L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Golimumab (Simponi®) is een nieuwe TNF-alfa-blokker - de vijfde - voor de behandeling van reumatoïde artritis. Golimumab is in een aantal klinische studies onderzocht en effectief gebleken. Vergelijkende studies met andere TNF-alfa-blokkers zijn echter niet gedaan. Uit indirecte vergelijking lijkt er geen verschil in effectiviteit en bijwerkingen te zijn met de reeds bestaande TNF-alfa-blokkers. Wanneer andere TNF-alfa-blokkers niet werken, kan golimumab effectief zijn. Een mogelijk voordeel is het eenvoudiger doseerschema in vergelijking met de andere TNF-alfa -blokkers: golimumab wordt slechts eenmaal per maand thuis toegediend.
Abstract
Golimumab (Simponi®) is a new TNF-alfa blocker, the fifth, for the treatment of rheumatoid arthritis and has proven effective in a number of clinical trials. Although head-to-head comparisons have not been performed, indirect evidence suggests that golimumab has an efficacy and side effect profile similar to those of existing TNF-alfa blockers. Moreover, it might be effective when other TNF-alfa blockers are not. Its simpler dosing regimen compared with that of other TNF-alfa blockers might be an advantage: golimumab needs to be administered only once a month, and this can be done at home.
Pharm Sel 2010;26:97-99.
Inleiding
Reumatoïde artritis (RA) is een chronische auto-immuunziekte, die wordt gekenmerkt door ontsteking en beschadiging van de gewrichten. Er is geen genezende therapie. De behandeling is gericht op het onderdrukken van symptomen, zoals pijn en ontsteking en het zoveel mogelijk voorkomen van gewrichtsschade. Bij de behandeling worden NSAID's, corticosteroïden en disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD's) toegepast. Onder de conventionele DMARD's schaart men onder andere klassieke middelen zoals methotrexaat, hydroxychloroquine, leflunomide, sulfasalazine, ciclosporine, 'goud', penicillamine en azathioprine. Ook vallen hieronder de nieuwere 'biologische middelen' zoals de TNF-alfa-blokkers etanercept, infliximab, adalimumab en certolizumab. Andere biologicals zijn anakinra (een interleukine-1-antagonist), rituximab (een monoclonaal antilichaam tegen het CD20-antigeen dat depletie van de B-cellen teweeg brengt), abatacept (remt de co-stimulatie van T-lymfocyten door selectieve binding aan CD80- en CD86-receptoren) en tocilizumab (blokkeert interleukine-6).1 Vier van de vijf TNF-alfa-blokkers zijn de afgelopen jaren in Pharma Selecta besproken.2-5
Recent is er een nieuwe TNF-alfa-blokker geregistreerd: golimumab (Simponi®). Het middel is geregistreerd voor de behandeling in combinatie met methotrexaat van volwassenen met matig tot ernstige reumatoïde artritis die onvoldoende reageren op DMARD's, waaronder methotrexaat. Onlangs is in een overzichtsartikel de strategie besproken bij patiënten die niet reageren op of tolerant zijn voor TNF-alfa-blokkers.6 Hierin werd geadviseerd de dosis te optimaliseren, te switchen naar een andere TNF-alfa-blokker of te behandelen met rituximab of abatacept.6
In het onderstaande artikel wordt golimumab besproken.
Farmacologie
Dynamiek
Golimumab is een humaan monoklonaal antilichaam met een hoge affiniteit voor TNF-alfa. Het vormt met TNF-alfa stabiele complexen, waardoor TNF-alfa zich niet meer kan binden aan de TNF-alfa-receptoren.7 Bij patiënten met reuma is er sprake van een overproductie van TNF-alfa, intermediair in verscheidene chronische ontstekingsziekten.
Kinetiek
Na subcutane injectie werd een biologische beschikbaarheid van 51% gezien. De gemiddelde klaring bij patiënten met reuma was 6,9 ml/kg/dag, het distributievolume is 115 ml/kg en de terminale halfwaardetijd is 12 dagen. Na toediening van 50 mg elke vier weken subcutaan werd in week 12 steady state bereikt. Er is geen onderzoek gedaan bij met nier- of leverinsufficiëntie; daarom kan voor deze patiënten geen doseringsadvies worden gegeven.7
Klinische studies
Er zijn drie dubbelblinde gerandomiseerde fase 3-studies gedaan met golimumab.8-11
De GO-Forward (Golimumab For subjects With Active RA Despite methotrexate) studie omvatte 444 patiënten die onvoldoende reageerden op methotrexaat.8 De patiënten werden verdeeld in vier groepen (3:2:2:3). Drie groepen kregen methotrexaat en daarnaast placebo golimumab of 50 of 100 mg golimumab. De vierde groep kreeg placebo in plaats van methotrexaat en 100 mg golimumab. Primair eindpunt was de ACR20-response na 14 weken. De ACR-score is vastgesteld door het American College of Rheumatology. Het betreft een combinatie van een aantal parameters, zoals het aantal gezwollen gewrichten, het pijngevoel van de patiënt en de spiegels van C-reactive protein. Men onderscheidt ACR20, ACR50 en ACR70, dat wil zeggen 20, 50 en 70% verbetering van de ACR-score. Na 14 weken werd de ACR20 gehaald door 33% in de placebo + methotrexaatgroep (groep 1), door 55,1% in de 50 mg golimumab + methotrexaatgroep (p=0,001 in vergelijking met groep 1) en voor 56,2% in de 100 mg golimumab + methotrexaatgroep (p<0,001 in vergelijking met groep 1) en 44,4% in de 100 mg golimumab + placebo methotrexaatgroep (p=0,056 in vergelijking met groep 1). De combinaties golimumab met methotrexaat waren significant effectiever dan methotrexaat alleen en golimumab alleen was niet effectiever dan methotrexaat alleen. Vergelijkbare resultaten werden ook gezien na 24 weken en voor de ACR20, 50 en 70.
In de GO-AFTER (Golimumab After Former TNF-a Therapy Evaluated in RA) studie werden 461 patiënten geïncludeerd die eerder een of meer TNF-alfa-blokkers hadden gehad.9 Ze kregen of placebo (n=155) of 50 mg golimumab (n=153) of 100 mg golimumab (n=153) iedere 4 weken per injectie. Voortzetten van bestaande methotrexaat-, sulfasalazine- en hydroxychloroquinetherapie was toegestaan.Van de groepen met placebo, 50 mg golimumab en 100 mg golimumab had respectievelijk 18%, 35% (p=0,0006 in vergelijking met groep 1) en 38% (p=0,0001 in vergelijking met groep 1) een ACR20 bereikt na 14 weken. Vergelijkbare resultaten werden gezien na 24 weken en ook voor ARC 50 en 70. De groep die eerder een andere TNF-alfa-blokker had gebruikt, had een significant hogere respons dan placebo: 39 tegen 18% (p=0,0004).
In de GO-BEFORE (Golimumab Before Employing MTX as the First-line Option in the treatment of Rheumatoid arthritis Early onset) studie werden 637 patiënten geïncludeerd die nog nooit behandeld waren met methotrexaat.10 De patiënten werden verdeeld in 4 groepen: methotrexaat + placebo (groep 1; n=160), 100 mg golimumab + placebo me-thotrexaat (groep 2; n=159), 50 mg golimumab + methotrexaat (groep 3; n=159), 100 mg golimumab + methotrexaat (groep 4; n=159). Een intention to treat analysis liet geen significant verschil zien in de ACR50 na 24 weken tussen de gecombineerde groepen 3 en 4 en groep 1 (38,4 en 29,4% p=0,053). Na weglaten van drie onbehandelde patiënten was er significant verschil tussen de gecombineerde groep en groep 1: 38,5 versus 29,4% (p=0,049). Bovendien was groep 2 was niet inferieur aan groep 1 ten aanzien van de ACR50 na 24 weken behandeling.
Na een indirecte vergelijking van studies met TNF-alfa-blokkers komt de Commissie Farmaceutische Hulp tot de conclusie dat de werkzaamheid van golimumab in combinatie met methotrexaat in dezelfde range ligt als de overige TNF-alfa-blokkers + methotrexaat.12 De GO-BEFORE studie is door hen niet meegenomen in de analyse omdat de patiëntengroep niet overeenkomt met de geregistreerde indicatie van golimumab.
Het farmacokinetisch profiel van adalimunab lijkt veel op dat Het farmacokinetisch profiel van adalimunab lijkt veel op dat van golimumab. Adalimumab wordt iedere twee weken en golimumab iedere vier weken toegediend. Met dit in gedachten zou men kunnen speculeren dat een betere werking mogelijk bereikt zou kunnen worden met toediening van golimumab iedere twee weken.13 De resultaten van een fase 2-studie geven een indicatie in die richting.14
Bijwerkingen
Uit klinische fase 2b- en fase 3-onderzoeken zijn veiligheidsgegevens beschikbaar van 2578 met golimumab behandelde patiënten. Zeer vaak (>10%) komen voor: infecties van de bovenste luchtwegen. Vaak (1-10%) komen voor: bacteriële infecties, anemie, allergische reacties, depressie en slapeloosheid, duizeligheid, paresthesie en hoofdpijn, hypertensie, toename alanine-aminotransferase en aspartaat-aminotransferase, alopecia, jeuk, dermatitis, rash, koorts, asthenie, reacties op injectieplaats, verminderde heling en vervelend gevoel op de borst.7
Interacties
De combinatie van golimumab met anakinra of abatacept wordt niet aanbevolen. Levende vaccins mogen niet gelijktijdig met golimumab worden toegediend. Hoewel gelijktijdig gebruik van golimumab en methotrexaat leidt tot hogere steady state dalconcentraties van golimumab, behoeven de doses van golimumab en methotrexaat niet worden aangepast.7
Contra-indicaties
Golimumab is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen, actieve tuberculose of andere ernstige infecties en matig of ernstig hartfalen.7
Zwangerschap en lactatie
Er is onvoldoende informatie over gebruik van golimumab bij zwangere vrouwen en bij lactatie. Het gebruik van golimumab bij zwangeren wordt niet aanbevolen. Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven tot en met zes maanden na staken van golimumab.7
Handelspreparaat, dosering en prijs
Golimumab wordt in de handel gebracht als een oplossing voor subcutane injectie in een voorgevulde pen van 0,5 ml met 50 mg golimumab. De merknaam is Simponi®. Het middel wordt in de handel gebracht door Centocor.
De dosering is 50 mg eenmaal per maand, altijd op dezelfde dag. Het middel moet in combinatie met methotrexaat worden toegediend. Bij patiënten die meer dan 100 kg wegen en bij wie de klinische respons na 3 á 4 doseringen nog onvoldoende is, kan overwogen worden de dosering te verhogen naar 100 mg eenmaal per maand. Bij patiënten boven de 65 jaar behoeft de dosering niet te worden aangepast. Er is geen onderzoek gedaan bij kinderen; gebruik bij personen jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen.7
Ter vergelijking volgt hieronder het toedieningsschema van de andere TNF-alfa-blokkers. Infliximab wordt per infuus iedere 8 weken toegediend in het ziekenhuis. Adalimumab, etanercept en certolizumab worden respectievelijk om de week en tweemaal per week toegediend door de patiënt in de thuissituatie.
Overzicht kosten standaardosis per maand in euro's (bron Kompas1)
adalimumab 1064,87
certolizumab 1086,55
etanercept 1044,06
golimumab 1076,70
infliximab 665,86
Voorlichting aan de patiënt
Indien een dosis is vergeten, moet de patiënt deze alsnog injecteren. Indien men minder dan twee weken te laat is, moet het oorspronkelijke schema gevolgd worden.
Conclusie
Golimumab is een nieuwe TNF-alfa-blokker voor de behandeling van reumatoïde artritis. Golimumab is in een aantal klinische studies onderzocht en effectief gebleken. Er zijn geen vergelijkende studies met andere TNF-alfa-blokkers. De conclusie uit indirecte vergelijking is dat er geen verschil in effectiviteit en bijwerkingen lijkt te zijn met de andere TNF-alfa-blokkers. Golimumab kan effectief zijn, wanneer andere TNF-alfa-blokkers niet werken. Een voordeel is het eenvoudige doseerschema: golimumab behoeft namelijk slechts eenmaal per maand thuis toegediend te worden.
Literatuur
1 Farmacotherapeutisch Kompas 2010. http://www.fz.cvz.nl/
2 Lau H, Mulder H. Etanercept. Pharm Sel 2000;16:55-58.
3 Mulder H, Stolk L. Infliximab. Pharm Sel 2000;16:31-34.
4 Rijcken C, Mulder H. Adalimumab. Pharm Sel 2003;14:79-82.
5 Bosman J, Ensing HT. Twee nieuwe biologicals bij reumatoide arthritis; een logisch vervolg? Pharm Sel 2010;26:68-72.
6 Lutt J, Deodhar A. Rheumatoid Arthritis. Strategies in the management of patients showing an inadequate response to TNF-a-anatagonists. Drugs 2008;68:591-606.
7 Anoniem. Golimumab. Summary of product characteristics. http://www.emea.europa.eu/ geraadpleegd 02-09-2010.
8 Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L et al. Golimumab, a human antibody to tumor necrosis factor (alpha) given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis 2009;68:789-796.
9 Smolen JS, Kay J, Doyle MK et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors (GO-AFTER study): a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2009;374:210-221.
10 Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW et al. Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with active rheumatoid arthritis: twenty-four week results of phase 3 multicentre randomized double-blind placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;60:2272-2283.
11 McCluggage L, Scholtz J. Golimumab: a tumor necrosis factor alpha inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Pharmacother 2010;44:135-144.
12 CFH-rapport: golimumab (Simponi®)
13 Fleischmann R. The efficacy and safety of golimumab in the treatment of arthritis. Expert Opin Biol Ther 2010;10:1131-1143.
14 Kay J, Matteson EL, Dasgupta B et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with metotrexate: a randomized double blind placebo controlled dose-ranging study. Artritis Rheum 2008;58:964-975.