Samenvatting

Denosumab (Prolia^®) is een monoklonaal antilichaam dat tweemaal per jaar subcutaan wordt toegediend en is geregistreerd voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen na de menopauze, waardoor het risico op een fractuur van een wervel, heup of een ander bot wordt verminderd. Daarnaast is het geregistreerd bij botverlies dat wordt veroorzaakt door een daling van het testosterongehalte in het bloed als gevolg van een operatie of een behandeling met geneesmiddelen bij patiënten met prostaatkanker. Fase 3-studies met denosumab laten een vermindering zien van het risico op wervel- en heupfracturen bij vrouwen met osteoporose. Wanneer niet uitgekomen wordt met een bisfosfonaat kan denosumab een geschikt alternatief zijn.

P.E. Drossaart, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract

Denosymab (Prolia^®), a monoclonal antibody administered subcutaneously twice a year, is approved for the treatment of osteoporosis in postmenopausal women and reduces the risk of vertebral, hip, or other bone fractures. It is also approved for the treatment of bone loss as a result of a decrease in testosterone concentrations subsequent to surgery or hormonal treatment of prostate cancer. Phase 3 studies of denosumab have shown a diminished risk of spine and hip fractures in postmenopausal women with osteoporosis. Denosumab might be a suitable alternative if bisphosphonates are not effective.

Pharm Sel 2011;27:14-17.

Inleiding

Osteoporose is een aandoening van het skelet die gekenmerkt wordt door een verminderde botmassa en een verslechtering van de microarchitectuur van het bot. Dit veroorzaakt heup-, wervel- en polsfracturen. Ter voorkoming van aan osteoporose gerelateerde botbreuken wordt gebruik gemaakt van bisfosfonaten. Bisfosfonaten zijn effectief, maar de therapietrouw is vaak slecht. Na twee jaar blijkt 43% van de bisfosfonaatgebruikers te zijn gestopt. Slechts 22,3% van deze stoppers herstart de behandeling met een (ander) bisfosfonaat. Bij een therapietrouw minder dan 50% neemt de effectiviteit van de therapie af met 80-100%. De EMA heeft onlangs een vergunning verleend voor het in de handel brengen van denosumab (Prolia^®).¹

Denosumab, een monoklonaal antilichaam, wordt tweemaal per jaar subcutaan toegediend en is geregistreerd voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen na de menopause, waardoor het risico op een fractuur van een wervel, heup of ander bot wordt verminderd. Daarnaast is het geregistreerd bij botverlies dat wordt veroorzaakt door een daling van het testosterongehalte in het bloed als gevolg van een operatie of een behandeling met geneesmiddelen bij patiënten met prostaatkanker.²

Farmacologie

Dynamiek

Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam (IgG2) dat zich met grote affiniteit en specificiteit op RANK-L (receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand) richt en zich eraan bindt. Activering van de RANK-receptor op het oppervlak van de osteoclastprecursors en osteoclasten wordt hierdoor voorkómen. Het voorkomen van de RANK-L/RANK-interactie remt de vorming, functie en overleving van osteoclasten, waardoor de botresorptie in corticaal en trabeculair bot wordt verminderd.²

Kinetiek

Bij een subcutane dosering van 60 mg treedt de maximale serumconcentratie denosumab (C_max) van 6 mg/ml (bereik 1-17 mg/ml) na tien dagen op. Na het bereiken van C_max daalt de serumspiegel met een halfwaardetijd van 26 dagen gedurende een periode van drie maanden. Bij 53% van de patiënten was de hoeveelheid denosumab zes maanden na de toediening niet meer meetbaar. Er werd geen accumulatie of wijziging van de farmacokinetiek van denosumab gezien gedurende de periode na subcutane meervoudige toediening van eenmaal 60 mg elke zes maanden. De farmacokinetiek is bij mannen en vrouwen vergelijkbaar. Ook leeftijd (28 tot 87 jaar), etnische afkomst en ziektestatus (lage botmassa of osteoporose, prostaat- of borstkanker) lijken de farmacokinetiek van denosumab niet significant te beïnvloeden.²

Klinisch onderzoek

In de FREEDOM-studie / gerandomiseerd en placebo-gecontroleerd / werden 7868 vrouwen geïncludeerd in de leeftijd van 60 tot 90 jaar die een botmineraaldichtheid T-score (botdichtheid vergeleken met die van een gezonde vrouw van rond het 35e jaar) van minder dan -2,5 maar niet minder dan -4,0 op de lumbale wervelkolom of totale heup hadden. Vrouwen werden geëxcludeerd indien zij condities hadden die het botmetabolisme beïnvloedden of als zij meer dan drie jaar orale bisfosfonaten hadden geslikt. Indien de bisfosfonaten gedurende minder dan drie jaar waren gebruikt, kwamen zij twaalf maanden na het stoppen hiervan in aanmerking voor de behandeling. Vrouwen werden ook uitgesloten als zij in de laatste vijf jaar intraveneuze bisfosfonaten, fluoride of strontium voor osteoporose hadden gebruikt, parathyroïdhormoon of derivaten daarvan, corticosteroïden, systemische hormoon-vervangende therapie, selectieve oestrogeenreceptormodulatoren, tibolon, calcitonine of calcitriol binnen zes weken voor start van de studie. De proefpersonen werden willekeurig verdeeld en kregen ofwel 60 mg denosumab of placebo subcutaan elke zes maanden gedurende een periode van 36 maanden. Het primaire eindpunt was een nieuwe wervelfractuur. Secundaire eindpunten waren vertebrale en heupfracturen. In vergelijking met placebo verminderde denosumab het risico van nieuwe röntgenologische wervelbreuken met een cumulatieve incidentie van 2,3% in de denosumabgroep versus 7,2% in de placebogroep (relatieve risico [RR] 0,32; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,26-0,41; p<0,001), een relatieve afname van 68%. Denosumab verminderde het risico op een heupfractuur met een cumulatieve incidentie van 0,7% in de denosumabgroep versus 1,2% in de placebogroep (RR 0,60; 95% BI 0,37-0,97; p = 0,04), een relatieve daling van 40%. Denosumab verminderde ook het risico van vertebrale fracturen met een cumulatieve incidentie van 6,5% in de denosumabgroep versus 8,0% in de placebogroep (RR 0,80; 95% BI 0,67-0,95; p = 0,01), een relatieve afname van 20%. Er werd geen toename in het risico op kanker, infecties, hart- en vaatziekten, vertraagde fractuur genezing of hypocalcemie geregistreerd en ook waren er geen gevallen van osteonecrose van de kaak en geen negatieve reacties op de injectie met denosumab. Denosumab subcutaan tweemaal per jaar gedurende 36 maanden werd in verband gebracht met een vermindering van het risico op wervelfracturen, vertebrale en heupfracturen bij vrouwen met osteoporose.^{3 4}

De werkzaamheid en veiligheid van denosumab bij postmenopauzale vrouwen met een lage botmassa (osteopenie) is geëvalueerd in de DEFEND-studie, een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie. Postmenopauzale vrouwen (n = 332) met een lumbale T-score tussen -1,5 en -2,5 werden gerandomiseerd naar subcutane injecties van 60 mg denosubmab of placebo, elke zes maanden gedurende twee jaar. Het primaire eindpunt was het percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de botmineraaldichtheid (BMD) in de lumbale wervelkolom na 24 maanden, vergeleken met placebo. Secundaire eindpunten waren veranderingen in de markers van de botombouw (BTM) en totale heup, distale een derde straal, en de BMD van het gehele lichaam zoals gemeten door röntgenstraling en volumetrische BMD van de distale radius door kwantitatieve computertomografie (QCT). De BMD van de lumbale wervelkolom nam significant toe in de denosumabgroep vergeleken met placebo na 24 maanden (6,5% versus -0,6%, p<0,0001). Er was geen verschil tussen de vroege en latere postmenopauzale lagen. Daarnaast gaf denosumab een significante toename van de BMD van de totale heup, de distale radius en de BMD van het gehele lichaam in vergelijking met placebo. Er was geen verschil tussen de vroege en latere postmenopauzale lagen. Er was een significante daling van de BTM vergeleken met placebo. BTM-suppressie hield gedurende de gehele duur van de behandeling aan. Het effect was vergelijkbaar tussen de vroege en latere menopauzale lagen.^{3 5}

De DECIDE-studie is een één jaar durende fase 3, dubbelblinde, gerandomiseerde studie waarbij de effecten van denosumab en alendronaat op de BMD en BTM in postmenopauzale vrouwen (n = 1189) met een lage botmassa (T-score <-2 van de lumbale wervelkolom of heup) met elkaar werden vergeleken. De proefpersonen werden gerandomiseerd naar 60 mg denosumab subcutaan elke zes maanden plus wekelijks placebo oraal of subcutaan placebo-injecties elke zes maanden en wekelijks alendronaat 70 mg oraal. Het primaire eindpunt was procentuele verandering ten opzichte van baseline in de totale heup BMD na twaalf maanden. Secundaire eindpunten waren procentuele veranderingen van de uitgangswaarde van BMD op femurhals, trochanter, lumbale wervelkolom en een derde distale straal en veranderingen in de BTM. Vergeleken met alendronaat vertoonden met denosumab behandelde patiënten een significant grotere toename in BMD van de totale heup (denosumab 3,5% versus alendronaat 2,6%; p<0,0001). Dit gold ook voor alle andere plaatsen van het skelet waar de BMD gemeten is. Denosumab leidde tot een statistisch grotere vermindering in BTM vergeleken met alendronaat. De totale incidentie van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de denosumab- en alendronaatgroepen. Er was geen significant verschil tussen de groepen voor wat betreft infecties of neoplasmata gerapporteerd als bijwerkingen of ernstige bijwerkingen.^{3 6}

De STAND-studie was een één jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelgroep fase 3-trial uitgevoerd in postmenopauzale vrouwen die eerder behandeld werden met alendronaat gedurende ten minste zes maanden met als doel het effect van denosumab op de BMD en hermodellering van het bot te vergelijken met voortzetting van alendronaattherapie. De eerste maand ontving iedereen alendronaat 70 mg eenmaal per week. Daarna werden 504 postmenopauzale vrouwen met een T-score van wervelkolom of heup van -2 tot -4 gerandomiseerd naar subcutane injecties denosumab 60 mg eenmaal per zes maanden of alendronaat 70 mg per week oraal. Het primaire eindpunt was de procentuele verandering ten opzichte van baseline in de totale heup-BMD na twaalf maanden voor denosumab vergeleken met alendronaat. De resultaten na twaalf maanden toonden een statistisch significant grotere stijging in BMD bij patiënten die overgestapt waren op denosumab vergeleken met degenen die verder waren verdergegaan met alendronaat: totale heup (denosumab 1,90% versus alendronaat 1,05%, p<0,0001), lumbale wervelkolom, en een derde straal. Ernstige en niet-ernstige bijwerkingen kwamen in beide groepen evenveel voor.^{3 7}

Bijwerkingen

De veiligheid van denosumab is geëvalueerd bij 10.534 postmenopauzale vrouwen met osteoporose (tot een duur van vijf jaar) en bij patiënten met borst- of prostaatkanker die behandeld werden met hormoonablatie in fase 2 en 3 placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken De bijwerkingen die het vaakst (‰¥1/100 tot <1/10) zijn gerapporteerd zijn urinweginfectie, luchtweginfectie, ischias, cataract, obstipatie, huiduitslag en pijn in de extremiteiten. Daarnaast werd soms (‰¥1/1.000 tot <1/100) diverticulitis, cellutitis, oorinfectie en eczeem gemeld. Zeer zelden (<1/10.000) werd hypocalciëmie geregistreerd.²

Interacties

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Er zijn ook geen klinische gegevens beschikbaar over de gelijktijdige toediening van denosumab en hormoonsuppletieherapie (oestrogenen), maar het risico op een farmacodynamische interactie wordt als gering beschouwd.²

Contra-indicaties

Denosumab wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen (leeftijd <18 jaar), omdat de veiligheid en werkzaamheid van denosumab bij deze patiëntengroep niet zijn vastgesteld. Remming van RANK/RANK-L werd in experimenteel onderzoek bij dieren geassocieerd met remming van de botgroei en de tanddoorbraak.

Hypocalciëmie moet / voordat met de behandeling wordt begonnen / door middel van inname van calcium en vitamine D worden gecorrigeerd. Bij klinische onderzoeken blijkt dat patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min), of patiënten die worden gedialyseerd, zonder calciumsuppletie een groter risico lopen op het ontwikkelen van hypocalciëmie. Een voldoende inname van calcium en vitamine D is belangrijk voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en voor patiënten die worden gedialyseerd. De veiligheid en werkzaamheid van denosumab bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.

Denosumab mag niet gebruikt worden bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Een van de hulpstoffen is fructose en denosumab mag dus niet bij een fructose-intolerantie gebruikt worden.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 60 mg, dat wil zeggen dat het in wezen €˜natriumvrij€™ is. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex).²

Zwangerschap en lactatie

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van denosumab bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de reproductie. Onderzoeken bij genetisch gemanipuleerde muizen, waarbij RANK-L door genverwijdering is uitgeschakeld, suggereren dat de afwezigheid van RANK-L (het aangrijpingspunt van denosumab) de ontwikkeling van lymfeklieren bij de foetus zou kunnen belemmeren en zou kunnen leiden tot postnatale afwijkingen in de gebitsvorming en botgroei. Denosumab wordt derhalve niet aanbevolen voor gebruik bij zwangere vrouwen.²

Het is niet bekend of denosumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Onderzoeken bij knock-out muizen suggereren dat de afwezigheid van RANK-L gedurende de zwangerschap de ontwikkeling van de borstklieren kan belemmeren, wat postpartum leidt tot een verstoorde lactatie. Er moet een afweging gemaakt worden tussen het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling met denosumab voor de moeder.²

Handelspreparaat, dosering en prijs

Denosumab wordt door Amgen Europe BV op de markt gebracht onder de naam Prolia^€œ. Denosumab is verkrijgbaar is een blisterverpakking (voorgevulde spuit met of zonder naaldbeschermer) of in een niet-geblisteerde verpakking (alleen een voorgevulde spuit). Elke flacon bevat 60 mg denosumab in 1 ml-oplossing. De aanbevolen dosis denosumab is 60 mg toegediend als enkelvoudige subcutane injectie eenmaal per zes maanden in dijbeen, buik of achterkant van de arm.²

Vóór toediening moet de denosumaboplossing eerst worden geïnspecteerd. De oplossing mag niet geïnjecteerd worden als deze deeltjes bevat, troebel is of verkleurd. De vloeistof moet niet overmatig worden geschud. Om pijn op de injectieplaats te vermijden wordt geadviseerd de voorgevulde spuit op kamertemperatuur (tot 25 °C) laten komen voordat de injectie wordt toegediend. De gehele inhoud van de voorgevulde spuit dient langzaam geïnjecteerd te worden. Voorgevulde spuiten dienen in de koekast in de buitenverpakking bewaard te worden ter bescherming tegen licht. Wanneer het eenmaal uit de koelkast is geweest, bewaard bij kamertemperatuur tot 25 °C, moet het binnen een periode van 30 dagen worden gebruikt.²

Na verwachting zal per 1 maart bekend worden wat de vergoedingsstatus van denosumab zal zijn. De exacte prijs is nog niet bekend, maar zal naar alle waarschijnlijkheid zo gekozen worden dat de kosten van een jaar behandeling met denosumab ongeveer vergelijkbaar zijn met een jaar behandeling met een specialité bisfosfonaat.

Conclusie

Recent is de CBO-richtlijn osteoporose en fractuurpreventie herzien. De commissie adviseert te starten met alendronaat of risedronaat vanwege de ervaring met deze middelen, de bewezen effectiviteit, de lage kostprijs en de relatief goede verdraagzaamheid. Randvoorwaarden voor het gebruik van deze middelen zijn echter een goede therapietrouw, tolerantie en de afwezigheid van contra-indicaties (verminderde nierfunctie). In geval van bijwerkingen en therapieontrouw moet de behandeling heroverwogen worden. Er is dan keuze uit een breed assortiment aan middelen, echter alleen zolendronaat en denosumab zijn effectief gebleken voor de preventie van zowel wervel- als niet-wervel- en heupfracturen. Wanneer niet uitgekomen wordt met een bisfosfonaat kan denosumab een geschikt alternatief zijn wanneer het ook een volledige vergoedingsstatus krijgt.

Literatuur

1 Ham R van den, Wiltink E. Gebruiksgemak maakt denosumab veelbelovend. Pharm Weekbl 2010;48:30-33.

2 1B-tekst Denosumab.

3 Bogado CE, Zanchetta MB, Boailchuk JA, Massari FE, Zanchetta JR. Denosumab: What€™s New. Curr Osteoporos Rep DOI 10.1007/s11914-010-0040-1.

4 Cummings SR, San Martin J. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-765.

5. Bone H, Bolognese M, Chui Kin Yuen, Kendler D, Huei Wang, Yu Liu, San Martin J. Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women. Endocr J 2010;57:2149-2157.

6 Brown JP, Prince RL, Deal C. Comparison of the Effect of Denosumab and Alendronate on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial. J Bone Miner Res 2009;24:153-161.

7 Kendler DJ, Roux C, Benhamou CL. Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women Transitioning From Alendronate Therapy. J Bone Miner Res 2010;25:72-81.