Samenvatting
Bij chronic obstructive pulmonary disease (COPD) worden bronchusverwijders, inhalatiecorticosteroïden en de niet-selectieve fosfodiësterase-4 (PDE-4)-remmer theofylline toegepast. Inmiddels is de selectieve PDE-4-remmer roflumilast (Daxas®) geregistreerd voor gebruik bij ernstige COPD. In verschillende placebo-gecontroleerde onderzoeken onder patiënten met ernstige tot zeer ernstige COPD, die maximaal één jaar duurden, verbeterde roflumilast de FEV1 pre- en postbronchdilator significant ten opzichte van placebo. De uitval wegens bijwerkingen was echter vooral in de eerste weken groter in de roflumilastgroep dan in de placebogroep. Het effect op de zieketelast voor de patiënt is onduidelijk. Ook ontbreekt onderzoek naar de langetermijneffecten. Roflumilast heeft vooralsnog een beperkte plaats in de onderhoudsbehandeling van patiënten met ernstige COPD.
S.F. Idzinga en M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Bronchodilators, inhaled corticosteroids, and the non-selec-tive phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, theophylline, are used in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The selective PDE4 inhibitor roflumilast (Daxas®) has recently been licensed for the treatment of severe COPD. Various placebo-controlled trials lasting maximally one year and involving patients with severe to very severe COPD have shown roflumilast to significantly improve pre- and post-bronchodilator forced expiratory volume in one second compared with placebo. However, dropout due to side effects was significantly higher in the first few weeks in the roflumilast group than in the placebo group. The effect on the disease burden is not yet known, and there has been no research into long-term effects. For the moment, roflumilast has a limited role in the maintenance treatment of patients with severe COPD.
Pharm Sel 2011;27:3-7.
Inleiding
COPD (chronic obstructive pulmonary disease) treedt meestal op na het veertigste levensjaar. De incidentie in de eerstelijn is ongeveer twee en de prevalentie ongeveer twintig per duizend patiënten per jaar. Bij symptomen van emfyseem, chronische bronchitis en/of bronchiolitis is er sprake van COPD. Bij patiënten met chronische bronchitis treden echter niet altijd symptomen van obstructieve longfunctiebeperking en aspecifieke hyperreactiviteit op. Voor deze patiënten is een gunstige prognose op de lange termijn te verwachten. Risicofactoren voor COPD zijn roken, blootstelling aan irriterende stoffen en een familiair voorkomend tekort aan het enzym a1-antitrypsine. Symptomen zijn hoesten, opgeven van sputum en/of kortademigheid, recidiverende exacerbaties van bronchitis, vermagering en spierweefselverlies.1 Kenmerkend voor deze aandoening is volgens de GOLD-richtlijnen (global initiative for chronic obstructive lung disease) een niet volledig reversibele beperking van de luchtstroom, die gepaard gaat met een abnormale ontstekingsreactie van de longen op schadelijke gassen en deeltjes en die gewoonlijk progressief is.2 Mogelijk dragen vrije radicalen uit tabaksrook of luchtverontreiniging of vrije radicalen die bij het ontstekingsproces worden gegenereerd, in belangrijke mate bij aan het pathofysiologisch proces.1
Op korte termijn is het doel van de behandeling het verbeteren van de kwaliteit van leven, op lange termijn het voorkomen van complicaties, het vertragen van een snelle achteruitgang van de longfunctie en uitstel van invaliditeit. Effectiviteitsparameters zijn de mate van bronchusobstructie, inspanningsvermogen en de ernst van de klachten. De ernst van de COPD kan worden bepaald met behulp van de éénsecondewaarde of FEV1 (Forced Expiratory Volume in one second, het volume dat in de eerste seconde van een krachtige uitademing na een maximale inademing wordt uitgeblazen) en de FEV1/FVC-ratio (Forced Vital Capacity, de hoeveelheid lucht die na volledige inademing maximaal kan worden uitgeademd). Als de toename in FEV1 vijftien minuten na gestandaardiseerde toediening van 400 mcg salbutamol kleiner is dan tien procent van de voorspelde waarde, wordt gesproken van irreversibiliteit.1 In tabel 1 is de indeling volgens de GOLD-richtlijnen naar ernst van de COPD weergegeven.2
Niet-medicamenteuze behandeling bestaat uit het motiveren van de patiënt om te stoppen met roken, vermijden van andere voor de luchtwegen irriterende stoffen en het advies voldoende te bewegen. Medicamenteuze behandeling bestaat uit inhalatietherapie met een kortwerkend bèta2-sympathicomimeticum of parasympathicolyticum. Bij onvoldoende effect na tenminste twee weken kan worden gewisseld van soort luchtwegverwijder. Als het effect dan nog steeds onvoldoende is, kunnen de bronchusverwijders worden gecombineerd. Bij onvoldoende verbetering, vooral bij nachtelijke dyspneuklachten, kan behandeling met het langwerkende parasympathicolyticum tiotropium of een langwerkende bèta2-agonist worden overwogen. Deze middelen verminderen bestaande bronchusobstructie, maar beïnvloeden het beloop van de longfunctie (FEV1) niet. Bij aanhoudende klachten - ondanks bronchusverwijdende inhalatietherapie - kan de niet-selectieve fosfodiësterase-4 (PDE4)-remmer theofylline in een preparaat met gereguleerde afgifte worden toegepast. Vanwege de kleine therapeutische breedte vindt het instellen op de juiste dosis bij voorkeur plaats op geleide van de bloedspiegel. Salmeterol in combinatie met fluticason, formoterol in combinatie met budesonide en fluticason per inhalatie zijn geregistreerd voor COPD. Een proefbehandeling met een van deze producten met een inhalatiecorticosteroïde kan worden overwogen bij patiënten met meer dan twee exacerbaties per jaar. Als het aantal exacerbaties afneemt, kan de behandeling worden voortgezet, anders dient het inhalatiecorticosteroïd te worden gestaakt. Exacerbatiebehandeling bestaat uit een intensieve therapie met bronchusverwijders en een stootkuur met een oraal corticosteroïd.1
Al enige tijd wordt gezocht naar selectievere PDE4-remmers met een grotere therapeutische breedte dan theofylline. In 2005 werd in Pharma Selecta de PDE4-remmer roflumilast beschreven, die toen nog niet geregistreerd was.3
Inmiddels heeft dit geneesmiddel wel deze status onder de naam Daxas® voor gebruik bij ernstige COPD. Dit vormt aanleiding voor een nieuwe plaatsbepaling die in dit artikel zal worden gegeven.
Farmacologie
Dynamiek
Roflumilast is een niet-steroïde ontstekingsremmer. Het remt PDE-4, een enzym dat cyclisch AMP (cAMP) metaboliseert en dat vóórkomt in structurele cellen en ontstekingscellen die een rol spelen in de pathogenese van COPD. Daardoor nemen intracellulaire cAMP-concentraties toe. Aan COPD gerelateerde dysfunctie van vasculaire gladde spiercellen in longen en luchtwegen, leukocyten, endotheelcellen, luchtwegepitheelcellen en fibroblasten wordt verminderd. Daarnaast wordt vrijgifte van ontstekingsmediatoren onderdrukt en is aangetoond dat roflumilast bij COPD-patiënten het aantal neutrofielen in sputum vermindert.4
Kinetiek
Na orale toediening van 500 microgram roflumilast is de biologische beschikbaarheid ongeveer 80% en bedraagt het distributievolume ongeveer 2,9 L/kg. Het wordt door CYP1A2 en CYP3A4 omgezet in de actieve metaboliet roflumilast-N-oxide, die een ongeveer tienmaal zo grote AUC heeft als roflumilast. De maximale plasmaconcentratie van roflumilast wordt ongeveer één uur na inname op een nuchtere maag bereikt, die van de actieve metaboliet na ongeveer acht uur. Voedsel verlaagt de Cmax van roflumilast met ongeveer 40% en doet het tijdstip waarop de maximumconcentratie bereikt wordt met ongeveer één uur toenemen, maar heeft geen invloed op de effectiviteit of op Cmax en tmax van de actieve metaboliet. De plasma-eiwitbinding bedraagt respectievelijk 99 en 97%.
Via de feces wordt 20% als inactieve metabolieten uitgescheiden en via de nieren 70%. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd na orale toediening is voor roflumilast ongeveer 17 uur en voor roflumilast-N-oxide ongeveer 30 uur. Steady state wordt bereikt na respectievelijk 4 en 6 dagen. De farmacokinetiek is dosisproportioneel over een doseringsbereik van 250 - 1000 microgram. Roflumilast is een zwakke inductor van CYP2B6.4
Klinische studies
In een door de fabrikant gesponsord, gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind onderzoek werden 1514 patiënten met ernstige tot zeer ernstige COPD gerandomiseerd naar eenmaal daags 500 mcg roflumilast (n = 760) oraal of placebo (n = 753) gedurende één jaar.5 In de roflumilastgroep continueerden 427 patiënten (62%) en in de placebogroep 471 (63%) een behandeling met inhalatiecorticosteroïden (‰¤ 2000 mcg beclomethasondipropionaat of equivalent) naast de studiemedicatie. Daarbij was voortzetten van kortwerkende anticholinergica per inhalatie in een vaste dosering toegestaan, evenals salbutamol per inhalatie als rescuemedicatie. Eén patiënt in de roflumilastgroep had dit middel niet gebruikt en werd daarom geëxcludeerd. Inclusiecriteria waren leeftijd ‰¥ 40 jaar, (ex)roker, een rookhistorie van tenminste 10 pakjaren (minimaal 20 sigaretten per dag gedurende tenminste tien jaar), een FEV1-postbronchodilator ‰¤ 50% van de voorspelde waarde en een FEV1/FVC-ratio van ‰¤ 0,70 en reversibiliteit van FEV1 van ‰¤ 15% na 200 mcg salbutamol per inhalatie. Vier weken voorafgaand aan de run-in periode moest er sprake zijn van stabiele COPD met onveranderde behandeling (geen exacerbaties of luchtweginfecties). In de roflumilastgroep stopte 29% (217/760) voortijdig met de studie, in de placebogroep 22% (163/753). Redenen waren onder andere een exacerbatie van COPD (4% bij roflumilast, 3% bij placebo) en bijwerkingen (14% bij roflumilast, 7% bij placebo, een significant verschil: Odds Ratio [OR] 1,5; 95% BI 1,1-1,9).
De primaire uitkomstmaten waren de verandering in FEV1-postbronchodilator en het aantal (matig) ernstige exacerbaties per patiënt per jaar. FEV1 werd gemeten voor en 15 tot 30 minuten na inhalatie van 200 mcg salbutamol. In de roflumilastgroep bedroeg de gemiddelde FEV1-postbronchodilator bij aanvang van de studie 1,13 L, in de placebogroep 1,15 L. Na één jaar nam de FEV-1- in de roflumilastgroep toe met gemiddeld 12 ml, in de placebogroep daalde deze met gemiddeld 26 ml. Het verschil in verandering van FEV1 tussen roflumilast en placebo was significant en bedroeg 39 ml (p = 0,001). De verbetering in postbronchodilator FEV1 was gemiddeld kleiner bij patiënten met zeer ernstige, dan bij patiënten met ernstige COPD (16 ml versus 42 ml). Het aantal (matig) ernstige exacerbaties per jaar verschilde niet significant tussen beide groepen: in de roflumilastgroep traden 0,86 exacerbaties per patiënt per jaar op, in de placebogroep 0,92 (Rate Ratio [RR] 0,93, p = 0,451). Voor patiënten met zeer ernstige COPD werd wel een significant verschil gevonden: 1,01 matig ernstige of ernstige exacerbaties per patiënt per jaar in de roflumilastgroep, 1,59 in de placebogroep (RR 0,64, p = 0,024).
In twee andere multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studies, M2-124 en M2-125, werden patiënten met ernstige tot zeer ernstige COPD ouder dan 40 jaar geïncludeerd met een rookhistorie van tenminste twintig pakjaren, een postbronchodilator (400 mcg salbutamol per inhalatie) FEV1 ‰¤ 50% van de voorspelde waarde en een FEV1/FVC-ratio van ‰¤ 70% en chronische hoest en sputumproductie.6 Na een enkelblinde run-in fase van 4 weken met placebotabletten werden klinisch stabiele patiënten met een hoest- en sputumscore van > 14 in de voorgaande week gerandomiseerd naar eenmaal daags roflumilast 500 mcg oraal of placebo gedurende één jaar. Gebruik van kortwerkende bèta2-agonisten of anticholinergica was toegestaan, evenals gebruik van langwerkende bèta2-agonisten. Inhalatiecorticosteroïden en langwerkende anticholinergica mochten niet worden gebruikt. Primaire eindpunten waren de verandering in FEV1-pre-bronchodilator gedurende de behandeling en het aantal matig ernstige (behandeld met systemische corticosteroïden) tot ernstige (ziekenhuisopname of overlijden) exacerbaties. In M2-124 werden 765 patiënten gerandomiseerd naar roflumilast en 758 naar placebo, in M2-125 respectievelijk 772 en 796. Vier patiënten uit de placebogroep in -M2-124 en zes in M2-125 kregen per abuis roflumilast en werden voor de veiligheidsanalyse meegeteld bij de roflumilastgroep. Binnen studie M2-124 stopte in de roflumilastgroep 35% (264/765) en in de placebogroep 31% (234/758) voortijdig; respectievelijk 16% en 10% wegens bijwerkingen (in de eerste 12 weken meer in de roflumilastgroep) en 6%, respectievelijk 9% wegens exacerbaties. In studie M2-125 stopte 32% (246/772) van de patiënten in de roflumilastgroep en 31% (248/796) in de placebogroep voortijdig; respectievelijk 13% en 10% wegens bijwerkingen (in de eerste 12 weken meer in de roflumilastgroep) en 6%, respectievelijk 8% wegens exacerbaties. De gemiddelde FEV1-prebronchodilator was bij aanvang van studie M2-124 1,07 L in de roflumilastgroep en 1,06 L in de placebogroep. In studie M2-125 bedroegen deze waarden respectievelijk 0,95 en 0,98 L. Het verschil in FEV1-prebronchodilator ten opzichte van baseline bedroeg in studie M2-124 in de roflumilastgroep 46 ml en in de placebogroep 8 ml. Het verschil in verbetering van FEV1-prebronchodilator bedroeg 39 ml (95% BI 18-60) ten opzichte van placebo en was significant. Ook in studie M2-125 werd een significant verschil gevonden: FEV1-prebronchodilator nam in de roflumilastgroep gemiddeld toe met 33 ml en in de placebogroep af met 25 ml. Het verschil in verandering was 58 ml (95% BI 41-75). Het aantal (matig) ernstige exacerbaties per patiënt per jaar verschilde in de afzonderlijke studies weinig, maar nog net significant tussen beide groepen: in M2-124 traden in de roflumilast- en placebogroep respectievelijk 1,08 (n = 344) en 1,27 (n = 389) exacerbaties per patiënt per jaar op (RR 0,85; 95% BI 0,74-0,98). In studie M2-125 bedroegen deze aantallen respectievelijk 1,21 (n = 373) en 1,49 (n = 432) (RR 0,82; 95% BI 0,71-0,94).
Deze studies werden eveneens financieel gesteund door de fabrikant, die ook meewerkte aan de onderzoeken.
In twee andere dubbelblinde, gerandomiseerde, multicenter studies, M2-127 en M2-128, werd het effect van roflumilast als adjuvans bij standaardinhalatietherapie met salmeterol of tiotropium onderzocht.7 Patiënten ouder dan 40 jaar met stabiele, matig ernstige tot ernstige COPD, een rookhistorie van tenminste tien pakjaren, FEV1-postbronchodilator van 40-70% van de voorspelde waarde, FEV1/FVC ‰¤ 70 en partiële reversibiliteit (na salbutamol 400 mcg per inhalatie een toename in FEV1 van ‰¤ 12%) werden geïncludeerd. Daarnaast hadden de patiënten in de tiotropiumstudie chronische hoest en sputumproductie en gebruikten ze tenminste 28 inhalaties van kortwerkende bèta2-sympathicomimetica per week. Na een enkelblinde run-in periode met placebo gedurende vier weken, werden de patiënten gerandomiseerd naar eenmaal daags 500 mcg roflumilast of placebo gedurende 24 weken. In de salmeterolstudie bestonden beide groepen uit respectievelijk 466 en 467 patiënten, in de tiotropiumstudie uit 371 en 372. Gebruik van inhalatiecorticosteroïden, kortwerkende anticholinergica, andere langwerkende bronchodilatoren dan salmeterol of tiotropium, theofylline of andere respiratoire geneesmiddelen was niet toegestaan.
In de tiotropiumstudie kregen drie patiënten uit de placebogroep per abuis roflumilast. In de salmeterolstudie stopte 23% (107/466) uit de roflumilastgroep en 18% (82/467) uit de placebogroep voortijdig wegens bijwerkingen; respectievelijk 16 en 9,6%. Het aantal deelnemers dat de studie voortijdig staakte was significant groter in de roflumilastgroep (p = 0,0019). In de tiotropiumstudie stopte 17% (62/371) uit de roflumilastgroep en 10% (39/372) uit de placebogroep voortijdig wegens bijwerkingen; respectievelijk 9 en 5%.
Primair eindpunt was de verandering in FEV1-prebronchodilator. Bij aanvang van de salmeterolstudie was FEV1-prebronchodilatator 1,43 L in de roflumilastgroep en 1,41 L in de placebogroep. In de roflumilastgroep nam FEV1-prebronchodilator toe met gemiddeld 39 ml en in de placebogroep af met gemiddeld 10 ml. Het verschil in verandering van FEV1 van 49 ml was significant (95% BI 27-91). Bij aanvang van de tiotropiumstudie was FEV1-prebronchodilator in de roflumilastgroep gemiddeld 1,47 L en in de placebogroep gemiddeld 1,49 L. In de roflumilastgroep nam FEV1-prebronchodilator toe met 65 ml, in de placebogroep af met 16 ml. Het verschil in verandering van FEV1 van 80 ml was significant (95% BI 51-110).
Ook deze studies werden gesponsord door de fabrikant, die ook meewerkte aan de onderzoeken.
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn diarree (5,9%), gewichtsverlies (3,4%), misselijkheid (2,9%), buikpijn (1,9%) en hoofdpijn (1,7%). Deze bijwerkingen zijn in het algemeen mild tot matig en reversibel en treden vooral op in de eerste weken van de behandeling. Andere relatief vaak voorkomende bijwerkingen zijn bij 1-10% van de patiënten verminderde eetlust, insomnia, bij 0,1-1% overgevoeligheid, angst, tremor, vertigo, duizeligheid, hartkloppingen, gastritis, braken, gastro-oesofageale refluxziekte, dyspepsie, huiduitslag, spierspasmen, spierzwakte, myalgie, rugpijn, malaise en vermoeidheid en krachteloosheid (asthenie).4
Interacties
Combinatie met remmers van CYP3A4 of CYP1A2 kan verhoogde blootstelling en aanhoudende intolerantie tot gevolg hebben. Combinatie met sterke CYP-induceerders kan het therapeutische effect van roflumilast verminderen. Bij combinatie met theofylline is een stijging van de totale PDE-4-remmende activiteit van ongeveer 8% waargenomen. Een stijging hiervan met 17% trad op bij combinatie met een oraal anticonceptivum dat ethinylestradiol en gestodeen bevatte.4
Contra-indicaties
Roflumilast is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Aanhoudende intolerantie kan optreden bij bepaalde groepen die mogelijk een hogere blootstelling hebben, zoals Afro-Amerikaanse, niet-rokende vrouwen. Vanwege gebrek aan ervaring moet roflumilast niet worden toegepast bij patiënten met ernstige immunologische aandoeningen, ernstige acute infectieziekten, kanker (met uitzondering van basaalcelcarcinoom), of bij behandeling met immunosuppressiva (met uitzondering van kortdurend gebruik van systemische corticosteroïden). Er is beperkte ervaring bij patiënten met latente infecties, zoals tuberculose. Toepassing bij congestief hartfalen (NYHA 3 en 4) wordt afgeraden, omdat dit niet is onderzocht. Voorzichtigheid is geboden bij psychiatrische stoornissen of symptomen. Roflumilast wordt niet aanbevolen bij patiënten met een depressie die geassocieerd wordt met suïcidale gedachten of gedrag in de anamnese.
Bij nierfunctiestoornissen is dosisaanpassing niet noodzakelijk. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leverfunctiestoornis geclassificeerd als Child Pugh A. Bij matige of ernstige leverfunctiestoornissen van klasse Child Pugh B of C is roflumilast gecontraïndiceerd.4
Zwangerschap en lactatie
In dieronderzoek trad reproductietoxiciteit op. Bij zwangere ratten bleek roflumilast de placenta te passeren. Daarom wordt roflumilast niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij patiënten in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie toepassen. Ook moet roflumilast niet worden gebruikt tijdens de lactatieperiode. In dierstudies bleken roflumilast of zijn metabolieten te worden uitgescheiden in de moedermelk.4
Voorlichting aan de patiënt
Roflumilasttabletten moeten eenmaal daags met water worden ingenomen, elke dag rond hetzelfde tijdstip. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de risico's van roflumilast. Omdat gewichtsverlies kan optreden, dienen patiënten hun lichaamsgewicht regelmatig te controleren. Daarnaast moeten roflumilastgebruikers veranderingen in gedrag of stemming of suïcidale gedachten melden aan hun arts. Aan het begin van de behandeling kunnen diarree, misselijkheid, buikpijn en hoofdpijn voorkomen. Deze bijwerkingen verdwijnen meestal na enkele weken.4
Handelspreparaat, dosering en prijs
Roflumilast is door Nycomed op de markt gebracht onder de naam Daxas®. Het is geregistreerd voor onderhoudsbehandeling van ernstige COPD die in verband wordt gebracht met chronische bronchitis, als toevoeging aan therapie met bronchodilatoren en bedoeld voor patiënten met een voorgeschiedenis van frequente exacerbaties. Roflumilast wordt geleverd in de vorm van filmomhulde tabletten met een sterkte van 500 microgram. De dosering bedraagt eenmaal daags één tablet, met of zonder voedsel.4 De prijs van de roflumilasttabletten 500 mcg is nog niet bekend.
Conclusie en plaatsbepaling
Roflumilast verbeterde in de genoemde studies FEV1 pre- en postbronchodilator ten opzichte van placebo bij patiënten met een ernstige vorm van COPD. Dit effect werd ook waargenomen indien roflumilast als aanvulling op therapie met salmeterol of tiotropium werd gegeven. Of de ziektelast hierdoor afneemt, is nog onduidelijk. Het aantal (matig) ernstige exacerbaties per patiënt per jaar lijkt niet te worden verminderd door roflumilast, hoewel het bij zeer ernstige COPD mogelijk een gunstig effect heeft.
Voordelen van roflumilast zijn dat het oraal kan worden toegediend en dat geen spiegelbepalingen nodig zijn zoals bij theofylline. De bijwerkingen die vooral aan het begin van de behandeling kunnen optreden, zoals gastro-intestinale klachten, gewichtsverlies en hoofdpijn, vormen een nadeel. In de besproken studies valt op dat in de roflumilastgroep meer uitval wegens bijwerkingen voorkwam. Bovendien is roflumilast in deze studies alleen met placebo vergeleken en niet met theofylline of inhalatiecorticosteroïden. Daarnaast duurden de studies maximaal één jaar en is de effectiviteit op de lange termijn (nog) niet vastgesteld.
De voor- en nadelen in ogenschouw nemend, heeft roflumilast vooralsnog een beperkte plaats in de onderhoudsbehandeling van patiënten met ernstige COPD. Onderzoek naar de langetermijneffecten en een directe vergelijking met theofylline en/of inhalatiecorticosteroïden is gewenst.
Literatuur
1 CVZ. Farmacotherapeutisch Kompas. www.fk.cvz.nl, geraadpleegd 16-11-2010.
2 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2009. www.goldcopd.com.
3 De Vooght MMM, Wal J van der. Roflumilast; een opluchting? Pharm Sel 2005;21:123-125.
4 Samenvatting van de productkenmerken Daxas® EMA, rev. 1, publ. 24-09-2010.
5 Calverley PMA, Sanchez-Toril F et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:154-161.
6 Calverley PMA, Rabe KF et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:685-694.
7 Fabbri LM, Calverley PMA et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised controlled trials. Lancet 2009;374:695-703.