dus geen gegevens over dosisaanpassing in deze groepen.
Klinische studies
Er zijn vier fase 3-studies gedaan met abatacept.9-13 De AIM-studie (Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate) is een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie (2 : 1) van een jaar, waarin de effectiviteit werd vergeleken van 10 mg/kg abatacept bij 652 patiënten met actieve reuma, ondanks behandeling met methotrexaat (>15 mg/ week voor >3 maanden).9 Primair eindpunt was de ACR20- response. De ACR-score is een combinatie van een aantal parameters, zoals het aantal gezwollen gewrichten, het pijn- gevoel en de spiegels van C-reactive protein, vastgesteld door het American College of Rheumatology. Men onderscheidt ACR20, 50 en 70 dat wil zeggen 20, 50 en 70% verbetering van de ACR-score. De ACR-scores na twaalf maanden behandelen waren statisch significant (p<0,001) beter in de abataceptgroep in vergelijking met placebo. De ACR20 73,1% voor abatacept en 39,7% voor placebo (verschil 33,4%, 95%CI 25,1 - 41,7%); ACR50 48,3 versus 18,2% (verschil 30,1%, 95%CI 21,8 - 38,5%); ACR70 28,% versus 6,1% (verschil 22,7%, 95%CI 15,6 - 29,8). Ook radiografische progressie van gewrichtserosie was significant minder dan met placebo (p<0,029).
In de ATTAIN-studie, Abatacept Trial in Treatment of Anti- TNF Inadequate responders, (n=391) wordt abatacept 10 mg/ kg vergeleken met placebo (2 : 1) bij patiënten die onvoldoende reageerden op een TNF-α-blokker.10 De ACR20, 50 en 70 waren na zes maanden statistisch significant beter in de abataceptgroep dan in de placebogroep (p<0,001): respectievelijk 50,4 versus 19,5%, 20,3 versus 3,8% en 10,2 versus 1,5%. Bijwerkingen en serious adverse events waren in beide groepen vergelijkbaar: 79,5 en 71,4% en 10,5 en 11,3%.
Een studie naar de veiligheid van abatacept 10 mg/kg in vergelijking met placebo (2 : 1) is gedaan bij 1441 patiënten, die tegelijk werden behandeld met tenminste één klassiek DMARD en/of één ‘biological’ DMARD.11 Na een jaar bleek de veiligheid vergelijkbaar: adverse events 90 en 87%, serious adverse events 13 en 12% en stoppen wegens bijwerkingen 5 en 4%. Serious adverse events kwamen wel meer voor in de subgroep met een combinatie van abatacept en een ‘biological agent’: 22,3% in vergelijking met 11,7 tot 12,5% in andere subgroepen.
In de ATTEST-studie (Abatacept or infliximab versus placebo, a Trial for Tolerability, Efficacy and Safety in Treating rheumatoid arthritis) werd de effectiviteit en veiligheid van abatacept vergeleken met infliximab en placebo (3 : 3 : 2) bij 748 patiënten. 12 De ACR20, 50 en 70 waren na een jaar behandeling voor abatacept en infliximab respectievelijk: 72,4 en 55,8%; 45,5 en 36,4%; 26,3 en 20,6%. Bijwerkingen kwamen uit op 89,1 en 93,3%. Serious adverse events waren 9,6 en 18,2%. Van de onderzochte patiënten stopten 3,2 en 7,3% wegens bijwerkingen. Conclusie is dat effectiviteit van abatacept en infliximab vergelijkbaar is, maar dat het veiligheidsprofiel van abatacept beter is.
In een open label extensie van de AIM-studie werd gedurende twee jaar het effect van abatacept op de progressie van structurele beschadiging bestudeerd met behulp van radiografie. 13 Bij patiënten die twee jaar met abatacept werden behandeld werd een grotere reductie van structu van 1,07 units in jaar één tot 0,46 units in jaar twee. Voor gewrichtserosie werd een vergelijkbare reductie gezien.rele beschadiging gezien in jaar twee dan in jaar één. De achteruitgang in de Genant-modified Sharp score was namelijk verminderd
Bijwerkingen
Bijwerkingen van abatacept zijn bestudeerd bij 1955 patiënten. De meeste patiënten werden gelijktijdig behandeld met methotrexaat. Zeer vaak (5%) kwamen hoofdpijn en misselijkheid voor. Vaak (>1%) kwamen voor: bloeddrukverhoging, afwijkende leverfunctietest, duizeligheid, diaree en misselijkheid, huiduitslag, infecties van de luchtwegen, urineweginfecties en vermoeidheid. Allergische reacties zijn niet vaak gemeld.8
Interacties
TNF-α-remmers beïnvloeden de klaring van abatacept niet. Wel is de frequentie van infecties bij combinatie hoger. Met andere anti-reumatische middelen zijn geen interacties bekend. 8
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen zijn contra-indicaties, evenals ernstige en onbeheersbare infecties.8
Bijzondere voorzorgen
Gelijktijdig gebruik van abatacept met andere TNF-α-blokkers wordt afgeraden. Bij overzetten van TNF-α-blokkers naar abatacept dienen patiënten te worden gecontroleerd op infecties.8
Zwangerschap en lactatie
Er is onvoldoende informatie over gebruik van abatacept bij zwangere vrouwen en bij lactatie. Abatacept dient niet gebruikt te worden bij zwangeren. Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven tot en met veertien weken na het staken van abatacept.8
Abatacept wordt in de handel gebracht door Bristol-Myers Squibb onder de merknaam Orencia®. Het is verkrijgbaar als 250 mg poeder voor concentraat ter bereiding van infusieoplossing. Er wordt een siliconenvrije injectiespuit bijgeleverd. De injectieflacon moet in de koelkast worden bewaard. Na bereiding met 10 ml water voor injectie is dit concentraat 24 uur chemisch houdbaar in de koelkast. Het concentraat moet worden verdund tot 100 ml met NaCl 0,9% voor injectie. De dosering is 10 mg/kg. Na initiële injectie moet abatacept weer worden toegediend na twee en vier weken. Daarna iedere vier weken. Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig. De prijs van abatacept is zeer hoog. Als bedrag per maand wordt door het Farmaceutisch Kompas 3338 euro aangegeven. 1 Ter vergelijking: voor infliximab is dit 685 euro.
Voorlichting aan de patiënt
Levende vaccins dieen niet gelijktijdig te worden gegeven met abatacept of binnen drie maanden na staken van de therapie. 8
Conclusie
Abatacept is een middel tegen reuma met een nieuw werkingsmechanisme. Abatacept is in een aantal klinische studies onderzocht en effectief gebleken. Het lijkt een alternatief voor patiënten die onvoldoende reageren op andere DMARD’s en in het bijzonder TNF-α-blokkers. Meer onderzoek en ervaring is nog nodig om de exacte plaats van abatacept in de therapie van reuma te bepalen. Abatacept is wel aanzienlijk duurder in vergelijking met de andere DMARD’s.
Referenties
1 Farmacotherapeutisch Kompas 2008. http://www.fk.cvz.nl/.
2 Stolk LML, Maring JG. Leflunomide. Pharma Sel 2000;16:2-5.
3 Lau HS, Mulder H. Etanercept. Pharm Sel 2000;16:55-58.
4 Mulder H, Stolk LML. Infliximab. Pharm Sel 2000;16:31-34.
5 Stolk LML, Westerman EM. Anakinra. Pharm Sel 2002;18:105-107.
6 Rijcken C, Mulder H. Adalimumab. Pharm Sel 2003;14:79-82.
7 Lutt J, Deodhar A. Rheumatoid Arthritis. Strategies in the management of patients showing an inadequate response to TNF- α-anatagonists. Drugs 2008;68:591-606.
8 Anoniem. Abatacept. Summary of product characterisitics. http:// www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ orencia/H-701-PI-nl.pdf (Geraadpleegd 21-05-2007).
9 Kremer J, Genant H, Moreland L et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis. An Intern Med 2006;144:865-876.
10 Genovese M, Becker J, Schiff M et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114-1123.
11 Weinblatt M, Combe B, Covucci A et al. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying drugs: a one-year randomized, placebo controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807-2816.
12 Schiff M, Keiserman M, Codding C et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase 3, multi centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. An Rheum Dis 2008;67:1096-1103.
13 Genant H, Peterfy C, Westhovens R et al. Abatacept inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084-1089.