Alternatieven voor benzodiazepines,

geen oude koeien uit de sloot halen

RW.G. Bruggeman en S.F. Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Vanaf 1 januari worden benzodiazepines in veel gevallen niet meer vergoed. Behalve als slaapmiddel worden benzodiazepines ook veel toegepast bij angststoornissen. Naast de benzodiazepines zijn de anxiolytica buspiron en hydroxyzine twee overige anxiolytica die kunnen worden toegepast bij gegeneraliseerde angststoornis (GAS). Er zijn weinig vergelijkende studies tussen buspiron, hydroxyzine en benzodiazepines beschikbaar. Buspiron geeft over een langere gebruiksperiode een vergelijkbaar effect als benzodiazepines. Voor hydroxyzine zijn eveneens weinig vergelijkende studies beschikbaar. Wanneer bij de behandeling van GAS onvoldoende effect wordt bereikt met de middelen van eerste keus, kan buspiron worden toegediend. Voor hydroxyzine is slechts een zeer beperkte plek bij de behandeling van GAS.

Abstract
As of 1 January 2009, in many cases the cost of benzodiazepines will no longer be reimbursed in the Netherlands. These drugs are used not only as sleeping agents but also commonly for anxiety disorders. In addition to benzodiazepines, the anxiolytics buspirone and hydroxyzine can also be used to treat generalized anxiety disorders (GAD). There have been few comparative studies of buspirone, hydroxyzine, and benzodiazepines. With long-term use, buspirone is as effective as benzodiazepines; however, there is limited data available for hydroxyzine. Thus buspirone can be administered if the drug of first choice for the treatment of GAD proves to be inadequately effective whereas hydroxyzine has only a very limited place in the treatment of these disorders. Pharm Sel 2009;25:6-8.

Inleiding
Vanaf 1 januari 2009 worden benzodiazepines in veel gevallen niet meer vergoed. Behalve als slaapmiddel worden benzodiazepines ook veel toegepast bij angststoornissen. In dit artikel wordt aandacht besteed aan de stoffen buspiron en hydroxyzine, die samen met meprobamaat en chloralhydraat tot de groep overige anxiolytica behoren. Op basis van bijwerkingen- en veiligheidsprofiel worden meprobamaat en chloralhydraat vrijwel niet meer toegepast. Wij beperken ons dan ook tot buspiron en hydroxyzine. Voor deze beide middelen is er nog wél een toepassing bij gegeneraliseerde angststoornis (GAS), een brede indicatie die aspecifieke spanningsklachten omvat. De klachten hebben een fluctuerend beloop en zijn chronisch aanwezig zonder paniekaanvallen. Uitingen, zoals piekeren, prikkelbaarheid, vermoeidheid, verhoogde spierspanning, slaap- en concentratiestoornissen, dienen minimaal zes maanden aanwezig te zijn. De gemelde lifetime-prevalentie van GAS is vier tot acht procent; de jaarprevalentie voor de bevolking van dertien jaar en ouder varieert van één tot drie procent.1 2 3

Farmacologie

Dynamiek
Buspiron is een partiële 5HT1A-agonist en een presynaptische dopamineantagonist. Buspiron heeft geen affiniteit voor de benzodiazepinereceptor. Buspiron heeft geen spierrelaxerende, hypnosedatieve, anticonvulsieve of antipsychotische eigenschappen.4 5 Hydroxyzine is een antihistaminicum van de eerste generatie met een antihistaminerge, sederende en een matige anticholinerge werking.5 6

Kinetiek
Buspiron wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. Het heeft een groot first pass effect in de lever en daardoor een relatief lage biologische beschikbaarheid na orale toediening van circa 5%. De biologische beschikbaarheid neemt toe bij inname van voedsel. De maximale plasmaconcentratie wordt na één tot anderhalf uur bereikt. De steady state plasmaconcentratie wordt na drie tot vijf dagen bereikt en de plasma-eiwitbinding bedraagt circa 95%. Buspiron wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4, waarbij onder meer de actieve metaboliet 1-pyrimidinylpiperazine wordt gevormd. Deze metaboliet is eveneens een partiële 5HT1A-agonist en heeft daarnaast een antagonistische werking op de α2-receptor en een D2-receptor. De bloedconcentratie van de actieve metaboliet is vijf tot acht maal hoger dan die van buspiron. Minder dan 1% verschijnt onveranderd in urine of feces. Binnen 24 uur wordt 29 - 63% met de urine en 18 - 38% met de feces uitgescheiden, voornamelijk als metabolieten. De eliminatiehalfwaardetijd van buspiron varieert van 2 tot 33 uur. De werking treedt langzaam in, na één tot twee weken.4 5 Hydroxyzine wordt snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie wordt na circa twee uur bereikt. Het wordt volledig gemetaboliseerd, voornamelijk in de lever, en om gezet in de actieve metaboliet cetirizine. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt bij volwassenen ongeveer twintig uur; bij kinderen ongeveer zeven uur. De werking begint na 15 - 30 minuten en houdt na een enkelvoudige dosis vier tot zes uur aan.5 6

In een andere dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie is buspiron vergeleken met lorazepam bij de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis. Na een drie tot zeven dagen wash-out periode kregen 58 patiënten driemaal daags 5 mg buspiron, 57 patiënten ontvingen driemaal daags 1 mg lorazepam en tien personen ontvingen placebo gedurende vier weken. Hierna werd de dosering afgebouwd in een periode van twee weken en ontvingen alle 125 patiënten gedurende vier weken placebo om de klinische stabiliteit van de verbetering op de HAMA-score te meten. De gemiddelde HAMA-score bij de buspirongroep nam na vier weken af van 27,19 naar 11,78. Na de afbouwperiode van twee weken was de score 10,45 en na de vier weken placeboperiode was de score 10,45 (p=0,05). De gemiddelde HAMA-score bij de lorazepamgroep nam af van 27,33 naar 10,34 naar vier weken. Na de afbouwperiode van twee weken was de score 8,57 en na de vier weken placeboperiode was deze 10,45 (p= 0,05). De gemiddelde HAMA-score bij de placebogroep nam af van 26,50 naar 17,14 naar vier weken. Na de afbouwperiode van twee weken was de score 16,07 en na de vier weken placebo 15,35 (p=0,05).8

In een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie is de effectiviteit van hydroxyzine bij de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis onderzocht. In de studie werden 334 patiënten met een HAMA- score van 20 of meer geïncludeerd. Patiënten werden gedurende twee weken behandeld met hydroxyzine 50 mg per dag of placebo. De gemiddelde HAMA-score bij de hydroxyzinegroep nam af van 25,49 (±3,61) naar 13,33 (±7,74); de gemiddelde HAMA-score bij de placebogroep nam af van 25,73 (±4,14) naar 16,09 (±7,74). Dit is een vergelijkbare afname van de gemiddelde score die werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met 6 mg bromazepam per dag.9 In een meta-analyse van 21 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies is het effect bij gegeneraliseerde angststoornis vergeleken van de volgende stoffen: de SSRI€™s paroxetine, sertraline, fluvoxamine en escitalopram, de SNRI venlafexine, de benzodiazepines alprazolam, diazepam en lorazepam, buspiron, hydroxyzine en pregabaline. In de studies werden patiënten geïncludeerd met DSM-III-R, DSM-IV en ICD-10 classificatie voor gegeneraliseerde angststoornis. Het effect van de medicatie werd gemeten met behulp van de verandering van de score op de HAMA-schaal en de eindpuntscore. De gemiddelde verandering op de HAMAschaal was 0,39 (±0,06). De verschillen op de HAMAschaal van de onderzochte medicatie waren respectievelijk voor pregabaline 0,50 (±0,24), hydroxyzine 0,45 (±0,18), venlafexine 0,42 (±0,12), benzodiazepines 0,38 (±0,15), SSRI€™s 0,36 (±0,09) en voor buspiron 0,17 (±0,21).10

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van buspiron zijn duizeligheid, nervositeit, opwinding en zweten, misselijkheid, hoofdpijn en een licht gevoel in het hoofd. Verder treden bij circa 1 - 10% van de patiënten stoornissen van het maagdarmkanaal op zoals buikpijn, diarree, obstipatie of braken. Daarnaast kunnen bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel optreden zoals slaperigheid, slapeloosheid, concentratiestoornissen, verminderde mentale capaciteit, verwardheid, depressie en agitatie. Vooral bij hogere doseringen kan sedatie, dysforie en verhoging van de prolactine- en groeihormoonconcentraties optreden. Er zijn geen aanwijzingen dat buspiron aanleiding geeft voor misbruik en afhankelijkheid. 4 5 De meest voorkomende bijwerkingen van hydroxyzine zijn, vooral in het begin van de behandeling, sufheid, slaperigheid en droge mond, maag-darmklachten, transpiratie, hypotensie, duizeligheid, hoofdpijn en allergische reacties. Bij overdosering kunnen onwillekeurige motorische activiteit, tremor en convulsies optreden.5 6

Interacties
Buspiron wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4. Hierdoor kunnen de plasmaconcentraties van claritromycine, diltiazem, erytromycine, itraconazol, ketoconazol of verapamil worden verhoogd. De werkzaamheid van rifampicine kan worden verminderd. Gelijktijdig gebruik van grapefruitsap dient te worden vermeden.4 5 De centraal depressieve werking van hydroxyzine kan worden versterkt door alcohol en andere centraal depressieve stoffen. Gelijktijdig gebruik met MAO-remmers wordt afgeraden. 5 6

Contra-indicaties
Contra-indicaties voor buspiron zijn lichte tot matige leverfunctiestoornis, epilepsie en intoxicatie met alcohol en andere sedativa. Daarnaast is voorzichtigheid geboden bij nauwe- kamerhoekglaucoom en bij myasthenia gravis. Volgens de International Council on Alcohol, Drugs and Traffic Safety (ICADTS) is buspiron in matige dosering, tot 10 mg per keer, redelijk rijveilig. Bij hogere doses is voorzichtigheid bij deelname aan het gemotoriseerde verkeer geboden.4 5 Contra-indicaties voor het gebruik van hydroxyzine zijn acute intermitterende porfyrie en een verminderde nierfunctie. 5 6

Zwangerschap en lactatie
Uit dierproeven is gebleken dat buspiron bij hoge doseringen schadelijk is voor de vrucht. Over gebruik tijdens de zwangerschap bij de mens is onvoldoende bekend. Het wordt afgeraden buspiron tijdens de zwangerschap te gebruiken. Het is niet bekend of buspiron overgaat in de moedermelk. Het wordt daarom afgeraden dit middel tijdens de lactatie te gebruiken.4 5 Uit dierproeven blijkt dat hydroxyzine schadelijk is voor de vrucht en overgaat in de moedermelk. Over het gebruik van deze stof tijdens zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Hydroxyzine dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap en lactatie.5 6

Handelspreparaat, dosering en prijs
Buspiron, als hydrochloride, wordt door diverse fabrikanten als 10 mg-tabletten op de markt gebracht. De dosering bij gegeneraliseerde angststoornis is bij volwassenen aanvankelijk 5 mg driemaal per dag. Zo nodig dient elke twee tot drie dagen de dagdosering met 5 mg verhoogd te worden tot 30 mg per dag, waarna na zes weken de dosering zo nodig kan worden verhoogd tot maximaal 60 mg per dag. De therapie dient tenminste een jaar te worden voortgezet. Binnen deze periode kan de dosering meestal verlaagd worden naar 15 tot 30 mg per dag. De kosten voor behandeling met buspiron, rekenbasis 30 mg per dag, zijn 36,74 euro per maand.1

Hydroxyzine, als dihydrochloride, wordt door diverse fabrikanten als tabletten van 10 mg, 25 mg en 100 mg op de markt gebracht en is daarnaast als Atarax®-stroop 2 mg/ml op de markt. De dosering als anxiolyticum bij volwassenen is 50 tot 400 mg per dag in verdeelde doses. De kosten voor behandeling met hydroxyzine, rekenbasis 75 mg per dag, zijn 4,55 euro per maand voor de tabletten en 10,50 euro voor de stroop.1

Voorlichting van de patiënt
Buspirontabletten dienen iedere dag op dezelfde wijze met wat water ingenomen te worden in een zelfde relatie tot voedsel, dus óf met, óf zonder voedsel. De tabletten niet kauwen en geen grapefruitsap gebruiken. Bij hogere doseringen kan buspiron het reactievermogen beïnvloeden.4 5 Ook hydroxyzine kan het reactievermogen beïnvloeden.5 6

Conclusie
Er zijn weinig vergelijkende studies tussen buspiron en benzodiazepines beschikbaar. Uit de beschikbare klinische studies blijkt een relatief lage effectiviteit van alle medicatie bij de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis. Buspiron geeft over een langere gebruiksperiode een vergelijkbare afname van de score op de Hamilton Rating Scale for Anxiety als benzodiazepines. Voordeel van buspiron ten opzichte van benzodiazepines is dat er geen afhankelijkheid optreedt en het reactievermogen minder nadelig wordt beïnvloed. Nadeel van buspiron is het langzaam intreden van de werkzaamheid: na ongeveer twee weken. Voor hydroxyzine zijn eveneens weinig vergelijkende studies beschikbaar. Het heeft een groter effect dan placebo. Wanneer bij de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis onvoldoende effect wordt bereikt met de middelen van eerste keus kan buspiron worden toegediend. Voor hydroxyzine is slechts een zeer beperkte plek bij de behandeling van deze stoornis.

Literatuur
1 Farmacotherapeutisch Kompas 2008. www.fk.cvz.nl/
2 Velde van der V et al. Multidisciplinaire Richtlijn Angststoornissen 2003. Trimbos-instituut.
3 NHG-standaard M62. Angststoornissen.
4 1-B-tekst buspiron, geraadpleegd december 2008.
5 Informatorium medicamentorum.  www.kennisbank.knmp.nl Geraadpleegd december 2008.
6 1-B-tekst hydroxyzine, geraadpleegd december 2008.
7 Strand M et al. A double-blind, controlled trial in primary care patients with generalized anxiety: a comparison between buspirone and oxazepam. J Clin Psychiatry 1990;51(Sept)Suppl:40-45.
8 Laakmann G et al. Buspirone and lorazepam in the treatment of generalized anxiety disorder in out patients. Psychopharmacology 1998;136:357-366.
9 Llorca PM et al. Efficacy and safety of hydroxyzine in the traetment of generalized anxiety disorder: a 3-month bouble-blind study. J Clin Psychiatry 2002;63 Nov(11):1020-1027.
10 Hidalgo RB et al. An effect-size analysis of pharmacologic treatments for generalized anxiety disorder. J Psychopharmacol 2007;21 Nov(8):864-872.