Liraglutide

victorie of fictie?


L.I. van de Ven en H.T. Ensing, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Liraglutide (Victoza®) is de tweede vertegenwoordiger uit de groep van de glucagonachtige peptide-I-receptoragonisten voor subcutane toepassing / in dit geval voor eenmaal daags gebruik. Een directe open-label vergelijking tussen liraglutide en insuline glargine, gaf een min of meer vergelijkbare daling van het HbA1c, in het voordeel van liraglutide. Het aantal hypoglykemieën verschilde eveneens nauwelijks. Gunstig lijkt het gewichtsverlies in de liraglutidegroep tegenover een gewichtstoename in de insuline glarginegroep. Een vergelijk-bare daling van het HbA1c liet een open-label studie met exenatide zien, met de kanttekening dat de dosering liraglutide in beide studies hoger was dan in de 1B-tekst standaard wordt geadviseerd. Gezien de beperkte ervaring is liraglutide geen middel van eerste keus. Bij een hoge BMI (> 35 kg/m2) is een GLP-I-receptoragonist een betere optie dan insuline. Wel zal nog moeten blijken dat, naast het veiligheidsaspect, de gewichtsafname blijvend is. En dan rest nog de vraag of liraglutide een rem kan zetten op het verlies van de bètacelfunctie.

Abstract
Liraglutide (Victoza®) is the second glucagon-like peptide-1 receptor agonist for subcutaneous administration and is administered once daily. Head-to-head, open-label comparison of liraglutide and insulin glargine revealed a more-or-less -similar decrease in HbA1c in favour of liraglutide, and the number of glycaemic episodes was similar. In addition, the fact that liraglutide-treated patients lost weight, whereas insulin glargine-treated patients gained weight would appear to be favourable. In an open-label study, the decrease in HbA1c was similar with liraglutide and exenatide, but it should be noted that in both studies the dose of liraglutide was higher than that advised by given in the Summary of Product Char-acteristics. Given the limited experience so far, liraglutide is not the drug of first choice; however, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist is a better choice than insulin in patients with a high body mass index (BMI > 35 kg/m2). It remains to be seen whether, in addition to safety issues, the weight loss is sustained, and whether liraglutide can halt the loss of beta-cell function.
Pharm Sel 2010;26:21-24.

Inleiding
Glucagonachtige peptide-I (GLP-I) is een incretinehormoon dat betrokken is bij de glucoseregulatie. Het wordt overdag door de L-cellen in de darm afgegeven en de concentratie stijgt na de maaltijd. GLP-I verlaagt het bloedglucosegehalte door diverse aangrijpingspunten in verschillende organen. Het geeft een toename van door glucose gestimuleerde insulineafgifte. Verder remt GLP-I de glucagonafgifte, waardoor de glucosesynthese in de lever wordt geremd en vertraagt het de maaglediging. Dit geeft een verzadigd gevoel en daardoor een verminderde eetlust. Daarnaast heeft in-vitro onderzoek aangetoond dat GLP-I niet alleen de insulineafgifte, maar ook de insulinesynthese stimuleert en bètacelproliferatie geeft.1 GLP-I werkt via een aan G-eiwit gekoppelde receptor die in de alpha-, bèta- en deltacellen van de eilandjes van Langerhans, het maagdarmkanaal, de longen, de nieren, de hypofyse en het hart voorkomen. GLP-I wordt direct afgebroken door het dipeptylpeptidase IV (DPP-IV) enzym waardoor het slechts enkele minuten werkzaam is. Diabetes mellitus type 2 wordt gekenmerkt door een achteruitgang van de bètacelfunctie bij toenemende ongevoeligheid voor insuline. Om deze redenen zijn GLP-I-receptoragonisten en DDP-IV-remmers ontwikkeld.1
Liraglutide (Victoza®) is de tweede vertegenwoordiger uit de groep van de glucagonachtige peptide-I-receptoragonisten voor subcutaan en eenmaal daags gebruik. De eerste was exenatide met een tweemaal daagse dosering. Een formulering van exenatide met verlengde werking is in ontwikkeling. Liraglutide is geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine of een sulfonylureumderviaat. Ook voor de combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat of metformine en een thiazolidinedion is liraglutide geregistreerd. De fabrikant Novo Nordisk adviseert liraglutide in te zetten wanneer €˜metformine niet langer volstaat€™.
In dit artikel zal liraglutide worden vergeleken met de huidige behandelmogelijkheden.

Farmacologie
Dynamiek
De volgorde van de aminozuren van liraglutide is bijna identiek aan die van glucagonachtige peptide-I (GLP-I). De aminozuurvolgorde van exenatide overlapt deze voor een groot deel. In-vitro is aangetoond dat liraglutide aan de GLP-I-receptor bindt en deze activeert. Dit geeft een toename van door glucose gestimuleerde insulineafgifte van de bètacellen in de eilandjes van Langerhans. Ook wordt de glucagonafgifte onderdrukt en vertraagt het de maaglediging.2

Kinetiek
De biologische beschikbaarheid van liraglutide is ongeveer 55%. De Cmax wordt bereikt na 8 tot 12 uur. Het verdelingsvolume is 11 tot 17 liter en het wordt voor meer dan 98% gebonden aan plasma-eiwitten, Slechts een klein gedeelte van liraglutide of een metaboliet hiervan wordt uitgescheiden in de urine (6%) of feces (5%). De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 13 uur.2

Klinisch onderzoek
De effectiviteit van liraglutide is vergeleken met placebo, rosiglitazon, glimepiride, insuline glargine en exenatide in gerandomiseerde studies, het zogenaamde Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) 1 t/m 6-programma. In alle studies was het primaire eindpunt de verandering van het HbA1c.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbeldummy onderzoek gedurende 26 weken is liraglutide vergeleken met rosiglitazon en placebo bij 1041 diabetes type 2-patiënten die 2-4 mg glimepiride gebruikten.3 De eerst groep patiënten ontving subcutaan eenmaal daags liraglutide 0,6, 1,2 of 1,8 mg en placebo rosiglitazon, de tweede groep ontving liraglutide placebo en rosiglitazon 4 mg en de derde groep ontving beide placebo. Het HbA1c op t=0 was voor de liraglutide groep 8,5%, voor de rosiglitazongroep 8,4% en voor de placebogroep 8,4%. Na 26 weken was het HbA1c gedaald met 0,6% in de liraglutide 0,6 mg-groep, met 1,1% in de liraglutide 1,2 mg- en 1,8 mg-groep, met 0,4% in de rosiglitazongroep en in de placebogroep gestegen met 0,2%. Ten opzichte van de placebogroep was het verschil in HbA1c in de liraglutide 0,6 mg-groep -0,8% (95%BI -1,1 - -0,6), in de liraglutide 1,2 mg-groep -1,3% (95%BI 1,5 - -1,1), in liraglutide 1,8 mg-groep -1,4% (95%BI 1,6 - -1,1) en in de rosiglitazongroep -0,7% (95%BI -0,9 - -0,4). De daling van de HbA1c-waarde in de liraglutide 1,2 mg- en 1,8 mg-groep was significant groter dan die in de rosiglitazongroep.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbeldummy, placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 26 weken is liraglutide vergeleken met glimepiride en placebo bij 1091 diabetes type 2-patiënten die metformine gebruikten.4 De eerste groep patiënten ontving subcutaan eenmaal daags liraglutide 0,6, 1,2 of 1,8 mg en placebo glimepiride, de tweede groep ontving liraglutide placebo en glimepiride 4 mg en de derde groep ontving beide placebo. Na 26 weken was het HbA1c gedaald met 1,0% in de liraglutide 1,2 mg- en 1,8 mg-groep, met 0,7% in de liraglutide 0,6 mg-groep, met 1,0% in de glimepiridegroep en in de placebogroep gestegen met 0,1%. Ten opzichte van de placebogroep was het verschil in HbA1c in de liraglutide 0,6 mg-groep -0,8% (95%BI -1,0 - -0,6), in de liraglutide 1,2 mg-groep -1,1% (95%BI -1,3 - -0,9) en in de liraglutide 1,8 mg-groep -1,1% (95%BI -1,3 - -0,9). Liraglutide 1,2 en 1,8 mg was niet inferieur aan glimepiride 4 mg.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbeldummy onderzoek gedurende 52 weken is liraglutide vergeleken met glimepiride bij 746 patiënten met diabetes type 2.5 Voorheen gebruikte orale bloedsuikerverlagende middelen werden gestopt bij randomisatie en patiënten ontvingen of subcutaan eenmaal daags liraglutide 1,2 of 1,8 mg of eenmaal daags glimepiride 8 mg. Na 52 weken was het HbA1c-gehalte gedaald met 0,8% in de liraglutide 1,2 mg-groep, met 1,1% in de liraglutide 1,8 mg-groep en met 0,5% in de glimepiridegroep. Ten opzichte van de glimepiridegroep was de daling significant groter voor zowel de liraglutide 1,2 mg-groep -0,3% (95%BI -0,5 - -0,1) als de 1,8 mg-groep -0,6% (95%BI -0,8 - -0,4).

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 26 weken is liraglutide vergeleken met placebo bij 533 diabetes type 2-patiënten die voor randomisatie in waren gesteld op metformine 2000 mg/dag en rosiglitazon 8 mg/dag.6 Patiënten ontvingen subcutaan eenmaal daags liraglutide 1,2 of 1,8 mg of placebo. Na 26 weken was het HbA1c gedaald met 1,5% in de liraglutide 1,2 mg- en 1,8 mg-groep en in de placebogroep met 0,5%. Ten opzichte van de placebogroep was de daling significant groter in de liraglutide 1,2 mg-groep (-0,9%; 95%BI -1,1 - -0,8) en de liraglutide 1,8 mg-groep (-1,1%; 95%BI -1,1 - -0,8).

In een gerandomiseerd onderzoek gedurende 26 weken is liraglutide vergeleken met insuline glargine en placebo bij 581 diabetes type 2-patiënten die voor randomisatie in waren gesteld op metformine 2000 mg/dag en glimipiride 4 mg/dag.7 Patiënten ontvingen subcutaan eenmaal daags liraglutide 1,8 mg of placebo liraglutide of open label (niet geblindeerd) insuline glargine. De gemiddelde dosering insuline was 24 IE per dag na 26 weken. Na 26 weken was het HbA1c gedaald met 1,33% in de liraglutide 1,8 mg-groep, met 1,09% in de insuline glarginegroep en met 0,24% in de placebogroep. Ten opzichte van de placebogroep was de daling significant groter in de liraglutide 1,8 mg-groep (-1,09%; 95%BI -1,28 - -0,90) en in de insuline glarginegroep (-0,85%; 95%BI -1,04 - -0,66). Het gewichtsverlies in de liraglutidegroep was 1,8 kg, in de placebogroep 0,4 kg en de gewichtstoename in de insuline glarginegroep was 1,6 kg.
Hypoglykemieën kwamen voor bij 27% van de patiënten in de liraglutidegroep, bij 17% in de placebogroep en bij 29% in de insuline glarginegroep. Ernstige hypoglykemieën kwamen bij 2,2% in de liraglutidegroep en niet in de andere groepen voor. De systolische bloeddrukdaling in de liraglutidegroep was significant groter ten opzichte van de insuline glarginegroep (-4,51 mmHg; 95%BI -6,82 - -2,20), maar niet significant groter ten opzichte van de placebogroep.

In een gerandomiseerd open label onderzoek gedurende 26 weken is liraglutide vergeleken met exenatide bij 464 diabetes type 2-patiënten.8 Patiënten ontvingen subcutaan eenmaal daags liraglutide 1,8 mg of tweemaal daags exenatide 10 mcg. Orale bloedsuikerverlagende therapie werd gecontinueerd. Na 26 weken was het HbA1c gedaald met 1,12% in de liraglutidegroep en met 0,79% in de exenatidegroep. Ten opzichte van de exenatidegroep was de daling significant groter in de liraglutidegroep (-0,33%; 95%BI -0,47 - -0,18).
Het gewichtsverlies in de liraglutidegroep was 3,2 kg en in de exenatidegroep 2,9 kg. Gastro-intestinale klachten werd door 46% van de patiënten in de liraglutidegroep en door 43% in de exenatidegroep gemeld. Hypoglykemieën kwamen voor bij 26% van de patiënten in de liraglutidegroep en bij 34% in de exenatidegroep.

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerking is misselijkheid, 21% van de patiënten maakt hier melding van. Dit hangt vermoedelijk samen met de vertraagde maaglediging.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) van liraglutide in combinatie met metformine zijn hoofdpijn, diarree en misselijkheid. Bij > 1% en < 10% wordt anorexie, verminderde eetlust, duizeligheid, braken, dyspepsie en gastritis gemeld.
In combinatie met een sulfonylureumderivaat wordt bij > 1% en < 10% rinofaryngitis, hypoglykemie, anorexie, misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, obstipatie en klachten in de onderbuik gemeld.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) in combinatie met metfomine en een sulfonylureumderivaat zijn hypoglykemie, diarree en misselijkheid. Bij > 1% en < 10% wordt bronchitis, anorexie, hoofdpijn, braken, dyspepsie, buikpijn, obstipatie en kiespijn gemeld.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) in combinatie met metfomine en een thiazolidinederivaat zijn misselijkheid, diarree en braken. Bij > 1% en < 10% wordt rinofaryngitis, hypoglykemie, anorexie, verminderde eetlust, hoofdpijn, dyspepsie, obstipatie, winderigheid, abdominale dystensie, gastro-oesofagale reflux, virale gastro-enteritis, vermoeidheid en koorts gemeld.
Verder zijn angio-oedeem (0,05%), reacties op de plaats van injectie (2%), acute pancreatitis (<0,2%) en schildklierbijwerkingen (2,3%) gemeld.2

Interacties
Het vertragende effect op de maaglediging kan de mate en snelheid van absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen. Geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte of waarbij zorgvuldige klinische controle nodig is, vereisen aandacht. Wanneer liraglutide gecombineerd wordt met anticoagulantia moet de INR worden gecontroleerd bij aanvang en na een dosisaanpassing.2

Contra-indicaties
Liraglutide mag niet worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheden voor het actieve bestanddeel of een hulpstof. Verder is het gecontraïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus type 1. Gebruik bij een creatinineklaring kleiner dan 60 ml/min, leverfunctiestoornissen, inflammatory bowel disease (IBD) en diabetische gastroparese wordt vanwege het ontbreken van gegevens afgeraden. Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij aandoeningen van de schildklier vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen.2

Zwangerschap en borstvoeding
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van liraglutide tijdens zwangerschap. Studies bij dieren geven aanwijzingen voor schadelijke effecten. Het advies is om liraglutide niet toe te passen tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of liraglutide in de moedermelk overgaat. Daarom mag liraglutide niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.2

Handelspreparaat, dosering en prijs
Liraglutide is door Novo Nordisk op de markt gebracht onder de naam Victoza®. De aanvangsdosering ter verbetering van de gastro-intestinale verdraagbaarheid is subcutaan eenmaal daags 0,6 mg. Na tenminste een week kan de dosering worden verhoogd tot 1,2 mg en maximaal 1,8 mg per dag. De voorgevulde pen bevat 3 ml met 6 mg/ml oplossing voor 30 doses van 0,6 mg, 15 doses van 1,2 mg of 10 doses van 1,8 mg. Elke dosis wordt subcutaan in de dij, buik of bovenarm geïnjecteerd. Ongeopend, in de koelkast is de houdbaarheid 30 maanden. Na aanbreken is de houdbaarheid buiten de koelkast beneden de 30 °C of in de koelkast 30 dagen. NovoFine naalden met een maximale lengte van 8 mm en een minimale dikte van 32 G passen op de pen. Bij de combinatie met een sulfonylureumderivaat kan aanpassing van de dosis van het sulfonylureumderivaat noodzakelijk zijn om de kans op hypoglykemieën te verlagen.2

Conclusie
Liraglutide is de tweede vertegenwoordiger uit de groep van de glucagonachtige peptide-I-receptoragonisten voor subcutaan gebruik. Het werkingsmechanisme van deze groep is een nieuwe opening in de strijd tegen diabetes mellitus type 2. In klinisch onderzoek is aangetoond dat liraglutide significant beter dan placebo en rosiglitazon en vergelijkbaar met glimepiride het HbA1c verlaagt. Een directe open label vergelijking tussen liraglutide en insuline glargine gaf een min of meer vergelijkbare daling van het HbA1c ten gunste van liraglutide. Het aantal hypoglykemieën verschilde eveneens nauwelijks. Gunstig lijkt het gewichtsverlies in de liraglutidegroep tegenover een gewichtstoename in de insuline glarginegroep. Een open-label studie met exenatide liet een vergelijkbare daling van het HbA1c zien, met de kanttekening dat de dosering liraglutide in beide studies hoger was dan standaard in de 1B-tekst wordt geadviseerd.
De fabrikant noemt de verlaging van de systolische bloeddruk ook als pluspunt, maar deze is klein en zal in verband staan met de gewichtsafname. De eenmaal daagse toediening van liraglutide is een voordeel in vergelijking met exenatide. Beide geven veelvuldig aanleiding tot gastro-intestinale bijwerkingen. Ten opzichte van de DPP-IV-remmers lijkt de gewichtsafname een voordeel maar vergelijkend onderzoek moet dit bevestigen.
Gezien de beperkte ervaring is liraglutide geen middel van eerste keus. Bij een hoge BMI (> 35 kg/m2) is een GLP-I-receptoragonist een betere optie dan insuline. Anderzijds is tegen de tijd dat insuline wordt ingezet, doorgaans de bètacelfunctie al sterk verminderd. Daarnaast ontbreken nog een aantal essentiële langetermijngegevens zoals het effect op micro- en macrovasculaire complicaties. Noodzakelijk zijn de veiligheidsgegevens met betrekking tot het voorkomen van acute pancreatitis en bijwerkingen op de schildklier. Eveneens zal moeten blijken dat, naast dit veiligheidsaspect, de gewichtsafname blijvend is en of liraglutide een rem kan zetten op het verlies van de bètacelfunctie. Dan kan liraglutide een plaats in de standaarden veroveren, mits de patiënt het injecteren niet bezwaarlijk vindt.

Literatuur
1    Ven van de LI. Exenatide, extra-optie-set. Pharm Sel 2007;23:27-30.
2    1B tekst Victoza® www.cbg-meb.nl
3    Marre M et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-I analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med 2009;26:268-278.
4    Nauck M et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care 2009;32:84-90.
5    Garber A et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009;373(9662):473-481.
6    Zinman B et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009;32:1224-1230.
7    Russell-Jones D et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia 2009;52:2046-2055.
8    Buse JB et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374(9683):39-47.