Indacaterol

eenmalig, maar krachtige opluchting?

 

 

K.H. van Rooijen-Schuurman en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

 

Samenvatting

COPD is een veel voorkomende longaandoening, waarbij langwerkende bronchusverwijders een belangrijke plaats in de behandeling innemen. Indacaterol (Onbrez®) is een nieuw geregistreerd, langwerkend bèta-2-sympaticomimeticum voor eenmaal daagse dosering, dat na inhalatie snel tot bronchusverwijding leidt. Indacaterol is een zuivere enantiomeer. Het verkrijgt zijn werkingsduur van meer dan 24 uur door onder andere een sterke mate van lipofiliteit. Prospectief gerandomiseerde studies tonen een lang aanhoudende bronchusverwijding, die niet inferieur lijkt aan tiotropium en formoterol. Direct vergelijkende studies met andere langwerkende bronchusverwijders over effecten op de lange termijn zijn onvoldoende aanwezig. Daarom is voorlopig voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van indacaterol als langwerkende bronchusverwijder.

 

Abstract

COPD is a common lung disorder, for which long-acting bronchodilators are the mainstay of treatment. Indacaterol (Onbrez®), a recently registered, long-acting bèta-2-adrenoceptor agonist for once-daily use, has a rapid onset of action (bronchodilatation) after inhalation. It is a pure enantiomer. Its long duration of action, more than 24 hours, is in part due to its high lipophilicity. Prospective randomized studies have shown that the long-lasting bronchodilatation is not inferior to that provided by tiotropium or formoterol. There have been few head-to-head comparisons with other long-acting bronchodilators with regard to long-term effects. For this reason, for the moment indacaterol should be prescribed with caution as long-acting bronchodilator.

 

Pharm Sel 2010;26:32-35.

 

Inleiding

Chronische obstructieve longziekte (COPD) is een relatief veel voorkomende longziekte. Deze aandoening wordt gekarakteriseerd door een niet volledige reversibele luchtweg-obstructie. In het algemeen is COPD progressief. De oorzaak is een abnormale ontstekingsreactie van de longen op schadelijke deeltjes of gassen. Als gevolg hiervan ontstaat bronchusobstructie en treedt vooral destructie van het longparenchym op, hetgeen zich ondermeer uit in een verminderde elasticiteit van de alveoli. Het klinisch beeld is vooral een reductie van de uitademingscapaciteit. De mate van luchtwegobstructie wordt gemeten in FEV1 / ademvolume dat na volledig inspiratie in de eerste seconde bij geforceerde expiratie kan worden uitgeblazen.

De belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van COPD is roken. De beste maatregel ter voorkoming van verergering van COPD is dan ook in elk stadium van COPD het roken te staken. Andere risicofactoren zijn langdurige blootstelling aan kleine stofdeeltjes of erfelijke belasting met een alfa-1-antitrypsine deficiëntie. De ernst van COPD wordt gemeten aan de hand van de GOLD-classificatie (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Indeling vindt plaats aan de hand van de FEV1. Er zijn vier stadia: licht, matig ernstig, ernstig en zeer ernstig. Aan de hand van deze indeling wordt de farmacotherapeutische behandeling gekozen.

De behandeling van een lichte vorm (GOLD1) van COPD begint naast leefstijladviezen met zo nodig een kortwerkende bronchusverwijder, zoals een kortwerkend bèta-2-sympaticomimeticum of een parasympaticolyticum. De volgende stap (stadium twee) is het toevoegen van een langwerkende bronchusverwijder. In de praktijk wordt vaker gekozen voor een parasympaticolyticum dan voor een langwerkend middel. Langdurig gebruik van ipratropium resulteert in een hogere FEV1 van 28 ml ten opzichte van een bèta-2-sympaticomimeticum.1 Onderzoek heeft zelfs niet kunnen aantonen dat het gebruik van langwerkende bèta-2-sympaticomimetica positief bijdraagt aan kwaliteit van leven of verbetering van de FEV1. Wel is er een vermindering van het aantal exacerbaties aangetoond.2 Van de langwerkende bronchusverwijders is tiotropium (Spiriva®) in Nederland het enige middel met een werkingsduur langer dan 24 uur, waardoor een eenmaal daagse dosering mogelijk is. Alle andere geregistreerde middelen dienen tweemaal daags gebruikt te worden. In stadium drie kan overwogen worden te starten met een inhalatiecorticosteroïd. Vooral bij een toegenomen frequentie van exacerbaties kan de patiënt baat hebben bij een behandeling met inhalatiecorticosteroïden. Als laatste stap (stadium vier) kan een onderhoudsbehandeling met zuurstof thuis (OZT) worden gestart. Bij langdurige hypoxemieën gaat dit gepaard met een toename van de levensverwachting.

Indacaterol maleaat (IND) is een nieuw, lang werkend bèta-2-sympathicomimeticum met een werkingsduur van meer dan 24 uur, waardoor slechts eenmaal daags gedoseerd hoeft te worden. Het is geïndiceerd als een bronchusverwijder in de onderhoudsbehandeling van luchtwegobstructies bij volwassenen met COPD en wordt op de markt gebracht door Novartis onder de merknaam Onbrez®.

 

Structuur

IND is een chiraal molecuul in de R-configuratie. Lipofiele eigenschappen komen tot stand door een lipofiele zijketen.3

 

Farmacologie

Dynamiek

IND is een bèta-2-adrenerge agonist met in mindere mate ook affiniteit en intrinsieke activiteit voor de bèta-1- en bèta-3-receptor. Het affiniteitspatroon komt vrijwel overeen met de veelgebruikte bronchusverwijder formoterol. Formoterol gedraagt zich echter als een partiële agonist van de bèta-2-receptor. IND lijkt meer te werken als een pure agonist. Mogelijk wordt dit verschil veroorzaakt doordat IND een zuivere enantiomeer is en formoterol een racemisch mengsel.

Activatie van de bèta-2-receptor leidt tot stimulatie van het intracellulair adenyl cyclase, het enzym dat de omzetting van adenosine triphosphate (ATP) naar cyclisch-3€™,5€™-adenosine monofosfaat (c-AMP) katalyseert. Dit leidt uiteindelijk tot relaxatie van het bronchiale gladde spierweefsel.3 4

 

Kinetiek

IND leidt bij inhalatie tot een snelle relaxatie van het bronchiale gladde spierweefsel; symptoomreductie binnen vijf minuten is geobserveerd. Dit is vergelijkbaar met formoterol, maar duidelijk sneller dan salmeterol.

De maximale plasmaconcentratie wordt binnen vijftien minuten na inhalatie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid na inhalatie is 43%. De steady state van IND wordt bereikt binnen twaalf tot veertien dagen.

IND is sterk lipofiel, waardoor er een groot verdelingsvolume ontstaat. Samen met een aanzienlijke plasma-eiwitbinding (95%), leidt dit tot een uniek lange halfwaardetijd (40 tot 52 uur). Dit effect komt mede tot stand door een hoge affiniteit van IND voor een extracellulair gelegen receptor (exoreceptor), welke bij de bèta-2-receptor is gelegen. Bij daling van de plasmaconcentratie van IND zal de binding met de exoreceptor verbroken worden, zodat IND zich kan binden aan de bèta-2-receptor.5 IND wordt voornamelijk hepatisch geklaard en grotendeels onveranderd uitgescheiden via de faeces. Renale eliminatie treedt nauwelijks op (2 tot 5%). Gezien de geringe bijdrage van de renale klaring worden er geen problemen verwacht bij nierfunctiestoornissen. Milde of matige leverfunctiestoornissen leveren geen relevante veranderingen op in de Cmax of AUC en vormen geen contra-indicatie voor het gebruik van IND. Er is geen onderzoek verricht bij ernstige leverfunctiestoornissen.3 5

 

Klinische studies

Er zijn diverse fase 1, 2 en 3 registratieonderzoeken uitgevoerd. Daarnaast zijn er twee studies / mede gefinancieerd door Novartis / beschikbaar die de werking van IND vergelijken met formoterol. Deze studies worden hieronder besproken.

 

In een cross-over, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek is de werking van verschillende doseringen IND vergeleken met formoterol en placebo. Dit onderzoek is uitgevoerd onder 51 COPD-patiënten met een FEV1 <65%, maar tenminste 0,75 L. Aan het begin van deze studie werden langwerkene bronchusverwijders en systemische corticosteroïden gestaakt. De eerste veertien dagen werd bepaald of er een stabiele klinische situatie bij het gebruik van de toegestane COPD-medicatie bestond. Na randomisatie in vijf groepen kregen de patiënten in willekeurige volgorde de volgende medicatie gedurende één dag toegediend: 150 mcg, 300 mcg en 600 mcg IND eenmaal daags, 12 mcg formoterol tweemaal daags en placebo. Tussen elke groep zat een wash-out periode van zes dagen. Het primaire eindpunt was de FEV1. Secundair eindpunt was onder andere de AUC van de FEV1. De resultaten laten zien dat FEV1 bij IND significant hoger lag dan placebo, namelijk 1,42 L (95% BI 1,39 - 1,45) versus 1,28 (95% BI 1,25 - 1,31). Tevens was de FEV1 van IND 300 mcg significant hoger dan formoterol. Vergelijking van 150 mcg IND met formoterol ontbreekt. Tekortkomingen van deze studie zijn de korte behandelperiode en het feit dat door het cross-over model geen gegevens over langetermijnexpositie en kwaliteit van leven beschikbaar zijn. In verband met de kleine groepsgrootte is de analyse van de resultaten uitgevoerd op basis van het modified intention to treat principe.6

 

In een vergelijkbare gerandomiseerde crosss-over studie met 30 patiënten is gekeken naar 300 mcg IND, placebo en 12 mcg formoterol. Ook bij deze studie is de FEV1 24 uur na inhalatie van IND significant hoger vergeleken met formoterol (1,44 versus 1,35 L). Acht uur na inhalatie is de FEV1 voor IND al significant hoger. Er zijn geen FEV1-waarden bekend twaalf uur na eerste inhalatie. Formoterol is dan voor de tweede keer geïnhaleerd. Voor deze studie gelden dezelfde tekortkomingen als bij de vorige besproken studie. Er zijn geen betrouwbaarheidsintervallen vermeld.7

 

In een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerde fase 2-onderzoek is gekeken naar de werkzaamheid en veiligheid onder 163 patiënten met COPD. Gedurende 28 dagen ontvingen zij placebo, IND 400 mcg of IND 800 mcg. Primair eindpunt was de veiligheid en tolerantie van IND 400 mcg en IND 800 mcg vergeleken met placebo. Onderzochte variabelen waren QT-verlenging, hypoglycaemieën, tachycardiën en tremoren. De resultaten tonen geen significante veranderingen in de onderzochte variabalen ten opzichte van placebo.8

Er zijn geen vergelijkende gerandomiseerde studies gepubliceerd, waarbij het effect van IND direct wordt vergeleken met tiotropium. Wel toont een niet gerandomiseerde studie / mede uitgevoerd door Novartis / uit een indirecte vergelijking een marginaal hogere FEV1 door IND dan tiotropium.9

 

Bijwerkingen

Ernstige bijwerkingen, waaronder overlijden, worden zowel in de placebo-, IND-, tiotropium- en formoterolgroep met een ongeveer gelijke frequentie beschreven. Deze lijken niet gerelateerd aan een specifieke vorm van medicatie.3

Het gerapporteerde bijwerkingenpatroon komt overeen met de andere langwerkende bèta-2-sympaticomimetica. De vaakst gerapporteerde bijwerkingen van IND zijn nasofaryngitis (9,1%), hoest (6,8%), infecties van de bovenste luchtwegen (6,2%) en hoofdpijn (4,2%). Genoemde bijwerkingen werden in de meerderheid van de gevallen als mild of matig beoordeeld en komen minder frequent voor bij voortzetting van de behandeling.

Bij het gebruik van de therapeutische en supratherapeutische doseringen IND werden geen cardiovasculaire bijwerkingen gerapporteerd, zoals een tachycardie of QT-verlenging.3

 

Interacties

Interacties met IND zijn grotendeels vergelijkbaar met andere bèta-2-sympaticomimetica. Een van de belangrijkste vormt gelijktijdig gebruik van bèta-2-sympaticolytica. Dit dient bij voorkeur vermeden te worden. Indien een harde indicatie bestaat voor het gebruik van een bèta-2-sympaticolytica, zoals coronair lijden, heeft een cardioselectief bèta-2-sympaticolyticum de voorkeur.

Gebruik van medicatie die CYP3A4 en P-glycoproteïne remt, zoals claritromycine, kan de systemische blootstelling aan IND maximaal met een factor twee verdubbelen. Tot op heden is deze interactie nog niet klinisch relevant gebleken.3 Er is geen interactie gemeld met QT-verlengende medicatie, hetgeen wel gemeld wordt bij formoterol.

 

Contra-indicaties

Net zoals bij de andere bèta-2-sympaticomimetica vormen hypokaliëmie, verminderde glucosetolerantie, diabetes mellitus en ernstige hypertensie een relatieve contra-indicatie.

Indien er een causale relatie bestaat tussen IND en het optreden van paradoxale bronchospasmen dient IND gestaakt te worden.3

 

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van IND bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst niet op directe of indirecte schadelijke reproductietoxiciteit. Net als de andere bèta-2-sympaticomimetica kan IND de bevalling remmen door een relaxerend effect op het gladde spierweefsel van de baarmoeder. IND mag alleen worden gebruikt tijdens de zwangerschap als de verwachte voordelen opwegen tegen de potentiële risico€™s. Het advies is om IND niet toe te passen tijdens de zwangerschap.

Het is niet bekend of IND in de moedermelk worden uitgescheiden. Beschikbare farmacokinetische en toxicologische gegevens bij dieren laten uitscheiding van IND en metabolieten in de melk zien. Daarom moet IND niet worden gebruikt tijdens de borstvoeding.3

 

Handelspreparaat, dosering en prijs

IND wordt door Novartis op de markt gebracht onder de naam Onbrez® in de vorm van inhalatiepoeder in capsule. Het is verkrijgbaar in capsules van 150 mcg en 300 mcg. De standaardadviesdosering is 150 mcg eenmaal daags met behulp van de Onbrez Breezhaler inhalator. De capsule van 300 mcg is geïndiceerd bij ernstige COPD. Dit is tevens de maximale dagdosis.

langwerkende bronchusverwijders	prijs per maand in euro€™s*
formoterol inhalpdr capsule met inhalator	24,67
salmeterol (Serevent®) diskus	31,25
indacaterol (Onbrez®) met handihaler 150 mcg	36,60
indacaterol (Onbrez®) met handihaler 300 mcg	73,21
tiotropium (Spiriva®) zonder handihaler	42,41

* apotheekinkoopprijs exlusief BTW, gebaseerd op KNMP-taxe/Z-index maart 2010

 

 

Voorlichting aan de patiënt

Behandeling bij COPD bestaat vrijwel geheel uit inhalatietherapie. Deze toedieningsvorm heeft als voordeel dat met veel lagere doseringen kan worden gewerkt en dat systemische bijwerkingen kunnen worden voorkomen. Deze vorm van medicatie vraagt van de apotheek een uitgebreide gebruiksinstructie. De patiënt zal, net als bij de andere inhalatiemedicatie, goed voorgelicht worden over een juiste techniek en wijze van werking van zowel medicijn als de inhalator. De inhalator moet, ondanks het gebruik van losse capsules, na dertig dagen vervangen worden.

 

Discussie en conclusie

Het gebruik van langwerkende bronchusverwijders neemt een belangrijke plaats in bij de behandeling van COPD. Tot nu toe kon gekozen worden tussen een eenmaal daagse dosering met een parasympathicolyticum of een tweemaal daagse dosering met een bèta-2-sympaticomimeticum. Met de komst van IND is nu ook een eenmaal daags preparaat als bèta-2-sympaticomimeticum mogelijk. Prospectief gerandomiseerd onderzoek heeft aangetoond dat IND inderdaad in een eenmaal daagse dosering effectief is in het induceren van bronchusverwijding, met daardoor afname van klachten op korte termijn ten opzichte van placebo.

Uit niet gerandomiseerd onderzoek blijkt dat IND niet inferieur is ten opzichte van tiotropium in het tot stand brengen van bronchusverwijding. Studies waarin de progressie van COPD op de lange termijn bij behandeling met IND direct worden vergeleken met placebo of andere bronchusverwijders ontbreken. Voordat er een plaats ingeruimd zou moeten worden voor IND in de reguliere behandeling van COPD, moeten er meer gegevens op tafel komen over de resultaten op de lange termijn. Het kan wel overwogen worden als naast een langwerkend anticholinergicum behoefte is aan een langwerkend bèta-2-sympaticomimeticum voor eenmaal daagse dosering. Dit kan zich voordoen als er sprake is van een geringe therapietrouw.

 

Literatuur

1 Rennard SI et al. Extended therapy with ipratropium is associated with improved lung function in patients with COPD. A retrospective analysis of data from seven clinical trials. Chest 1996;110(1):62-70.

2 Inhalatietherapie bij COPD. GeBu 2008;42:111-119.

3 SPC Onbrez®, ed. 150 en 300 microgram inhalatiepoeder in harde capsules.

4 Battram C et al. In vitro and in vivo pharmacological characterization of 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quino lin-2-one (indacaterol), a novel inhaled beta(2) adrenoceptor agonist with a 24-h duration of action. J Pharmacol Exp Ther 2006;317(2):762-770.

5 Lombardi D, Cuenoud B, Kramer SD. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: do they influence their pharmacological properties? Eur J Pharm Sci 2009;38(5):533-547.

6 Bauwens O et al. 24-hour bronchodilator efficacy of single doses of indacaterol in subjects with COPD: comparison with placebo and formoterol. Curr Med Res Opin 2009;25(2):463-470.

7 Beier J et al. Bronchodilator effects of indacaterol and formoterol in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther 2009;22(6):492-496.

8 Beier J et al. Safety, tolerability and efficacy of indacaterol, a novel once-daily beta(2)-agonist, in patients with COPD: a 28-day randomised, placebo controlled clinical trial. Pulm Pharmacol Ther 2007;20(6):740-749.

9 Rennard S et al. A dose-ranging study of indacaterol in obstructive airways disease, with a tiotropium comparison.
Respir Med 2008;102(7):1033-1044.