Nilotinib en dasatinib

imitaties imatinib met veelbelovend imago

J. Bosman en J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Nilotinib (Tasigna®) en dasatinib (Sprycel®), beide orale tweedegeneratie tyrosinekinaseremmers, worden gebruikt voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML), als andere behandelingen, zoals imatinib, falen of niet verdragen worden. Uit de reeds gepubliceerde fase 2-onderzoeken blijken zowel nilotinib en dasatinib een goede bijdrage te leveren aan de cytogenetische respons ten opzichte van reeds eerder behandelde patiënten met imatinib. De resultaten uit de open label studies suggereren dat zowel nilotinib als dasatinib mogelijk geassocieerd kunnen worden met een snellere cytogenetische respons dan imatinib, zodat de patiënten met CML in de toekomst gebaat kunnen zijn met nieuwe, meer potente middelen.

Abstract
Nilotinib (Tasigna®) and dasatinib (Sprycel®), both oral
second-generation tyrosine kinase inhibitors, are used to treat adults with chronic myeloid leukaemia (CML), if other treatments, such as imatinib, are ineffective or not tolerated. Published phase II studies show that both drugs contribute to the cytogenetic response in patients previously treated with imatinib. Open label studies suggest that both nilotinib and dasatinib may elicit a cytogenetic response more rapidly than imatinib does. Thus in the future patients with CML may benefit from these new, more potent drugs.
Pharm Sel 2009;25:52-55.

Inleiding
Chronische myeloïde leukemie (CML) is een maligniteit uitgaande van hematopoietische (bloedvormende) stamcellen, waarbij alle cellijnen kunnen zijn aangedaan. De aandoening is relatief zeldzaam: in twintig procent van alle gevallen van leukemie is hiervan sprake. Bij CML ontstaat in het beenmerg een mutatie in het DNA van een stamcel, met als gevolg dat deze cel een groei- en overlevingsvoordeel krijgt ten opzichte van niet aangetaste bloedcellen. Dat leidt tot ongecontroleerde en excessieve groei van abnormale granulocytaire (myeloïde) cellen. De meest voorkomende oorzaak van CML is een translocatie tussen het 9e (ABL) en het 22e (BCR) chromosoom. De translocatie leidt tot een uitwisseling van DNA tussen chromosomen 9 en 22. Dit nieuw gevormde gen wordt het Philadelphia (Ph) chromosoom genoemd. Op basis van aan- of afwezigheid van het Ph-chromosoom wordt gesproken van Ph+ of Ph- CML. In circa 95% van alle gevallen is sprake van Ph+ CML.

CML is een ziekte met een duidelijk drie-fasen-verloop. De meeste patiënten zitten in de chronische fase (CML-CP). Later in het ziektebeloop volgt een acceleratiefase (CML-AP) en nog verderop een terminale blastaire fase (BP-CML).
CML wordt gekenmerkt door een aanzienlijke toename van het aantal normaal lijkende witte bloedcellen en soms van bloedplaatjes. De behandeling is dan ook gericht op het terugdringen van het aantal witte bloedcellen tot een niveau dat als matig verhoogd wordt beschouwd.
CML komt het meest voor bij volwassenen in de leeftijdscategorie vanaf dertig jaar. Van deze patiënten is meer dan de helft ouder dan zestig jaar. De 'vijf-jaars overleving' ligt op circa zestig procent. Deze prognostische gegevens zijn gebaseerd op de therapiemogelijkheden uit de tijd voor het beschikbaar komen van BCR/ABL-eiwitspecifieke tysosinekinaseremmers.

Met de huidige inzichten is imatinib (Glivec®), een eerstegeneratie tyrosinekinaseremmer eerstekeus in de behandeling van CML. Bij falen en/of resistentie vormen sinds kort de nieuwe potentere tweedegeneratie tyrosinekinaseremmers nilotinib en dasatinib een therapeutisch alternatief.1 3

Farmacologie
Dynamiek
Nilotinib is een remmer van de ABL-tyrosinekinaseactiviteit van het BCR-ABL-eiwit (dat wordt geproduceerd door het Philadelphia-chromosoom), zowel in cellijnen als in primaire Philadelphia-chromosoompositieve leukemiecellen. De stof bindt met hoge affiniteit aan de ATP-bindingsplaats op een zodanige manier dat het een potente remmer van wild-type BCR-ABL is.4

Dasatinib heeft eenzelfde remmende werking op BCR-ABL-kinase en daarnaast op een aantal andere oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFb- receptor. Dasatinib is een potente remmer van BCR-ABL-kinase en het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het BCR-ABL-enzym.5

Kinetiek
De absorptie van nilotinib na orale toediening is ongeveer 30%. Wanneer het middel met voedsel aan gezonde vrijwilligers werd gegeven waren Cmax en AUC ten opzichte van nuchter verhoogd met respectievelijk 112 en 82%. Piekconcentraties van nilotinib worden drie uur na orale toediening bereikt. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 98%. Nilotinib wordt primair gemetaboliseerd door CYP3A4, met mogelijk geringe bijdrage van CYP2C8 door middel van oxidatie en hydroxylering. Nilotinib zelf is de belangrijkste component die in het serum aanwezig is. De metabolieten dragen niet of nauwelijks bij aan de farmacologische werking. Na een enkelvoudige dosis nilotinib bij gezonde personen werd meer dan 90% van de dosis geëlimineerd binnen zeven dagen, voornamelijk in feces (94% van de uitgescheiden dosis).3 5

Na orale toediening wordt dasatinib snel geabsorbeerd, met een Cmax tussen 0,5 en 3 uur. De biologische beschikbaarheid na orale toediening is laag: 14€‰tot€‰34%. De totale gemiddelde halfwaardetijd bedraagt vijf á zes uur. In onderzoek bij patiënten blijkt dasatinib een groot distributievolume (circa 2500 liter) te hebben, wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire ruimte. In in vitro experimenten wordt de plasma-eiwitbinding op 96% gesteld bij klinisch relevante concentraties. Dasatimib wordt uitgebreid in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten, waarbij vooral CYP3A4 een belangrijke rol speelt. Het middel wordt voor 85% geëlimineerd via de feces.3 5

Klinisch onderzoek
Nilotinib
Chronische fase
In een open-label, niet gecontroleerd, multicenter fase 2-onderzoek is de werkzaamheid van nilotinib onderzocht bij 320 chronische fase (CP) CML-patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib. De mediane behandelingsduur was 365 dagen. Het primaire eindpunt was de major cytogenetische respons (MCyR), gedefinieerd als een verlaging van Philadelphia-chromosoompositieve cellen (Ph+) tot <35% van de uitgangswaarde. De MCyR werd bereikt in 56% van de CP-patiënten. De mediane tijd tot het bereiken van de MCyR was 2,8 maanden. Na 18 maanden behield 84% van de patiënten de MCyR. Een complete hematologische repons (CHR, dat wil zeggen normalisatie van bloedbeeld, waaronder verdwijnen van blasten uit perifeer bloed) werd bereikt bij 76% van de patiënten.3 6-8 De overlevingsdata zijn nog niet beschikbaar.
Cortes et al onderzochten in een fase 2-studie de effectiviteit van nilotinib bij 45 niet-voorbehandelde patiënten met CML-CP. De patiënten kregen tweemaal daags 400 mg gedurende een mediane behandelduur van 6,5 maanden. De mediane leeftijd was 47 jaar. Het percentage patiënten met een complete cytogenetische respons (CCyR) werd bepaald na 3, 6 en 12 maanden en werd vergeleken met controlepatiënten die in het verleden behandeld waren met imatinib 400 mg en/of 800 mg dagelijks. Na drie maanden was de CCyR 37% ten opzichte van de 400 mg imatinibgroep en 62% ten opzichte van de 800 mg-groep (beide p<0,001). Na twaalf maanden was de major moleculair respons (MMR) van de nilotinobpatiënten ten opzichte van 400 mg imatinib en 800 mg imatinibgroep 24% respectievelijk 47%. Deze resultaten suggereren dat nilotinib mogelijk geassocieerd kan worden met een snellere cytogenetische respons dan imatinib.6 9

Acceleratiefase
Le Courtre et al onderzochten in een fase 2, multicenter, enkelarmige open label studie de effectiviteit en verdraagbaarheid van nilotinib 400 mg na ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, resistentie of tolerantie tijdens imitanibgebruik. In totaal werden 119 patiënten ingesloten (73% imatinib-resistent en 27% imatinib-tolerant). Een MCyR werd bij 35 patiënten bereikt (29,4%), een CCyR bij 19 patiënten (16%) en een partiële cytogenetische remissie bij 16 patiënten (13,4%). De overleving na twaalf maanden was 79% (95%€‰BI: 70-87%). In een recente analyse door dezelfde onderzoekers is bij 56% van de 136 ingesloten patiënten afwezigheid van ziekteprogressie aangetoond. Ook van deze studie zijn nog geen overlevingsdata beschikbaar.6 10 11

Terminale blastaire fase
In een fase 2 open label studie is de effectiviteit en veiligheid van nilotinib gemeten bij 136 volwassen CML-BP-patiënten die resistent of intolerant waren voor imatinib. Bij de start van de studie had 38% van de patiënten ‰¥95% aanwezige metastasen. Een MCyR werd bij 55 patiënten vastgesteld (40%) en bij 40 patiënten (29%) een CCyR. De overleving na twaalf maanden was 42%.3 6 12

Momenteel loopt er een fase 3, multicenter open label studie ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials). Verschillende additionele fase 3-onderzoeken zijn in voorbereiding.6

Dasatinib
Van dasatinib is de effectiviteit gebaseerd op zes uitgevoerde studies, één fase 1- en vijf fase 2-studies, waarbij naar zowel de chronische, accereratie- en blastaire fase van CML is gekeken. In de fase 2-studies, uitgevoerd onder het acroniem START (SRC/ABL Tyrosine Kinase Inhibition Activity Research Trials), is naar de klinische effectiviteit van dasatinib gekeken op hematologisch, cytogenetisch, en moleculair responsgebied, na falen van imatinibtherapie.
Bij patiënten met imatinib-resistentie (161 patiënten) of imatinib-intolerantie (13 patiënten) in de acceleratiefase van CML werd na een behandeling van minimaal negen maanden bij 37% een MCyR bereikt.13 Vergelijkbare effectpercentages werden gevonden bij patiënten met lymfoïde (n=48) of myeloïde (n=109) CML-BP; een MCyR werd bij 38% van de patiënten bereikt.14 16

In een open label, gerandomiseerd, niet-vergelijkend multicenteronderzoek (START-R) is de standaarddosis dasatinib (70 mg/dag) vergeleken met een hoge dosis imatinib (800 mg/dag) bij chronische CML-patiënten met resistentie tegen imatinib bij een dosis van 400-600 mg/dag. Na een mediane follow-up van 21 maanden, werd een MCyR bereikt door 52% van de patiënten in de dasatinib-arm (n=101) en 33% (p=0,023) in de imatinib-arm (n=49), en een CCyR bij respectievelijk 40 versus 16% (p=0,004).15 16

Bijwerkingen
Nilotinib
De meest voorkomende niet-hematologische geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen bij nilotinib waren rash, pruritus, misselijkheid, vermoeidheid en hoofdpijn. De meeste van deze bijwerkingen waren mild tot matig. Obstipatie, diarree, botpijn, gewrichtspijn, spierspasmen en perifeer oedeem werden minder vaak waargenomen en waren mild tot matig van aard. Staken vanwege bijwerkingen, ongeacht het causaal verband, werd waargenomen bij 16% van de CP- en 14% van de AP-patiënten.
Onder behandelingsgerelateerde hematologische bijwerkingen vielen trombocytopenie (27%), neutropenie (15%) en anemie (13%). Pleurale en pericardiale effusies en complicaties van vochtretentie traden op bij <€‰1% van de patiënten. Congestief hartfalen werd waargenomen bij 1% van de patiënten. Gastroïntestinale en CZS-bloedingen werden gemeld bij respectievelijk 3 en 1% van de patiënten.4 6

Dasatinib
De behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze komen vaker voor bij patiënten in gevorderde stadia van CML Ph+ en bij acute lymfatische leukemie (ALL) dan in de chronische fase van CML. Het bloedbeeld moet de eerste twee maanden wekelijks gecontroleerd worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Daarnaast gaat de behandeling met dalatinib vaak gepaard met vochtretentie. Tijdens klinische onderzoeken werd bij 10% van de patiënten 3e- of 4e-graads vochtretentie gemeld.5
Uit in vitro onderzoek is gebleken dat dasatinib de cardiale ventriculaire repolarisatietijd kan verlengen (QT-interval). Bij 865 patiënten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinisch fase 2-onderzoek, was de gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van de uitgangswaarde 4 tot 6 msec.5

Interacties
Nilotinib is een relatief sterke remmer van CYP3A4, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2D6 en is tevens een substraat van P-glycoproteïne (Pgp). De klinische relevantie hiervan is niet onderzocht maar voorzichtigheid is geboden, vooral bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte.

Dasatinib is eveneens een CYP3A4-substraat en een potentiële CYP3A4 remmer. Remmers van CYP3A4 zouden het metabolisme van nilotinib en dasatinib kunnen verlagen en doordoor aanleiding kunnen geven tot hogere plasmaconcentraties. Inductoren van CYP3A4 kunnen de blootstelling van beide middelen doen verminderen.

Nilotinib en dasatinib hebben een pH-afhankelijke oplosbaarheid. Daarom zou de absorptie kunnen worden verlaagd door geneesmiddelen die de maagzuursecretie onderdrukken. Het gelijktijdig gebruik met antacida, H2-blokkers of protonpompremmers wordt daarom afgeraden.
Beide middelen moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die verlenging van het QT-interval hebben of deze kunnen ontwikkelen, zoals patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica.4 6

Contra-indicaties
Als contra-indicatie geldt voor beide middelen overgevoeligheid voor één van de bestanddelen.4 5

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens over het gebruik van beide middelen bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Nilotinib en dasatinib dienen niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen raken moeten worden aangeraden om doeltreffende anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met nilotinib of dasatinib.
Het is niet bekend of nilotinib en dasatinib bij de mens worden uitgescheiden in moedermelk. In onderzoek bij dieren is uitscheiding in moedermelk wel aangetoond. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens behandeling, omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten.4 5

Handelspreparaat en dosering
Nilotinib wordt door Novartis Pharma op de markt gebracht onder de merknaam Tasigna®. Het is verkrijgbaar in de verpakkingsgroottes van 28 en 112 capsules, 200 mg per capsule. De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van CML-patiënten. De aanbevolen dosering van nilotinib is 400 mg tweemaal daags. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft. Nilotinib moet tweemaal daags worden ingenomen, met een tussenpoos van ongeveer twaalf uur. Het middel mag niet met voedsel worden ingenomen. De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water. Twee uur vóór inname van de dosis en ten minste één uur nadat de dosis is ingenomen, mag geen voedsel worden genuttigd.4

Dasatinib wordt op de markt gebracht door Bristol-Myers onder de merknaam Sprycel®. Het is verkrijgbaar in de verpakkingsgroottes 30 en 60 stuks, beschikbaar als 20, 50, 70 en 100 mg filmomhulde tabletten. De aanbevolen startdosering voor CML met dasatinib in de chronische fase is eenmaal daags 100 mg. De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis is 140 mg eenmaal daags.5

Dosisaanpassingen of -wijzigingen van beide preparaten
Het kan nodig zijn nilotinib of dasatinib tijdelijk te staken en/of de dosis ervan te verlagen vanwege hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie), die geen verband houden met de onderliggende leukemie.4 5

Conclusie
De tot nu toe gepresenteerde fase 2-studies, waarbij na het falen van imatinib of het niet-tolereren van dit middel nilotinib of dasatinib zijn ingezet, laat de therapeutische waarde bij patiënten met chronische myeloïde leukemie in de chronische, acceleratie- en blastaire fase van beide middelen zien. Zowel nilotinib als dasatinib kunnen een aanvullende therapeutische behandeling vormen bij patiënten met progressieve CML. Toch komen beide middelen met de huidige inzichten pas in aanmerking als een behandeling met imatinib onvoldoende werkzaam is of indien het middel niet wordt verdragen.
Resultaten van nog lopende onderzoeken moeten uitwijzen of beide middelen een plaats naast of zelfs vóór imatinib verwerven bij de initiële behandeling van CML. Daarnaast zouden nilotinib en dasatinib in een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met elkaar vergeleken moeten worden om een uitspraak te kunnen doen over welk middel van de nieuwere tyrosinekinaseremmers de voorkeur zou hebben naast de huidige therapie met imatinib.

Literatuur
1    Stichting Contactgroep Leukemie, zomer 2008 geschreven door Prof. Dr. P. Huijgens, Hoofd Afd. Hematologie, VU Medisch Centrum Amsterdam, www.leukemie.nfk.nl/mmbase/attachments/ 85382/SCL_Infoblad_CML_juli_2008.pdf.
2    Maring JG, Schimmel K. Imatinib, bestrijdt leukemie, ontstaan na chromosomaal 'pootje over'. Pharm Sel 2002;18:37-40.
3    Leigh McFarland K, Wetzstein GA. Chronic Myeloid Leukemia Therapy: Focus on Second-Generation Tyrosine Kinase Inhibitors; BCOP Cancer Control April 2009;16(no.2):132-140.
4    1B-tekst Nilotinib®. Novartis bv.
5    1B-tekst Dasatinib®. Bristol-Myers Squibb Pharma.
6    DeRemer DL et al. Nilotinib: A Second-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor for the Treatment of Chronic Myelogenous Leukemia. Clin Therapeutics 2008;30(n0.11):1956-1975.
7    Kantarjian HM, Giles F, Gatterman N et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly effective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effectivein patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemiain chronic phase following imatinib resistance and intolerance.
Blood 2007;110(10):3540-3546. Epub 2007 Aug 22.
8    Kantarjian et al. Nilotinib in patients with imatinib resistant or intolerant chronic myelogenous leukemia in chronic phase (CML-CP)Update phase II results. J Clin Oncol 2008;26(suppl):7010.
9    Cortes JE et al. Efficacy of nilotinib (AMN107) in patients (pts) with newly diagnosed, previously untreated philadelphia chromosome (Ph)-positive chronic myelogenous leukemia in early chronic phase (CML-CP). J Clin Oncol 2008 ASCO. Vol 26, No 15S 2008:7016.
10    Le Coutre P, Ottmann OG, Giles F et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosinekinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 2008;111:1834-1839.
11    Le Coutre P, Giles FJ et al. Nilotinib in accelerated phase chronic myelogenous leukemia (CML-AP) patients with imatinib-resistance or -intolerance: Update of a phase II study. J Clin Oncol 2008 ASCO Vol 26, No 15S 2008:7050.
12    Giles F, Larson R et al. Nilotinib in chronic myelogenous leukemia in blast crisis (CML-BC) patients with imatinib-resistance or-intolerance: Update phase II results. J Clin Oncol 2008;26:7012.
13    Cortes J, Kim DW, Guilhot F et al. Dasatinib (SPRYCEL) in patients (pts) with chronic myelogenous leukemia in accelerated phase (AP-CML) that is imatinib-resistant (im-r) or -intolerant (im-i): Updated results of the CA180-005 START-A phase II study. Blood 2006;108:216.
14    Martinelli G, Hochhaus A, Coutre S et al. Dasatinib (SPRYCEL) efficacy and safety in patients (pts) with chronic myelogenous leukemia in lymphoid (CML-LB) or myeloid blast (CML-MB) phase who are imatinibresistant (im-r) or -intolerant (im-i).
Blood 2006;108:745.
15    Martinelli G, Rousselot P, Robak T et al. Comparison of dasatinib to highdose imatinib in patients who experience imatinib failure: Results from a randomized, phase-II trial (CA180017, START-R). Haematologica 2007;92(suppl 1):319.
16    Ramirez P, Dipersio JF. Therapy Options in Imatinib Failures. Oncologist 2008;13:424-434.