M.K. Idskes en R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Doxycycline 40 mg mga (Efracea^®) kan als behandeling worden toegepast voor de vermindering van papulopustulaire laesies bij volwassen patiënten met faciale rosacea. Het laat een significante verbetering zien (p<0,001) in het aantal inflammatoire laesies ten opzichte van placebo. Een significant verschil tussen doxycycline 40 mg mga en doxycycline 100 mg is niet aangetoond (p=0,51) en er bestaat onduidelijkheid of doxycycline 40 mg mga minder aanleiding geeft tot bijwerkingen en resistentievorming dan doxycycline 100 mg. Hierdoor kan niet worden gezegd dat doxycycline 40 mg mga iets toevoegt aan de huidige behandelmogelijkheden. Tot die tijd kunnen deze middelen, naast tetracycline (off-label) waarmee geen direct vergelijkend onderzoek is verricht, als even effectief worden beschouwd. Lokale therapie heeft vooralsnog de voorkeur.

 

Abstract

Doxycycline 40 mg modified release (Efracea^®) can be used to reduce papulopustular lesions in adults with facial rosacea. It significantly reduces the number of inflammatory lesions compared with placebo (p<0.001). However, there is no significant difference between doxycycline 40 mg modified release and doxycycline 100 mg (p=0.51), and it is unclear whether the modified release formulation is less likely than doxycycline 100 mg to give rise to side effects and resistance. Thus for the moment doxycycline 40 mg modified release would appear not to have added benefit compared with currently available treatments. For now, these drugs and tetracycline (off label), for which no head-to-head comparisons have been performed, can be considered similarly effective. Local treatment is preferred.

Pharm Sel 2010;26:76-79.

 

Inleiding

Rosacea - in de volksmond couperose - is een ondergediagnosticeerde, hardnekkige huidaandoening van het gelaat die sluipend begint en verloopt met remissies en exacerbaties. De prevalentie ligt tussen minder dan één tot tien procent. Het klinische beeld wordt gekenmerkt door vasculaire verschijnselen (erytheem, teleangiëctasieën) en ontstekingsverschijnselen (papels en pustels) die vooral op neus, wangen, voorhoofd en kin zijn gelokaliseerd. In zeldzame gevallen - voornamelijk bij oudere mannen - kan de huid op de neus dikker worden (rhinophyma) door vermeerdering van talgklieren en bindweefselvorming, waardoor deze een rond en bolvormig uiterlijk krijgt. Dit werd van oudsher geassocieerd met overmatig alcoholgebruik; vandaar de term drankneus. Ook oculaire manifestaties als blefaritis en branderige ogen kunnen zich voordoen. De oorzaak van rosacea is onbekend. De aandoening manifesteert zich meestal bij blonde of rossige personen, bij zowel man als vrouw, met lichte huidskleur tussen de dertig en vijftig jaar. Bij dertig procent van de patiënten komt het familiair voor. De invloed van vasoactieve stimuli zoals warmte, zonlicht, gekruid voedsel, alcohol en geneesmiddelen is onduidelijk. Vanwege het kunnen uitlokken of verergeren van erytheem of flushes dient blootstelling aan dergelijke prikkels of middelen zoveel mogelijk te worden vermeden.^{1 2}

Er worden vier subtypen van rosacea onderscheiden: het erythematoteleangiectatische, papulopustulaire, phymateuze en oculaire type. Het papulopustulaire subtype wordt gekarakteriseerd door persisterend erytheem, papels, pustels en een mogelijk branderig en/of stekend gevoel. De huidige medicamenteuze behandeling bestaat uit lokaal metronidazolcrème (1%, 0,75%) of azelaïnezuurcrème (20%) gedurende drie tot maximaal zes maanden. Bij onvoldoende effect het alternatieve middel en daarna systemische therapie met tetracycline (off-label) gedurende maximaal zes maanden. Indien na drie maanden geen verbetering optreedt is doorverwijzing naar een dermatoloog noodzakelijk.^{1 3}

In dit artikel wordt gekeken naar het effect van Efracea^® bij papulopustulaire rosacea. De vraag is of dit middel iets toevoegt aan de huidige behandelopties.

 

Farmacologie

Dynamiek

De werking van doxycycline bij rosacea is niet gebaseerd op een antimicrobieel effect. De pathofysiologie van de inflammatoire laesies van rosacea is gedeeltelijk een manifestatie van een neutrofiel gemedieerd proces. Doxycycline remt de neutrofiele werking. Daarnaast remt het een aantal pro-inflammatoire reacties, waaronder reacties geassocieerd met fosfolipase A2, endogene stikstofmonoxide en verscheidene cytokines (onder andere TNF-alfa, IL-1-bèta en IL-6).^{4 5}

 

Kinetiek

Na orale toediening wordt doxycycline vrijwel volledig geresorbeerd. Wanneer gelijktijdig een vet- en eiwitrijke maaltijd met zuivelproducten wordt ingenomen, vermindert de biologische beschikbaarheid met circa 20% en wordt de piekplasmaconcentratie met 43% verlaagd.

Doxycycline wordt voor meer dan 90% gebonden aan plasma-eiwitten en als onveranderd werkzaam bestanddeel uitgescheiden in de urine en feces. De eliminatiehalfwaardetijd is circa 23 uur.

Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen is de halfwaardetijd van doxycycline niet significant veranderd. Informatie over de farmacokinetiek bij patiënten met leverfunctiestoornissen is niet bekend.⁴

Klinische studies

In twee gerandomiseerde fase III, parallelgroep, multicenter (14), gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, klinische studies is de effectiviteit van eenmaal daags doxycycline 40 mg mga ten opzichte van placebo bij papulopustulaire rosacea geëvalueerd. De studies zijn gesponsord door CollaGenex Pharmaceuticals.⁶

Gezonde patiënten van 18 jaar en ouder met matig tot ernstig rosacea (10 - 40 papels en pustels en <2 noduli) zijn geïncludeerd. In studie 1 bedroeg het aantal inflammatoire laesies (papels, pustels en noduli) 19,9 en 20,8 in studie 2; een score >2 op de Investigator's Global Assessment (IGA) schaal (score 0 = geen symptomen tot score 4 ‰¥20 papels en pustels). Overige inclusiecriteria waren teleangiëctasieën en matig tot ernstig erytheem. De score voor de ernst van erytheem op de schaal Clinician's Erythema Assesment (CEA) bedroeg in studie 1 gemiddeld 9,6 en 9,3 in studie 2 (bepaald door de som van de score's van 0 = geen roodheid tot 4 = vurige roodheid op vijf afzonderlijke faciale plaatsen). Zowel de IGA- als CEA-score zijn vastgesteld op basis van het klinisch oordeel van een arts. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd gebruikten een anticonceptivum, hadden geen verpleegkundig dan wel verzorgend beroep en een negatieve zwangerschapstest. Exclusiecriteria waren onder andere gebruik van topische acnemiddelen en/of systemische antibiotica, overgevoeligheid voor tetracyclines, gebruik van klinisch significante interacterende middelen of oculaire rosacea. Primaire eindpunt was de verandering in het aantal inflammatoire laesies ten opzichte van week 0. Secundaire eindpunten waren de verandering in CEA- en IGA-scores.

In studie 1 werden 251 patiënten (waarvan 124 placebo) geïncludeerd en 286 (144 placebo) in studie 2. In week 3, 6, 12 en 16 vond evaluatie plaats. In week 16 werd bij vruchtbare vrouwen opnieuw een zwangerschapstest gedaan. In studie 2 vond bij 160 patiënten vier weken na stoppen van de studiemedicatie (week 20) controle plaats. Patiënten werden gewaarschuwd voor blootstelling aan zonlicht en aangeraden overdag in de buitenlucht zonnebrandcrème te gebruiken. Medicatie als antibiotica en NSAID's werd ontraden, antacida en complexerende verbindingen mochten alleen 1,5 uur voor of 3 uur na inname van de studiemedicatie worden gebruikt. Meer dan 40% van de patiënten was 36 tot 50 jaar en 70% was vrouw.

De afname in inflammatoire laesies in week 16 bedroeg 11,8 en 9,5 in de onderzoeksgroep van respectievelijk studie 1 en 2 tegenover een afname van 5,9 en 4,3 in de placebogroepen. In beide studies was sprake van een statisch significant verschil (p<0,001). De CEA-score nam af met 2,7 en 1,8 respectievelijk in de onderzoeks- en placebogroep in studie 1, een significant verschil (p=0,017). Dit werd niet in studie 2 gezien (p=0,428). De IGA-score in studie 1 gaf een significant verschil (p<0,001), 45,7% van de onderzoeksgroep liet ‰¥2 punten verbetering in IGA-score zien ten opzichte van 25,8% in de placebogroep. Voor studie 2 was dit respectievelijk 22,5 en 16,0% (p=0,004).

In week 20 was in studie 2 het aantal inflammatoire laesies verder afgenomen en bedroeg 10,3 in de onderzoeksgroep en 15,3 in de placebogroep. Significante verschillen in CEA- en IGA-scores werden niet gevonden.

In een andere 16 weken durende, kleine (91 patiënten) multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie is de eenmaal daagse dosering van doxycycline 40 mg mga vergeleken met doxycycline 100 mg bij de behandeling van matige tot ernstige rosacea.⁷ Daarnaast gebruikten beide groepen metronidazolgel 1%. Ook deze studie is gesponsord door CollaGenex Corporation. Het primaire eindpunt was de verandering in het aantal inflammatoire laesies na 16 weken. Secundaire eindpunten waren verandering in IGA- en CEA-scores en veranderingen in inflammatoire laesies in week 4, 8 en 12. Inclusiecriteria waren gezonde patiënten van 18 jaar en ouder met inflammatoire papopustulaire rosacea (8 tot 40 papels en pustels en <2 noduli), een score 2 tot 5 op de IGA-schaal, een score 5 tot 20 op de CEA-schaal en aanwezigheid van teleangiëctasieën. De gemiddelde leeftijd bedroeg 44 - 45 jaar en 70% was vrouw.

De gemiddelde verandering na 16 weken in inflammatoire laesies liet geen statisch significant verschil zien: in de 40 mg-groep een afname van 14,3 respectievelijk 13,0 in de 100 mg-groep (p=0,51). Ook de IGA-score was niet significant verschillend (-2,0 bij 40 mg en -1,7 bij 100 mg, p=0,24), de CEA-score alleen in week 12 (p=0,04); in week 16 was deze afgenomen met 4,6 respectievelijk 4,0 in de 40 mg- en 100 mg-groep (p=0,17).

Bijwerkingen

In het laatstgenoemde onderzoek kwamen maagdarmstoornissen minder vaak voor bij doxycycline 40 mg mga (5/44) dan bij doxycycline 100 mg (26/47). De klinische relevantie hiervan is onduidelijk, omdat het aantal patiënten dat op grond hiervan staakte niet significant verschilde.

Bijwerkingen typerend voor tetracyclines treden waarschijnlijk minder vaak op bij een dosering van 40 mg mga vanwege de lagere dosis en de relatief lage plasmaspiegels. Deze veronderstelling is in de literatuur echter onvoldoende onderbouwd. Tevens is niet duidelijk of behandeling met doxycycline 40 mg minder aanleiding geeft tot resistentievorming dan doxycycline 100 mg. In de 1B-tekst van Efracea^® staat: 'Hoewel niet geobserveerd tijdens klinisch onderzoek met een lage dosis doxycycline (40 mg/dag), kan het risico van ontwikkeling van resistentie in de normale microflora niet worden uitgesloten bij patiënten behandeld met Efracea^®.'

Interacties

Deze zijn op dit moment gebaseerd op ervaring en daarmee overeenkomstig met grotere doses doxycycline gebruikt in antimicrobiële formuleringen. Er zijn te weinig gegevens beschikbaar om met zekerheid te stellen dat deze niet bij doxycycline 40 mg mga optreden.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor andere tetracyclines of voor een van de hulpstoffen. In verband met de invloed die tetracyclines hebben op het botvormend weefsel, de permanente tandverkleuring en invloed op tandontwikkeling is doxycycline mga gecontraïndiceerd bij zuigelingen en kinderen tot twaalf jaar. Daarnaast mogen patiënten met bekende of vermoede achloorhydrie (afwezigheid maagzuur), een chirurgische ingreep voor een bypass of exclusie van het duodenum geen doxycycline voorgeschreven krijgen. Het mag niet worden gebruikt bij oculaire manifestaties van rosacea, vanwege beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid. Erfelijke problemen van fructose-intolerantie, glucosegalactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie is tevens een contra-indicatie.

Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten met leverfalen, myasthenia gravis, colitis, oesofageale irritatie of ulceratie en een voorgeschiedenis van predispositie van candidiasis wildgroei. In tegenstelling tot doxycycline 100 mg en tetracycline 250 mg geldt geen contra-indicatie voor ernstige nier- en/of leverinsufficiëntie.⁴

 

Zwangerschap en lactatie

Doxycycline is gecontraïndiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap in verband met de blijvende verkleuring van melktanden bij de nakomeling. Omdat lage gehaltes tetracyclines worden uitgescheiden in de moedermelk, kan doxycycline slechts gedurende korte tijd worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven. Langdurig gebruik van doxycycline kan leiden tot significante absorptie door de zuigeling en wordt niet aanbevolen vanwege een theoretisch risico op tandverkleuring en verminderde botgroei bij de zuigeling.⁴

Voorlichting aan de patiënt

De capsule doxycycline 40 mg mga dient per dag 's morgens in zijn geheel te worden ingenomen met een glas water in rechtop zittende of staande positie om het risico op oesofageale irritatie en ulceratie te beperken. Na inname dient twee tot drie uur te worden gewacht voordat zuivelproducten worden gebruikt. Er dient geen dubbele dosis te worden ingenomen om een vergeten dosis in te halen.⁴

Handelspreparaat, dosering en prijs

Conclusie en plaatsbepaling

De eerst beschreven studie laat zien dat doxycycline 40 mg mga een significante verbetering geeft ten opzichte van placebo bij vermindering van de symptomen van papulopustulaire rosacea. Een meerwaarde van doxycycline 40 mg mga ten opzichte van 100 mg is echter in de beschikbare studie niet aangetoond. Tevens is onduidelijk of doxycycline 40 mg mga minder aanleiding geeft tot bijwerkingen en resistentievorming dan doxycycline 100 mg. Een duidelijk prijsverschil is wel aanwezig.

Vooralsnog wordt de voorkeur gegeven aan lokale medicamenteuze therapie. Vervolgens kan worden overgegaan op systemische therapie met een tetracycline. Direct vergelijkend onderzoek met tetracycline en doxycycline is niet voorhanden. De eenmaal daagse dosering doxycycline - zowel 40 mg mga als 100 mg - versus de tweemaal daagse dosering tetracycline kan de therapietrouw wel ten goede komen. Het lijkt erop dat eerst moet worden aangetoond of doxycycline 40 mg mga minder bijwerkingen en resistentievorming geeft dan doxycycline 100 mg. Tot die tijd kunnen de middelen - evenals tetracycline - als even effectief worden beschouwd en is niet bewezen dat doxycycline 40 mg mga iets toevoegt aan de huidige behandelopties. De faciale genialiteit van doxycycline 40 mg mga ten opzichte van de andere medicamenteuze therapieën bij papulopustulaire rosacea lijkt dus nog even ver te zoeken.

 

Literatuur

1 Draijer LW, Folmer H, Verduijn MM. NHG-Farmacotherapeutisch richtlijn Rosacea 2008.

2 Merck Manual - Medisch handboek. 2003; pag. 1211-1212. Houten: Bohn Stafleu van Loghum.

3 Korting HC, Schöllmann C. Current topical and systemic approaches to treatment of rosacea. J Eur Acad Dermatol 2009;23:876-882.

4 1B-tekst Efracea^®. www.cbg-meb.nl. Geraadpleegd juni 2010.

5 Korting HC, Schöllmann C. Tetracycline Actions Relevant to Rosacea Treatment. Skin Pharmacol Physi 2009;22:287-294.

6 Del Rosso JQ et al. Two randomized phase III clinical trial evaluating anti-inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, USP capsules) administered once daily for treatment of rosacea. J Am Acad Dematol 2007;56:791-802.

7 Del Rosso JQ et al. Comparison of anti-inflammatory dose doxycycline versus doxycycline 100 g in the treatment of rosacea. J Drugs Dermatol 2008;7:573-576.