Ulipristal

anticonceptie bij een noodgeval


M.K. Idskes en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Onlangs is een nieuw noodanticonceptivum geregistreerd, ulipristal (Ellaone®). Het dient binnen 120 uur na een onbeschermde geslachtsgemeenschap of bij falen van anticonceptie te worden ingenomen. Tot nu toe was levonorgestrel het enige geregistreerde noodanticonceptivum. De huidige gepubliceerde studies naar ulipristal zijn beperkt en vormen op verschillende punten geen sluitend geheel. De bijwerkingen van ulipristal en levonorgestrel zijn vergelijkbaar. Echter, ulipristal is in tegenstelling tot levonorgestrel prijzig en er is een voorschrift noodzakelijk. Voorlopig zal ulipristal een plaatsje op de reservebank krijgen. Het zal alleen in aanmerking komen als de kans op zwangerschap reëel is, onbeschermde geslachtsgemeenschap 72 tot 120 uur geleden heeft plaatsgevonden en het gebruik van een koperhoudend spiraaltje op bezwaren stuit.

Abstract
A new emergency contraceptive, ulipristal (Ellaone®), has recently been approved. It should be taken within 120 hours of unprotected intercourse or contraceptive failure. Previously, levonorgestrel was the only approved emergency contraceptive. The few published studies of ulipristal fail to provide consistent results on a number of points. The side effects of ulipristal and levonorgestrel are similar; however, unlike levonorgestrel, ulipristal is expensive and available on prescription only. For the moment, ulipristal should be held in reserve and should be considered only if there is a real chance of pregnancy, if unprotected intercourse occurred 72 to 120 hours previously, or if there are problems regarding the use of a copper-containing intrauterine device.
Pharm Sel 2010;26:2-5.

Inleiding
De wat ongelukkig gekozen term morning-afterpil wordt gebruikt voor een noodanticonceptivum, dat na onbeschermde geslachtsgemeenschap of falen van een barrièremethode, een zwangerschap helpt voorkomen. In werkelijkheid zijn de meeste methoden effectief tot meerdere dagen na onbeschermde geslachtsgemeenschap, waarbij opgemerkt moet worden dat de kans op een zwangerschap het grootst is indien gemeenschap heeft plaatsgevonden in de periode van vijf dagen voorafgaande aan de dag van ovulatie tot en met de dag van ovulatie.1
Tot voor kort was alleen levonorgestrel geregistreerd als noodanticonceptivum. Levonorgestrel dient tot uiterlijk 72 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap ingenomen te worden. Het is vrij verkrijgbaar bij drogist en apotheek. Een andere optie is een koperhoudend spiraaltje (IUD), dat tot uiterlijk 120 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap moet worden ingebracht. Ondanks dat de kans op zwangerschap bij gebruik van dit laatste middel vrijwel nul procent is, is het niet als noodanticonceptivum geregistreerd, niet vrij verkrijgbaar en minder gebruiksvriendelijk dan orale middelen.2
Met ulipristal (Ellaone®) introduceert HRA Pharma een noodanticonceptivum dat binnen 120 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap of falen van de anticonceptie kan worden ingenomen. Is ulipristal vanwege de langere gebruiksperiode ten opzichte van levonorgestrel én de gebruiksvriendelijkheid ten opzichte van het koperhoudend spiraaltje een goede toevoeging aan het huidige arsenaal? In onderstaand artikel wordt dit nieuwe noodanticonceptivum beoordeeld.

Farmacologie
Dynamiek
Ulipristalacetaat is een oraal werkzame, synthetische, selectieve progesteronreceptormodulator (SPRM). Het oefent zijn werking uit door met hoge affiniteit te binden aan de progesteronreceptor. Het werkingsmechanisme is niet exact bekend maar bestaat waarschijnlijk uit remming of uitstel van de ovulatie. Ook veranderingen van het endometrium spelen mogelijk een rol bij de werkzaamheid.3 4 5

Kinetiek
Ulipristalacetaat wordt na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 30 mg snel geabsorbeerd, waarbij na ongeveer één uur (0,5-2,0 uur) een een maximale plasmaspiegel (Cmax) wordt bereikt van 176±89 ng/ml; AUC0 is 556±260 ng.h/ml. De absorptie is pH-afhankelijk en vermindert indien de pH in de maag verhoogd is. Vetrijk voedsel beïnvloedt de absorptie: de Cmax ligt 45% lager en wordt pas na drie uur (Tmax) bereikt. De gemiddelde AUC0 ligt 25% hoger ten opzichte van inname bij nuchtere toestand.
Ulipristalacetaat is in sterke mate (>98%) aan plasma-eiwitten gebonden. Het wordt voor een groot deel omgezet in enkelvoudig en tweevoudig gedemethyleerde en gehydroxyleerde metabolieten. Hiervan is de enkelvoudig gedemethyleerde metaboliet farmacologisch actief. Het metabolisme wordt voornamelijk gemedieerd door CYP3A4 en voor een klein deel door CYP1A2 en CYP2D6. De eliminatiehalfwaardetijd van ulipristalacetaat in plasma wordt na een enkelvoudige dosis van 30 mg geschat op 32,4±6,3 uur. Eliminatie vindt voornamelijk plaats via de feces en voor een klein gedeelte (<10%) via de urine.3 4

Klinische studies
De enige gepubliceerde studie naar het gebruik van ulipristal bij postcoïtale anticonceptie betreft een gerandomiseerd, dubbelblind non-inferiority onderzoek.6 Hierin zijn 1672 vrouwen van achttien jaar en ouder geïncludeerd met een regelmatige menstruatiecyclus (24-42±5 dagen), die geen hormonale anticonceptie gebruikten en noodanticonceptie nodig hadden binnen 72 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap. Exclusiecriteria waren onder andere vastgestelde zwangerschap tijdens selectie, zwangerschap of borstvoeding tijdens de afgelopen twee maanden of het gebruik van een intra-uterien spiraaltje. Primair eindpunt was het aantal zwangerschappen bij eenmalig gebruik van 50 mg ulipristal in vergelijking met tweemaal gebruik van 0,75 mg levonorgestrel, waarbij ulipristal niet meer zwangerschappen geeft dan levonorgestrel, met een non-inferiority marge van 2%. Met een interval van twaalf uur kreeg de ulipristalgroep achtereenvolgens één capsule 50 mg ulipristal en een placebocapsule en de levonorgestrelgroep twee capsules 0,75 mg levonorgestrel. Tijdens screening is een urinezwangerschapstest uitgevoerd en een bloedmonster genomen. Follow-up vond plaats vijf tot zeven dagen na het verwachte begin van de volgende menstruatieperiode. Zwangerschap na behandeling werd vastgesteld bij een positieve urinetest en bevestigd met een kwantitatieve serum ß-hCG-test.
De gemiddelde leeftijd in de onderzoekspopulatie was 24 jaar, voornamelijk blank, alleenstaand en goed opgeleid. In de modified intention-to-treat (mITT) populatie, traden 7 (n=792) en 13 (n=786) zwangerschappen op in respectievelijk de ulipristalgroep (0,9%; 95% CI 0,2-1,6%) en de levonorgestrelgroep (1,7%; 95% CI 0,8-2,6%). Het verschil van -0,8% is statistisch non-inferior (p<0,001; 97,5% CI 0,77%).
Op basis van het aantal verwachte zwangerschappen gaf ulipristal een totale reductie van 85% en levonorgestrel een reductie van 69% versus geen behandeling. Indien wordt gekeken naar het interval tussen onbeschermde geslachtsgemeenschap en moment van inname, was levonorgestrel minder effectief naarmate deze later werd ingenomen. Dit gold niet voor ulipristal.
Bijwerkingen waren in beide groepen vergelijkbaar, waarbij ulipristal tot meer misselijkheid leidde dan levonorgestrel (29% versus 24%), dit was echter niet significant verschillend. Beide middelen veroorzaakten een variatie in de lengte van de menstruatiecyclus in zowel positieve als negatieve zin; dit leek afhankelijk te zijn van de dag in de cyclus waarop het noodanticonceptivum was ingenomen.

In een ander, niet-gepubliceerd prospectief open-label onderzoek (HRA2914-509) bij 1623 vrouwen werd de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van 30 mg ulipristal onderzocht als noodanticonceptivum 48 tot 120 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap.4 Er is geen controlemiddel gebruikt, om de reden dat geen ander middel geregistreerd is voor noodanticonceptie meer dan 72 uur na onbeschermde geslachtgemeenschap. Inclusiecriteria waren vrouwen van achttien jaar en ouder met een regelmatige cyclus (24-35±€‰5 dagen), waarbij noodanticonceptie nodig was tussen 48 en 120 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap. Exclusiecriteria waren zwangerschap, borstvoeding, gebruik van hormonale anticonceptie of een intra-uterien spiraaltje.
Als primair eindpunt is gekozen het aantal zwangerschappen dat voorkomen wordt. De gemiddelde leeftijd was 24 jaar. Er werden 29 zwangerschappen (2,17%; 95% CI 1,49-3,15%) geobserveerd in de intention-to-treat (ITT) populatie (n=1533). Dit percentage was significant lager dan het verwachte percentage zwangerschappen van 5,64% (volgens methode Trussel et al) indien geen noodanticonceptivum werd gebruikt. Het aantal zwangerschappen dat ulipristal zou voorkomen was 61,33% (95% CI 41,42-74,48%). Ook is een secundaire analyse gedaan drie, vier en vijf dagen na onbeschermde geslachtsgemeenschap. Het aantal zwangerschappen in het tijdsinterval 48-72 uur (n=693) dat werd voorkomen bedroeg 61,9% (95% CI 36,3-77,2%), van 72-96 uur (n=390) 57,9% (95% CI 14,6-79,2%) en van 96-120 uur (n=158) 75,0% (CI 6,2-93,3%). Het relatief risico (RR) op zwangerschap bij niet-gebruikers is 2,6 (95% CI 1,57-4,39), 2,4 (95% CI 1,17-4,81) en 4,0 (95% CI 1,07-14,9) respectievelijk na drie, vier en vijf dagen in vergelijking met gebruik van ulipristal.
Uit bovenstaande blijkt dat, ondanks de brede betrouwbaarheidsintervallen, ulipristal significant beter tegen zwangerschap beschermt dan geen behandeling.

Bijwerkingen
In een klinische studie met meer dan 1500 vrouwen werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Verreweg de meeste bijwerkingen waren licht tot matig van ernst en verdwenen vanzelf. De meest voorkomende bijwerkingen (‰¥1:10) waren buikpijn en menstruatiestoornissen. Minder vaak (‰¥1:100 tot <1:10) gezien werden stem-mingsstoornissen, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, braken, dyspepsie, spierspasmen, rugpijn dysmenorroe, menorragie, metrorragie, moeheid en infecties.3

Interacties
Er is geen in vivo onderzoek gedaan naar specifieke geneesmiddelinteracties. Deze zijn afgeleid van in vitro onderzoek waarbij metabolisme van ulipristalacetaat voornamelijk plaatsvindt via CYP3A4. CYP3A4-inductoren als fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, barbituraten en sint-janskruid kunnen de plasmaconcentratie van ulipristalacetaat verlagen en de werkzaamheid verminderen. Hierdoor wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen. Ook na stoppen van de enzyminductor kan dit effect nog twee tot drie weken aanhouden.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen zoals antacida, H2-antagonisten en protonpompremmers kunnen de plasmaconcentratie van ulipristalacetaat verlagen en de werkzaamheid verminderen. Gelijktijdig gebruik wordt daarom niet aanbevolen.
CYP3A4-remmers als ketoconazol, itraconazol, claritromycine, erytromycine en grapefruitsap kunnen de blootstelling aan ulipristalacetaat verhogen. De klinische relevantie hiervan is niet bekend.
Vanwege de hoge affiniteit waarmee ulipristalacetaat aan de progesteronreceptor bindt, kan het de werking van progestageen bevattende middelen verstoren. Hierdoor kan de werking van gecombineerde hormonale anticonceptiva en anticonceptiva die alleen progestageen bevatten verminderd zijn. Daarnaast wordt gelijktijdig gebruik van noodanticonceptie welke levonorgestrel bevat, niet aanbevolen.3

Contra-indicaties
Ulipristalacetaat moet worden afgeraden bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen. Er zijn geen gegevens bekend over nier- en/of leverfunctiestoornissen, waardoor voorzichtigheid is geboden. Toepassing bij ernstige leverfunctiestoornis wordt ontraden. De veiligheid en werkzaamheid bij adolescenten is niet onderzocht.3

Zwangerschap en lactatie
Ulipristalacetaat is gecontraïndiceerd bij bestaande zwangerschap en indien zwangerschap wordt vermoed. Er zijn echter alleen gegevens uit dierexperimenteel onderzoek bekend met betrekking tot reproductietoxiciteit. Ofschoon geen teratogeen potentieel werd gevonden, zijn deze gegevens ontoereikend.
Het is niet bekend of ulipristalacetaat wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat ulipristalacetaat een lipofiele verbinding is kan het theoretisch gezien wel voorkomen, waarbij niet kan worden uitgesloten dat dit schadelijke gevolgen heeft voor het kind. Aanbevolen wordt om na inname minstens 36 uur geen borstvoeding te geven.3

Voorlichting aan de patiënt
Eén tablet Ellaone® (ulipristal) dient zo spoedig mogelijk, maar niet later dan 120 uur (vijf dagen) na onbeschermde geslachtsgemeenschap of falen van de anticonceptie, oraal, met of zonder voedsel te worden ingenomen. Indien drie uur na inname braken optreedt moet nog een tablet worden ingenomen. Het middel kan op elk moment van de menstruele cyclus worden gebruikt. Na gebruik van ulipristal kan de menstruatie echter soms enkele dagen vroeger of later dan verwacht optreden. Vóór het gebruik dient zwangerschap te zijn uitgesloten. Noodanticonceptie met ulipristal voorkomt niet altijd dat zwangerschap optreedt. In geval van twijfel, als de volgende menstruatie langer dan zeven dagen te laat is, als de bloeding op de verwachte datum van de menstruatie abnormaal is of indien er verschijnselen van zwangerschap zijn, moet zwangerschap worden uitgesloten door middel van een zwangerschapstest. Indien een hormonaal anticonceptivum wordt gebruikt kan hiermee worden doorgegaan, maar moet tot de volgende menstruatie bij geslachtsgemeenschap een aanvullende barrièremethode worden toegepast om zwangerschap te voorkomen. Als er toch een zwangerschap is ontstaan dient contact te worden opgenomen met de huisarts om vast te stellen of het niet om een ectopische zwangerschap gaat (ontwikkeling van het kind buiten de baarmoeder). Gelijktijdig gebruik van andere noodanticonceptiva die levonorgestrel bevatten wordt niet aanbevolen.3

Handelspreparaat, dosering en prijs
Ulipristal is geregistreerd door de firma Laboratoire HRA Pharma en in de handel onder de naam Ellaone®. Elke verpakking bevat één doordrukstrip met één tablet 30 mg gemicroniseerd ulipristalacetaat. Het is geregistreerd als noodanticonceptivum binnen 120 uur (5 dagen) na een onbeschermde geslachtsgemeenschap of bij falen van anticonceptie.3 Voor deze indicatie is ook levonorgesterel (Norlevo®, Postinor®) geregistreerd.



Conclusie en plaatsbepaling
Ulipristal is het eerste noodanticonceptivum dat is geregistreerd voor gebruik tot uiterlijk 120 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap of falen van anticonceptie. Er is maar één gepubliceerde vergelijkende studie gevonden. In dit onderzoek wordt ulipristal vergeleken met levonorgestrel. Het nadeel van dit onderzoek is dat een andere dosering ulipristal is gebruikt dan degene die op de markt is, namelijk 50 mg in plaats van 30 mg. Ook is er tijdens dit onderzoek een obsoleet innameschema van levonorgestrel gebruikt, namelijk 1,5 mg verdeeld over twee doses. In een nog niet gepubliceerd onderzoek lijkt het dat ulipristal werkzaam is tot 120 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap. Echter, de onderzoeksdata zijn beperkt, niet geblindeerd en niet vergeleken met placebo of een ander noodanticonceptivum.
De genoemde bijwerkingen van ulipristal zijn vergelijkbaar met levonorgestrel. Over langetermijngegevens van ulipristal is weinig bekend, maar klinisch gebruik zal vaak kortdurend en intermitterend zijn. Een nadeel van ulipristal is dat een voorschrift noodzakelijk is, terwijl levonorgestrel vrij verkrijgbaar is. Ook is ulipristal prijzig vergeleken met levonorgestrel. Op basis hiervan verdient ulipristal een plaatsje op de reservebank en komt alleen in aanmerking als de kans op zwangerschap reëel is en onbeschermde geslachtsgemeenschap 72 tot 120 uur geleden heeft plaatsgevonden en het gebruik van een koperhoudend spiraaltje op mogelijke bezwaren stuit.

Literatuur
1    Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation: effects on the probability of conception, survival of the pregnancy, and sex of the baby. New Engl J Med 1995;333:1515-1521.
2    KNMP Kennisbank. Geraadpleegd december 2009.
3    Anoniem. Samenvatting van de productkenmerken. Ellaone® (HRA Pharma). Geraadpleegd via EMEA (www.emea.europa.eu), november 2009.
4    Anoniem. CHMP Assessment Report for Ellaone® (document reference EMEA/261787/2009). Geraadpleegd via EMEA, november 2009.
5    Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P et al. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update 2005;11(3)293-307.
6    Creinin MD, Schlaff W, Archer DF et al. Progesterone receptor modulator for emergency contraception.
Obstet Gynecol 2006;108(5):1089-1097.