Rivaroxaban

(anti)tien met een griffel

W. Hospes, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
De beschikbaarheid van rivaroxaban (Xarelto®) heeft orale, eenmaal daagse tromboseprofylaxe mogelijk gemaakt bij de vervanging van een heup- of kniegewricht. Uit de resultaten van de RECORD-studies blijkt dat rivaroxaban significant effectiever is dan enoxaparine bij een vergelijkbaar veiligheidsen bijwerkingenprofiel. Om die reden is rivaroxaban een geschikt alternatief voor LMWH of fondaparinux bij deze indicaties. Uitzondering hierop vormen patiënten met ernstige nierof leverfunctiestoornissen, die leiden tot coagulopathie. Rivaroxaban moet niet gelijktijdig met sterke CYP3A4- of PgP-remmers worden voorgeschreven.

Abstract
The availability of rivaroxaban (Xarelto®) has made once daily oral prophylaxis for deep venous tromboembolism during hip- and knee arthroplasty possible. The RECORD-trials have show that oral rivaroxban is more effective than enoxaparin but has a similar safety profile. This makes rivaroxaban a suitable alternative to low-molecular weight heparin or fondaparinux, but it should not be used by patients with severely diminished kidney and/or liver function that gives rise to coagulopathy. Rivaroxaban should not be prescribed together with strong CYP3A4- or P-glycoprotein-inhibitors. Pharm Sel 2009;25:12-15.

Inleiding
Knie- en heupvervangende operaties brengen een aanzienlijk risico op veneuze trombose met zich mee. Door tromboseprofylaxe in de vorm van laagmoleculair-gewicht heparinen (LMWH) of het pentasaccharide fondaparinux, die indirect geactiveerde Factor X (FXa) remmen, kan dit risico effectief worden verlaagd. Factor X (FX) en trombine spelen een centrale rol in de hemostase. FX kan op verschillende wijzen worden geactiveerd. FXa vormt met geactiveerde Factor V (FV) een protrombinasecomplex waardoor trombine uit trombinogeen wordt ontwikkeld. Trombine zet fibrinogeen om in fibrine, en activeert FV, -VIII en -IX, die op hun beurt weer via de vorming van FXa de vorming van trombine stimuleren. Daarnaast activeert trombine de bloedplaatjes. Geactiveerde bloedplaatjes binden zich aan subendotheleaal collageen en fibrine, kleven aan elkaar en vormen aggregaten.1 2 Omdat patiënten subcutane toediening van LMWH of fondaparinux in de thuissituatie als belastend ervaren, wordt gezocht naar alternatieven voor de oraal toepasbare cumarines. Een groot nadeel van cumarines is de smalle therapeutische breedte. Frequente monitoring is nodig om onder- of overbehandeling te voorkomen. Hierbij worden grote inter- en intraïndividuele verschillen gevonden. Deze worden deels door genetische factoren veroorzaakt.3 Door de vele potentiële interacties is goede ketenzorg van groot belang. Het vergt een grote inspanning om therapeutische INR€™s te bereiken en te behouden. Hierdoor wordt de therapie van de relatief goedkope cumarines duur. In het voorjaar is de orale, directe trombineremmer dabigatran in Nederland geregistreerd.4 Recent is door de firma Bayer de eveneens oraal toepasbare, directe FXa-remmer rivaroxaban (Xarelto®) geïntroduceerd. Andere directe remmers van FXa, zoals apixaban zijn in onderzoek.5 Rivaroxaban is geregistreerd voor de preventie van veneuze tromboembolie (VTE) bij volwassenen die een heup- of knievervangende operatie ondergaan.6

Farmacologie

Dynamiek
Rivaroxaban is een directe FXa-remmer. Remming van FXa remt de vorming van trombine en daarmee de primaire hemostase. Het effect van rivaroxaban kan het best worden beoordeeld door de prothrombinetijd (PT) in seconden te meten. De dosisresponscurve is vlak. Er is gekozen voor een eenmaal daagse dosis van 10 mg. Bij een hogere dagdosis neemt het effect niet toe, maar de kans op bloedingen wel. Net als bij LMWH en fondaparinux is monitoring niet nodig.7 8

Kinetiek
Na orale toediening wordt rivaroxaban snel geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid van dagdoses tot 15 mg is 80 - 100%. De Cmax wordt twee tot vier uur na inname bereikt. Inname van voedsel vertraagt de absorptie, maar heeft geen invloed op de AUC of de Cmax. De plasma-eiwitbinding is met 92 - 95% hoog. Het verdelingsvolume in steady state is ongeveer 50 L (0,62 L/kg). De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij doses tot 15 mg eenmaal daags vrijwel lineair. Bij hogere doses is sprake van oplossingsgelimiteerde absorptie met verlaagde biologische beschikbaarheid en een verlaagde absorptiesnelheid. Ongeveer tweederde van de toegediende dosis wordt gemetaboliseerd door CYP450 3A4, CYP450 2J2 of CYP-onafhankelijke mechanismen. Rivaroxaban is een substraat van het transporteiwit PgP. Onveranderd rivaroxaban en de gevormde, inactieve metabolieten worden voor tweederde renaal geklaard en voor eenderde met de ontlasting uitgescheiden. De halfwaardetijd varieert tussen 7 en 11 uur.6 7 8

Klinisch onderzoek
De effectiviteit van rivaroxaban op de preventie van veneuze trombose bij knie- en heupvervangende operaties is vergeleken in een viertal gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbeldummy, internationale, multicenter fase III-studies, de zogenaamde RECORD-trials.9-12 RECORD is een acroniem voor Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to prevent Deep Venous Tromboses and Pulmonary Embolism. De studies zijn opgezet volgens de aanbevelingen van het Committee for Medicinal Products for Human Use op dit onderzoeksgebied.13 Voor alle studies is het primaire gecombineerde eindpunt de som van symptomatische of asymptomatische diepveneuze trombose na bilaterale venografie, niet-fatale longembolie en overlijden. De frequentie waarmee dit primaire eindpunt wordt gezien wordt vooral bepaald door het diagnosticeren van asymptomatische veneuze trombose. Asymptomatische veneuze trombose kan worden beschouwd als een valide surrogaatuitkomstmaat bij de beoordeling van het effect van tromboseprofylaxe. Er is weliswaar een positief verband tussen het aantonen van / vooral proximale / asymptomatische veneuze trombose en overlijden of posttrombotisch syndroom, er is echter nog geen harde kwantitatieve relatie tussen het diagnosticeren van subklinische asymptomatische veneuze trombose en het uiteindelijk optreden van diepveneuze trombose of longembolie.14-17 Daarom worden ook de resultaten gerapporteerd van het secundair eindpunt klinisch ernstige veneuze trombose, gedefinieerd als de som van manifeste proximale diepveneuze trombose, niet-fatale longembolie en aan veneuze trombose gerelateerd overlijden. De in deze paragraaf vermelde resultaten zijn gebaseerd op intention-to-treat analyses (ITT). Patiëntenaantallen zijn weergegeven in tabel 3. Uitval van patiënten is inzichtelijk verantwoord. Ook de analyses met betrekking tot veiligheid en bijwerkingen zijn voor alle studies op dezelfde wijze uitgevoerd. De belangrijkste uitkomst met betrekking tot veiligheid waren ernstige bloedingen die voorkwamen na de eerste dosis tot en met twee dagen na de laatste dosis. Een ernstige bloeding is gedefinieerd als een fatale bloeding waarvoor chirurgisch ingrijpen nodig was, of een bloeding waarbij het Hb ‰¥ 1,2 mmol/l daalde of waarvoor infusie van twee eenheden rode bloedcelconcentraat nodig was. Voor RECORD 1 9 werden patiënten geïncludeerd, die een heupartroplastiek ondergingen. Eén groep werd behandeld met 10 mg oraal rivaroxaban. De eerste dosis werd 6 - 8 uur postoperatief gegeven en daarna eenmaal daags €™s avonds. De andere groep kreeg 40 mg enoxaparine subcutaan. Enoxaparine werd 12 uur voor de operatie gestart, de tweede gift werd 6 - 8 uur postoperatief gegeven en daarna eenmaal daags €™s avonds. Dit is een in Nederland gebruikelijk schema. De patiënten werden allen behandeld gedurende 35 dagen (range 31 - 39 dagen), op dag 36 (range 30 - 42 dagen) werd een bilaterale venografie uitgevoerd. De resultaten met betrekking tot de effectiviteit op de boven beschreven eindpunten zijn weergegeven in tabel 1 en 2.

De studieopzet van RECORD 2 10 is vrijwel gelijk aan RECORD 1. De patiënten in de rivaroxabangroep werden behandeld gedurende 35 dagen, maar die in de enoxaparinegroep slechts 10 - 14 dagen. De introductie van deze variabele maakt de resultaten minder eenduidig te interpreteren. Immers, verschillen in effectiviteit kunnen ook worden veroorzaakt door het verschil in profylaxeduur. De uitkomsten (zie tabellen 1 en 2) moeten dan ook vooral worden gezien als ondersteunend voor RECORD 1.

In RECORD 3 11 werd het effect van rivaroxaban en enoxaparine, volgens dezelfde opzet en doseerschema€™s, vergeleken bij patiënten die een totale knieartroplastiek ondergingen. Patiënten in beide groepen werden 10 - 14 dagen postoperatief behandeld (zie voor de resultaten tabel 1 en 2).

De opzet van RECORD 4 12, inmiddels als abstract gepresenteerd, is vergelijkbaar met RECORD 3. Enoxaparine werd echter niet gegeven in een eenmaal daagse dosering van 40 mg, maar in het voor Nederland ongebruikelijke schema van tweemaal daags 30 mg, te starten 12 - 24 uur postoperatief, gevolgd door iedere 12 uur een injectie.

Het voorkomen van bloedingen en bijwerkingen in de RECORD- studies was niet significant verschillend tussen rivaroxaban en enoxaparine. De uitkomsten van de RECORDstudies vertonen een consistent beeld: rivaroxaban is klinisch significant effectiever dan enoxaparine en heeft een vergelijkbaar veiligheids- en bijwerkingenprofiel. Behalve voor de besproken indicaties is een serie van klinische trials gestart bij andere indicaties, waarvoor tromboseprofylaxe is geïndiceerd, zoals acute coronaire syndromen met en zonder atriumfibrilleren, de preventie van recidiverende veneuze trombose en de behandeling van acute, diepveneuze trombose en longembolie.18

Bijwerkingen
Van alle patiënten die werden behandeld met rivaroxaban (tot 39 dagen) in deze grote fase III-trials, kreeg 14% bijwerkingen. Bloedingen werden gerapporteerd bij 3,3% van de patiënten. Vanwege het werkingsmechanisme is het gebruik van rivaroxaban geassocieerd met een verhoogd risico

op zichtbare en occulte bloedingen. Vaak voorkomende bijwerkingen (> 1%, < 10%) zijn verhoogde leverenzymwaarden (GGT, transaminases inclusief AST en ALT), bloedingen, anemie en misselijkheid. Met name het vóórkomen van de verhoogde leverenzymwaarden baart enige zorgen, Dit zal goed moeten worden bewaakt. Soms (>0,1%, < 1%): verhoogde lipase en amylase, bilirubine, trombocytopenie, syncope, maagdarmklachten, pruritus, hemorrhagie van het maagdarmkanaal, hematurie, hypotensie en bloedneus. Zelden (> 0,01%, < 0,1%): verhoogd geconjugeerd bilirubine, allergische dermatitis en abnormale leverfuncties.6 9-12

Interacties
Vanwege de kans op bloedingen wordt gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met anticoagulantia of bloedplaatsjesaggregatieremmende middelen niet aanbevolen. Bij gelijktijdig gebruik van NSAID€™s, vooral met een lange halfwaardetijd, wordt aanbevolen te controleren op symptomen die op een bloeding wijzen. Gelijktijdige toediening van sterke CYP 3A4-remmers (ketaconazol, ritonavir) leidt tot een toename van de AUC van rivaroxaban met meer dan factor 2 en de Cmax met een factor 1,5. Het risico op bloedingen is daardoor verhoogd. Om die reden wordt gelijktijdige behandeling met rivaroxaban en de azol-antimycotica ketaconazol, voriconazol, posiconazol en itraconazol of HIV-proteaseremmers afgeraden. Gelijktijdige behandeling met fluconazol lijkt geen probleem. Geneesmiddelen die of CYP3A4 of PgP minder sterk remmen, als bijvoorbeeld de macroliden erythomycine of clarythromycine, leiden tot klinisch niet relevante stijgingen van de plasmaconcentratie van rivaroxaban.6 7

Contra-indicaties
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor rivaroxaban of (één van) de hulpstoffen / de tablet bevat lactose /, klinisch significante actieve bloeding, leveraandoeningen met stollingsstoornissen en een klinisch relevant bloedingsrisico. Bij patiënten met een zeer ernstige nierfunctiestoring (creatinineklaring < 15 ml/min), wordt het gebruik van rivaroxaban afgeraden. De plasmaconcentratie van rivaroxaban bij patiënten met een klaring van 15-30 ml/min kan significant verhoogd zijn, waardoor de kans op bloedingen toeneemt. Voorzichtigheid is geboden bij deze patiënten, zeker indien tegelijkertijd geneesmiddelen worden gebruikt die de plasmaconcentraties van rivaroxaban eveneens sterk verhogen. Dit geldt ook voor patiënten met een klaring van 30-50 ml/ min. Een epidurale katheter mag niet eerder worden verwijderd dan 18 uur na de laatste toediening van rivaroxaban. Bij een traumatische punctie moet het toedienen van rivaroxaban 24 uur worden uitgesteld.6

Zwangerschap en borstvoeding
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van rivaroxaban tijdens zwangerschap. Uit onderzoek bij dieren is reprotoxiciteit gezien. Om deze reden, en vanwege het verhoogde risico op bloedingen, is rivaroxaban tijdens de zwangerschap gecontraïndiceerd. Rivaroxaban is vanwege gebrek aan gegevens ook gecontraïndiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Rivaroxaban wordt door Bayer op de markt gebracht als Xarelto ® in tabletten van 10 mg. De vergoedingsstatus is op dit moment nog niet bekend, de prijs evenmin. De aanbevolen dosering is eenmaal daags 10 mg. De behandeling start 6 tot 10 uur na de operatie, mits hemostase is bereikt. De duur van de behandeling bij heupartroplastiek is 35 dagen, bij knieartroplastiek 14 dagen. De dosering hoeft niet te worden aangepast bij ouderen, bij een laag of juist hoog lichaamsgewicht en bij leverfunctiestoornissen, tenzij deze gepaard gaan met stollingsstoornissen en een klinisch relevant bloedingsrisico.6

Overdosering
Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor rivaroxaban. Dat is een nadeel ten opzichte van cumarines. Tegen LMWH en fondaparinux is evenmin een specifiek antidotum, maar het effect van deze middelen kan ten dele geantagoneerd worden met protamine.1 19 Rivaroxaban is door de hoge eiwitbinding niet dialyseerbaar. Gebruik van actieve kool kan worden overwogen om de absorptie van rivaroxaban bij overdosering tegen te gaan. Bij bloedingen kan de behandeling bestaan uit uitstel van de volgende dosis en symptomatische behandeling (mechanische compressie, chirurgische ingrepen, plasmavervanging, substitutie van bloedproducten of infusie van stollingsfactoren). Als er desondanks sprake blijft van een levensbedreigende bloeding kan / eventueel herhaalde / toediening van Factor VIIa worden overwogen. Deze aanbeveling is gebaseerd op beperkte, niet klinische gegevens.6 Theoretisch wordt het ontstaan van FXa door de combinatie Factor VIIa en weefselfactoren gestimuleerd.

Conclusie
Met de introductie van rivaroxaban is de eerste orale, directe remmer van Factor Xa voor de tromboseprofylaxe bij knieen heupvervangende operaties beschikbaar gekomen. Hierdoor komt de positie van de cumarines verder onder druk te staan. Rivaroxaban is vanuit het oogpunt van gebruikersgemak een welkome aanvulling. Uit de RECORD-trials blijkt bovendien dat rivaroxaban significant effectiever is dan enoxaparine met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel. Farmacovigulantie moet aantonen of rivaroxaban in niet-gecontroleerde situaties eenzelfde gunstig bijwerkingenprofiel heeft als beschreven in de gepubliceerde studies. Bij het voorschrijven van rivaroxaban moet rekening gehouden worden met interacties veroorzaakt door sterke CYP3A4- en PgP-remmers en met sterk verminderde nierfunctie en leverfunctiestoornissen die aanleiding geven tot stollingsfunctiestoornissen.

Literatuur
1 Wolf JThM, Eindhoven GB (ed.). Transfusiegeneeskunde. Een praktische handleiding. 1. Primaire hemostase, plasmatische stolling en fibrinolyse. De Elsevier Gezondsheidszorg 2008. pag. 17-21. ISBN 978 90 352 29655.
2 Lowenberg et al. Voortschrijdend inzicht in de werking van de bloedstolling in vivo. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:30.
3 Brasse BP et al. Interactie tussen genotypen bepaalt overontstolling. Pharm Weekbl Wetenschappelijk platform 2009;3:4-8.
4 Van de Ven LI, Engel-Dettmers EM. Dabigatran, orale trombineremmer in de startblokken. Pharm Sel 2008;24:59-61.
5 Lassen MR et al. The efficacy and safety of apixaban, an oral direct factor Xa inhibitor, as tromboprofylaxis in patients following total knee replacement. J Tromb.and Haemost 2007;5:2368-2375.
6 IB-tekst Xarelto®, Bayer.
7 CHMP Assesment report for Xarelto. Doc.ref. EMEA/543519/2008.
8 Mueck W et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice daily rivaroxaban for the prevention of venous tromboembolism in patients undergoing total hip replacement. Tromb Haemost 2008;100:453-461.
9 Eriksson BI et al. for the RECORD Study Group. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Eng J Med 2008;358:2765-2775.
10 Daktar AK, Brenner B, Dahl OE et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparine for the prevention of venous tromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial (RECORD 2). Lancet 2008;372:756-764.
11 Lassen MR et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for tromboprophylaxis after total knee arthroplasta (RECORD 3). N Eng J Med 2008;358:2776-2786.
12 Once daily oral rivaroxaban compared with subcutaneous enoxaparin every 12 hours as tromboprophylaxis after total knee replacement; RECORD 4. 50th ASH Annual meeting, abstract. http://ash. confex.com/ash/2008/webprogram/paper12391.html (geraadpleegd op 17-01-2009).
13 CHMP. Guidelines of clinical investigation of medicinal products for prophylaxis of high intra- and post-operative venous tromboembolic risk. November 2007, CPMP/EWP/707/98Rev./corr.  http://www.emea.europa.cu/pdfs/human/ewp/70798Pew_fin.pdf  (geraadpleegd op 17-01-2009).
14 Wille-Jorgensen P, Jorgensen LN, Crawford M. Asymptomatic postoperative deep vein trombosis and the development of posttrombotic syndrome. Tromb Haemost 2005;93:236-241.
15 Vaitkus PT et al. Mortality rates and risk factors for asymptomatic deep vein trombosis in medical patients. Tromb Haemostat 2005;93:76-79.
16 Segers AEM, Prins MH, Lensing AWA, Buller HR. Is contrast venography a valid surrogate outcome measure in venous tromboembolism prevention studies. J Tromb Haemost 2005;3:1099-1102
17 Kassai B et al. The true benefit is unpredictable in clinical trials using surrogate outcome measured with diagnostic trials. J Clin Epidemiology 2005;58:1042-1051.
18 http://clinicaltrials.gov/ (geraadpleegd op 15-01-2009).
19 Informatorium Medicamentorum 2008, pag. 321-327.