Pharma Selecta 2011 (februari) nr 4
Samenvatting
Postmenopauzale osteoporose is een aandoening waarbij een tekort aan oestrogenen een belangrijke rol speelt in het ontstaan van een verminderde bot-turnover. Hierdoor is het risico op fracturen aanzienlijk vergroot. Hoewel osteoporose vaak in eerste instantie met bisfosfonaten wordt behandeld, zijn selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's) in opkomst als tweedekeusbehandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen. De €˜gouden standaard' voor de SERM's wordt op dit moment nog gevormd door raloxifeen, maar andere zijn volop in ontwikkeling. Twee van deze nieuwe SERM's zijn bazedoxifeen (Conbriza®) en lasofoxifeen (Fablyn®). Uit de hier besproken studies blijkt dat bazedoxifeen ten opzichte van raloxifeen alleen een voordeel heeft bij vrouwen met een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van een fractuur. Voor alle andere toepassingen is het middel vergelijkbaar met raloxifeen. Lasofoxifeen heeft gelijke effecten op de botmineraaldichtheid vergeleken met raloxifeen, maar verhoogt de kans op het ontwikkelen van diepveneuze trombose aanzienlijk. Waar bazedoxifeen dus een duidelijke plaats heeft bij vrouwen met een sterk verhoogd risico op fracturen, is voor lasofoxifeen tot nu toe geen meerwaarde aangetoond ten opzichte van de gouden standaard raloxifeen. Het kan als me-too-preparaat beter op de plank blijven liggen.
A.H.J. Janse en M.K. Idskes, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Postmenopausal osteoporosis is a disorder in which oestrogen deficiency plays a major role in the development of diminished bone turnover. This strongly increases the risk of fractures. Although bisphosphonates are the first choice of treatment, selective oestrogen receptor modulators (SERMs) are becoming the treatment of second choice for osteoporosis in postmenopausal women. The current SERM €˜gold standard' is raloxifene, but other SERMs are in development, such as bazedoxifene (Conbriza®) and lasofoxifene (Fablyn®). Studies show that bazedoxifene is only more effective than raloxifene in women at high risk of fractures, but is comparable to raloxifene for other indications. Lasoxifene has a similar effect on bone mineral density as raloxifene, but mark-edly increases the risk of deep vein thrombosis. Thus while bazedoxifene has a clear use in women at high risk of fractures, at the moment lasofoxifene is not better than the gold standard raloxifene and can best be left on the shelf.
Pharm Sel 2011;27:18-23.
Inleiding
Botmetabolisme is een dynamisch proces dat zich kenmerkt door een continue balans tussen botaanmaak en botafbraak. Het bot kan zich aanpassen aan veranderende omstandigheden zoals dagelijkse activiteiten. Voor de meeste personen geldt dat tot een leeftijd van 35 jaar deze balans wordt overheerst door een surplus aan botaanmaak. Op deze leeftijd heeft het bot de maximale groei doorgemaakt en daarmee de maximale hoeveelheid massa per botoppervlak bereikt, de piekbotmassa. De piekbotmassa wordt onder andere bepaald door genetische factoren, voeding en lichaamsbeweging. Vanaf 45-jarige leeftijd neemt de botmassa door verminderde bot-turnover - zowel bij mannen als vrouwen - geleidelijk af, wat leidt tot minder sterke botten. Vrouwen hebben daarnaast - in aansluiting op de menopauze - extra botverlies van 10 - 20% ten gevolge van een dalende oestrogeenspiegel. Dit maakt dat de balans verschuift naar botresorptie door de osteoclasten en daarmee een verlies van botmassa. Ook bij mannen zorgt oestrogeendaling voor afname van de botmassa. Het mechanisme is nog niet geheel bekend, maar oestrogenen hebben een werking op het bot door binding aan en activatie van de oestrogeenreceptor. Hierdoor is er onder andere een verminderde aanmaak en apoptose van osteoclasten.1-3 Het trabeculaire bot, dat zijn oorsprong vindt in de wervels, is gevoeliger voor hormonale invloeden dan het corticale bot.4 Naast de leeftijd en dalende oestrogeenspiegel, spelen ook andere factoren een rol, zoals slechte voeding, onvoldoende bewegen en een doorgemaakte fractuur - vooral wervel- en heupfractuur.
De incidentie van heupfracturen door de negatieve bot-turnover neemt met de leeftijd toe. Overigens is dit ook toe te schrijven aan de grotere kans om te vallen op oudere leeftijd. Volgens schattingen uit het ERGO-onderzoek krijgen jaarlijks 7 op de 1000 vrouwen en 2 op de 1000 mannen boven de 55 jaar een wervelfractuur. Daarnaast treden ook andere fracturen op, zoals polsfracturen bij 6 op de 1000 vrouwen boven de 65 jaar.4 Een betrouwbare diagnose om osteoporose vast te stellen is de DEXA-meting, waarbij de botmineraaldichtheid (BMD) wordt gemeten. Indien de BMD meer dan 2,5 standaarddeviaties onder de gemiddelde BMD van jongvolwassenen ligt (een T-score van ‰¤-2,5), is sprake van osteoporose en komt de patiënt in aanmerking voor medicamenteuze behandeling. Hiervoor zijn drie klassen van geneesmiddelen:
- antiresorptiemiddelen: deze voorkomen botresorptie door remming van osteoclasten; hiertoe behoren de bisfosfonaten, oestrogenen, calcitonine (vitamine D) en de selectieve oestrogeenreceptormodulators (SERM's);
- anabole geneesmiddelen: stimuleren tot botaanmaak onder andere door de vorming van osteoblasten te stimuleren; teriparatide en PTH I-84 zijn de enige middelen die uitsluitend dit effect hebben;
- antiresorptie- en anabole middelen: tot nu toe heeft alleen strontiumranelaat dit effect.
In het merendeel van de gevallen worden bisfosfonaten voorgeschreven bij de behandeling van osteoporose, waardoor het risico op vertebrale en niet-vertebrale fracturen verlaagd wordt.4 5 De therapietrouw bij gebruik van bisfosfonaten is echter laag vanwege de wijze waarop ze moeten worden ingenomen (nuchtere maag, rechtop) en de maagdarmklachten die op kunnen treden. SERM's worden vooral toegepast bij postmenopauzale vrouwen die niet uitkomen met bisfosfonaten of die teveel last hebben van bijwerkingen. Er zijn momenteel vele SERM's in ontwikkeling. In dit artikel proberen we een plaatsbepaling te geven van het recent op de markt toegelaten bazedoxifeen (Conbriza®) en van het nog niet in Nederland geregistreerde lasofoxifeen (Fablyn®).
Farmacologie
Dynamiek
De oestrogeenreceptor heeft twee receptorsubtypen: oestrogeenreceptor (ER)-alfa, gelokaliseerd in het borst- en endometriumweefsel, en ER-bèta, vooral gelokaliseerd in het bot-, hart- en endotheelweefsel.6 De affiniteit van SERM's voor een zeker subtype ER bepaalt voor een belangrijk deel de plaats van werking en de soort bijwerkingen die kunnen worden verwacht.
Zowel bazedoxifeen als lasoloxifeen zijn derdegeneratie SERM's. Beide hebben ze een hoge affiniteit voor beide subtypen (alfa- en bèta-) oestrogeenreceptoren. Door het agonistische effect op het botweefsel wordt de botresorptie geremd en neemt de BMD toe. Daarnaast heeft bazedoxifeen een antagonistische werking op borst- en endometriumweefsel. Lasofoxifeen heeft alleen een antagonistische werking op borstweefsel.
Het maximale effect van bazedoxifeen wordt bereikt na een gebruiksduur van drie jaar, dat van lasofoxifeen na een periode van één jaar.7 8
Kinetiek
Bazedoxifeen heeft een biologische beschikbaarheid van 6% en heeft een tmax van ongeveer twee uur. Voedsel beïnvloedt de absorptie niet. In vitro wordt het in hoge mate (95,8 tot 99,3%) aan plasma-eiwitten gebonden. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie in de lever. De belangrijkste metaboliet is bazedoxifeen-5-glucuronide, waarvan de concentratie in plasma ongeveer tienmaal hoger is dan die van bazedoxifeen. De t1/2 bedraagt ongeveer 30 uur. Bazedoxifeen wordt primair uitgescheiden via de feces. Minder dan 1% wordt renaal geklaard.8 9
Lasofoxifeen wordt langzaam uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd met een tmax van ongeveer zes uur. Hoewel de biologische beschikbaarheid van lasofoxifeen niet bekend is, beïnvloed voedsel de absorptie niet. Het wordt in vivo in hoge mate (> 99%) aan plasma-eiwitten gebonden. Het wordt bijna volledig gemetaboliseerd door de lever, voornamelijk via oxidatie en conjugatie. De bindingsaffiniteit van de belangrijkste metabolieten is 18 tot 31 keer minder dan van lasoxifeen, waardoor deze waarschijnlijk niet bijdragen aan de farmacologische activiteit. Lasofoxifeen heeft een goede biologische beschikbaarheid doordat het door zijn niet-polaire tetrahydronaftaleenstructuur niet goed geglucuronideerd kan worden in de dunne darm.10 11 Lasofoxifeen wordt primair uitgescheiden via de feces en secundair (<2%) via de urine.7 12
Klinische studies
Bazedoxifeen
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en actief gecontroleerde multicenter fase 3-studie is gedurende 24 maanden gekeken naar het effect en de veiligheid van 10, 20 en 40 mg per dag bazedoxifeen in vergelijking met placebo en raloxifeen 60 mg per dag bij de preventie van postmenopauzale osteoporose.13 Naast bazedoxifeen, raloxifeen of placebo werd 600 mg calcium per dag gesuppleerd. Het primaire eindpunt was het percentage verandering van de BMD in de lumbale wervelkolom. Secundaire eindpunten waren het percentage verandering van de BMD in de heup en femurhals, veranderingen in serum osteocalcine (marker botformatie), CTX (marker botresorptie) en lipiden.
Er werden 1583 relatief gezonde vrouwen ‰¥ 45 jaar geïncludeerd, die tenminste één jaar postmenopauzaal waren met een BMD T-score bij de lumbale wervelkolom of femurhals tussen de -1 en -2,5 (gemeten met DEXA) of klinische risicofactoren voor osteoporose zoals fracturen in familiehistorie, leeftijd jonger dan 40 jaar bij intreden van de menopauze, roken, lichaamsgewicht van <58 kg, onvoldoende inname van calcium en geen of nauwelijks lichaamsbeweging. Exclusiecriteria waren onder andere de aanwezigheid van een andere botziekte naast osteoporose, een vertebrale fractuur als gevolg van osteoporose in de historie, veneuze trombo-embolie, een abnormaal hoge BMI (>32,2 kg/m2) en verhoogde cholesterolspiegel (>310 mg/dl) of triglyceriden (>300 mg/dl). In maand 6, 12, 18 en 24 werd een DEXA-meting uitgevoerd voor de bepaling van de BMD in de lumbale wervelkolom, de femurhals en de heup.
De toename van de BMD ten opzichte van placebo (ITT-groep van 1434 vrouwen) was bij bazedoxifeen en raloxifeen groter dan placebo: respectievelijk 1,08 ± 0,28%, 1,41 ± 0,28%, 1,49 ± 0,28%, en 1,49 ± 0,28% voor 10, 20, 40 mg bazedoxifeen en 60 mg raloxifeen (p<0,001). Er werd geen significant verschil gevonden tussen de bazedoxifeendoseringen. Vergelijkbare significante verschillen in BMD werden gevonden bij metingen in de femurhals en heup. Tevens daalde het serum osteocalcine en CTX bij bazedoxifeen en raloxifeen significant (p<0,001) ten opzichte van placebo. Het serum osteocalcine en CTX daalden bij alle bazedoxifeengroepen significant ten opzichte van raloxifeen, maar niet ten opzichte van placebo.
Totaal cholesterol en LDL-cholesterol daalden significant bij respectievelijk 10 en 40 mg bazedoxifeen en 20 en 40 mg bazedoxifeen ten opzichte van placebo, maar niet ten opzichte van raloxifeen, terwijl triglyceriden significant stegen bij alle bazedoxifeengroepen ten opzichte van raloxifeen en placebo (p<0,05 versus placebo). Bij 167 patiënten die bazedoxifeen kregen (10 mg 16,8%; 20 mg 17,1%; 40 mg 10,3%) waren bijwerkingen de oorzaak tot het terugtrekken uit de studie. Dit was iets hoger dan bij raloxifeen (13,8%) en placebo (9,0%). In totaal overleden zes patiënten, waarvan één mogelijk gerelateerd aan pulmonaire embolie ten gevolge van gebruik van bazedoxifeen. Opvliegers werden significant vaker gemeld bij gebruik van bazedoxifeen en raloxifeen in vergelijking met placebo.
De studie werd gesponsord door Wyeth Research, onderdeel van de fabrikant (Pfizer).
De T-score is het aantal standaarddeviaties dat de gemeten botmineraaldichtheid (BMD) afwijkt ten opzichte van de optimale piekbotmassadichtheid bij mensen met hetzelfde geslacht; dit is in de meeste gevallen een vergelijking met vrouwen van rond de 35 jaar.
De Z-score is het aantal standaarddeviaties dat de BMD afwijkt van deze van mensen met dezelfde leeftijd, hetzelfde gewicht, dezelfde etniciteit en hetzelfde geslacht.
In een internationaal, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebo- en actief gecontroleerd onderzoek gedurende 36 maanden werd bazedoxifeen 20 of 40 mg per dag vergeleken met raloxifeen 60 mg per dag en placebo.14 Ook werden calcium (1200 mg/dag) en vitamine D (400-800 IE/dag) gesuppleerd. Primair eindpunt was de incidentie van nieuwe, radiografisch aantoonbare, vertebrale fracturen. Secundaire eindpunten waren de incidentie van niet-vertebrale fracturen, alsmede veranderingen ten opzichte van baseline in BMD van de lumbale wervelkolom, heup en femurhals. Ook werd gekeken naar veranderingen in CTX en osteocalcine in serum. Er werden 6847 vrouwen (ITT-groep) tussen de 55 en 85 jaar geïncludeerd die ten minste twee jaar postmenopauzaal waren. Tevens hadden ze osteoporose, gedefinieerd als een lage BMD of een radiografisch bevestigde vertebrale fractuur met een T-score tussen de -4 en -2,5 in de lumbale wervelkolom of femurhals. Patiënten werden onder andere geëxcludeerd bij ziekten die het botmetabolisme beïnvloeden, pathologische vertebrale fracturen, diepveneuze trombose, verhoogd cholesterol (>310 mg/dl) of triglyceriden (>300 mg/dl). Werden er andere middelen voor de behandeling van osteoporose gebruikt, dan werd een wash-out periode van zes maanden gehanteerd.
Na 36 maanden was de incidentie van nieuwe vertebrale fracturen bij bazedoxifeen 20 en 40 mg en raloxifeen 60 mg respectievelijk 2,3, 2,5, en 2,3%. Dit was significant lager dan placebo (4,1%, p<0,05). Dit komt overeen met relatieve risicoreducties van respectievelijk 42, 37 en 42%. Er werd geen verschil tussen bazedoxifeen en raloxifeen aangetoond. Er werd geen significant verschil gevonden in de incidentie van niet-vertebrale fracturen (5,7 en 5,6% bij bazedoxifeen 20 en 40 mg, 5,9% bij raloxifeen en 6,3% bij placebo). Een posthocanalyse van een subgroep van vrouwen (n=1772) met een hoger risico op het ontwikkelen van een fractuur toonde wel een significant verschil aan in de incidentie van niet-vertebrale fracturen tussen bazedoxifeen 20 mg, in vergelijking met raloxifeen 60 mg (p=0,05; HR 0,56; 95% BI 0,31-1,01) en placebo (p=0,02; HR 0,50; 95% BI 0,28-0,90). Dit gaf een relatieve risicoreductie van respectievelijk 50 en 44%. Bij bazedoxifeen 40 mg was dit verschil niet significant. Bazedoxifeen liet een significant verbeterde BMD in de lumbale wervelkolom en reductie van de concentratie CTX en serum osteocalcine (beide p<0,001) zien ten opzichte van placebo, maar niet ten opzichte van raloxifeen.
Opvliegers (door vasodilatatie), beenkrampen en VTE's kwamen significant vaker voor bij beide bazedoxifeendoseringen en raloxifeen ten opzichte van placebo. Hierbij was er geen significant verschil tussen bazedoxifeen en de raloxifeen. Raloxifeen liet, ten opzichte van placebo en bazedoxifeen, een verhoogde incidentie zien van het aantal borstcysten en fibrocystische borstaandoeningen.
De studie werd gesponsord door Wyeth Research.
Lasofoxifeen
De Postmenopausal Evaluation and Risk Reduction with Lasofoxifene (PEARL) is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie waarin lasofoxifeen is vergeleken met placebo bij 8556 postmenopauzale vrouwen van 60 tot 80 jaar met osteoporose (BMD T-score ‰¤-2,5 SD).15 16 De patiënten ontvingen eenmaal daags 0,25 of 0,5 mg per dag lasofoxifeen of placebo en werden gedurende vijf jaar gevolgd. Primaire eindpunt was de incidentie van vertebrale fracturen en oestrogeenreceptor-positieve borstkanker. Secundaire eindpunten waren veranderingen in BMD in de lumbale wervelkolom en femurhals, alsmede veranderingen in botresorptiebiomarkers (CTX en serum osteocalcine) en cardiovasculaire (CVD) aandoeningen. Patiënten werden geëxludeerd bij gebruik van andere medicatie voor osteoporose, een andere botziekte, VTE's, myocardinfarct in de voorafgaande zes maanden of atriumfibrilleren, behandeld met anticoagulantia. Alle patiënten kregen suppletie van calcium (1 g/dag) en vitamine D (400-800 IE/dag).
Een significante reductie van het risico op een vertebrale fractuur was zichtbaar bij zowel lasofoxifeen 0,25 mg (31%; p=0,002) als 0,5 mg (42%; p<0,001) ten opzichte van placebo. De BMD in de lumbale wervelkolom steeg met 3,3% voor beide doseringen (p<0,001). In de femurhals steeg de BMD bij lasofoxifeen 0,25 mg met 2,7% en bij 0,5 mg met 3,3% in vergelijking met placebo (p<0,001). Het aantal niet-vertebrale fracturen daalde significant (p=0,02) bij behandeling met lasofoxifeen 0,5 mg, maar niet bij 0,25 mg. Het risico op oestrogeenreceptor-positieve borstkanker daalde bij 0,25 en 0,5 mg lasofoxifeen met respectievelijk 84 en 67%. In vergelijking met placebo reduceerde lasofoxifeen 0,5 mg significant het aantal cardiovasculaire aandoeningen met 32% (HR 0,68; 95% BI 0,50-0,93). Dit gold niet voor lasofoxifeen 0,25 mg. Lasofoxifeen gaf ten opzichte van placebo een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van VTE's als diepveneuze trombose en pulmonaire embolie. Dit gold zowel voor lasofoxifeen 0.25 mg (HR 5,98; 95% BI 1,33-26,72) als voor lasofoxifeen 0,5 mg (HR 4,49; 95% BI 0,97-20,79). De studie werd gesponsord door de fabrikant.
In een eveneens door de fabrikant gesponsorde, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en actief gecontroleerde fase 2-studie werd gedurende 24 maanden lasofoxifeen vergeleken met raloxifeen en placebo.17 Primair eindpunt was de verandering van de BMD in de lumbale wervelkolom ten opzichte van baseline na twee jaar behandeling met beide middelen. Secundaire eindpunten waren verandering van BMD in de lumbale wervelkolom, heup en de total body mineral content (BMC), N-telopeptide en serum osteocalcine.
Er werden 410 postmenopauzale vrouwen tussen 47 en 74 jaar geïncludeerd met een BMD Z-score tussen 2 en 2,5 standaarddeviaties afwijking ten opzichte van een controle met dezelfde leeftijd. De patiënten kregen eenmaal daags lasofoxifeen 0,25 of 1,0 mg, raloxifeen 60 mg of placebo. Daarnaast werd calcium (1 g/dag) en vitamine D (250 IE/dag) gesuppleerd. Patiënten werden geëxcludeerd in geval van oestrogeentherapie, endometriale wanddikte van >5 mm, andere metabole botziekte dan osteoporose, heupfractuur, maligne aandoeningen (binnen vijf jaar voor aanvang van studie) en behandeling met andere medicamenten voor osteoporose. Tijdens de studie hebben 34 vrouwen zich teruggetrokken wegens het optreden van opvliegers of beenkrampen. Lasofoxifeen verhoogde de BMD in de lumbale wervelkolom significant met 3,6% (1,9-5,2) bij 0,25 mg en 3,9% (2,4-5,5) bij 1,0 mg in vergelijking met placebo. Raloxifeen 60 mg gaf een stijging van 1,7% (0,3-3,0) in vergelijking met placebo (p<0,05 voor alle vergelijkingen). Beide lasofoxifeengroepen verhoogden de BMD in de lumbale wervelkolom na twee jaar significant ten opzichte van de raloxifeengroep met 1,9% (0,4-3,4) en 2,3% (0,9-3,6) (p<0,05). Zowel lasofoxifeen als raloxifeen liet een significante verhoging van de heup-BMD zien ten opzichte van placebo, maar tussen deze middelen was er geen significant verschil. Lasofoxifeen 0,25 en 1,0 mg verlaagden significant (p<0,05) N-telopeptide, serum osteocalcine en LDL-cholesterol ten opzichte van raloxifeen 60 mg en placebo.
Bijwerkingen
Lasofoxifeen
De meest ernstige bijwerking die in verband werd gebracht met lasofoxifeen was het optreden van veneuze trombo-embolische voorvallen: diepveneuze trombose, longembolie en trombose in de netvliesader. Trombo-embolische voorvallen kwamen soms tot zelden voor (0,01-1%). Een zeer vaak voorkomende bijwerking (>10%) is het optreden van spierspasmen, meestal beenkrampen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (1-10%) zijn opvliegers, obstipatie, druk in de onderbuik, verhoogde vaginale afscheiding en overmatig zweten.
Bijwerkingen die soms (0,1-10%) voorkomen zijn urineweginfecties, vermoeidheid, diabetes, een abnormale of onregelmatige hartslag, zwelling van de handen, armen, voeten of benen, hoesten, droge mond, borstpijn en abnormale vaginale bloedingen.7
Bazedoxifeen
Zeer vaak (>10%) voorkomende bijwerkingen van bazedoxifeen zijn spierkrampen (vooral beenspierkrampen) en opvliegers. Vaak (1-10%) voorkomende bijwerkingen zijn droge mond, overgevoeligheidsreacties, verhoogde waarden van triglyceriden en leverenzymen, zwelling van de handen, voeten en benen en slaperigheid. Soms (0,01-1%) voorkomende bijwerkingen zijn een bloedstolsel in het been of in de longen, pulmonale embolie en diepveneuze trombose.8
Interacties
Lasofoxifeen
Lasoxifeen wordt door middel van oxidatie, via verschillende cytochroom P450 iso-enzymen (CYP2D6, CYP3A4 en CYP3A5) uit de systemische circulatie verwijderd. Daarnaast wordt het voor een belangrijk deel door conjugatie geëlimineerd. Er zijn echter geen klinisch relevante effecten aangetoond met middelen zoals fluconazol en paroxetine, die één of meer van deze enzymen remmen, waardoor dosisaanpassing niet vereist is.
De klaring van lasofoxifeen kan verhoogd zijn bij patiënten die chronisch behandeld worden met inductoren van CYP3A4 en UDP-glucuronyltransferase (UGT's), zoals fenytoïne, carbamazepine, barbituraten en sint-janskruid. Dit kan leiden tot verlaging van de steady-state concentraties en een verminderde werkzaamheid.7
Bazedoxifeen
Bazedoxifeen verhoogt de concentratie van hormoon-bindende globulines. Hiertoe behoren corticosteroïde-bindend globuline (CBG), geslachtshormoon-bindend globuline (SHBG) en thyroxine-bindend globuline (TBG). Bij het gebruik van de betreffende hormonen dient hiermee rekening te worden gehouden. Omdat bazedoxifeen weinig tot geen cytochroom P450-gemedieerd metabolisme ondergaat, zijn via CYP450-enzymen weinig tot geen interacties te verwachten.8
Contra-indicaties
Lasofoxifeen
Lasofoxifeen dient niet te worden gebruikt bij een overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen. Verder is het gecontraïndiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolische voorvallen, waaronder diepveneuze trombose, longembolie en trombose in de vena retinalis. Daarnaast mag het niet worden gebruikt door patiënten met een onverklaarde uteriene bloeding. Er is geen dosisaanpassing nodig bij lichte tot matige lever- of nierinsufficiëntie. Bij ernstige lever- (leverfunctietest >1,5 ULN) en nierinsufficiëntie dient het met voorzichtigheid te worden toegepast, omdat veiligheid en werkzaamheid onder die omstandigheden niet beoordeeld zijn.7
Bazedoxifeen
Bazedoxifeen dient niet te worden gebruikt bij een overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen. Verder is het gecontraïndiceerd bij patiënten met een huidige (of historie van) veneuze trombo-embolische voorvallen, waaronder diepveneuze trombose, longembolie en trombose in de vena retinalis. Bazedoxifeen dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een baarmoederlijke bloeding (met onbekende oorzaak) of door patiënten met symptomen van endometriumkanker, omdat de veiligheid bij deze patiëntengroep niet voldoende is onderzocht. Gebruik bij leverfunctiestoornissen wordt, vanwege een verhoogde blootstelling, ontraden. Bij verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing noodzakelijk.8
Zwangerschap en borstvoeding
Lasofoxifeen en bazedoxifeen mogen alleen worden gebruikt door postmenopauzale vrouwen. Het dient niet te worden gebruikt in de vruchtbare periode. Bij zwangere vrouwen mag het niet worden gebruikt vanwege onvoldoende gegevens en reproductietoxiciteit in dierstudies. Ook mag het niet worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven, vanwege onvoldoende gegevens en het overgaan van lasofoxifeen in de moedermelk bij dierstudies.7 8
Handelspreparaat, dosering en prijs
Lasofoxifeen
Lasofoxifeen wordt door Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH op de markt gebracht onder de naam Fablyn®. Het is geregistreerd voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen. De dosering is eenmaal daags één tablet van 500 microgram. Het kan op elk moment van de dag worden ingenomen, ongeacht het gebruik van voedsel of dranken. Er wordt geadviseerd om calcium en vitamine D aan het dieet toe te voegen bij onvoldoende dagelijkse inname. Ten tijde van het schrijven van dit artikel was de prijs van Fablyn®niet bekend.7
Bazedoxifeen
Bazedoxifeen wordt onder de naam Conbriza® eveneens door Pfizer op de markt gebracht. Het is geregistreerd voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen. De dosering is eenmaal daags één tablet van 20 milligram. Het kan op elk moment van de dag worden ingenomen, ongeacht het gebruik van voedsel of dranken. Er wordt geadviseerd om bij onvoldoende inname van calcium en vitamine D te suppleren. Ten tijde van het schrijven van dit artikel was de Apotheek-inkoopprijs van Conbriza® 30,49 euro per maand exclusief BTW.4 8
Conclusie
Bazedoxifeen en lasofoxifeen zijn geneesmiddelen die behoren tot de SERM's. Ze worden gebruikt voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen die postmenopauzaal zijn en - door een tekort aan oestrogenen - een verhoogd risico op fracturen hebben. Uit de besproken studies blijkt dat bazedoxifeen een verhoogde BMD in onder andere de lumbale wervelkolom geeft na een behandeling van één tot meerdere jaren, maar dat het effect op de BMD ongeveer gelijk is met raloxifeen. Een mogelijke meerwaarde heeft bazedoxifeen boven andere SERM's - in Nederland vooralsnog alleen raloxifeen - bij vrouwen met een sterk verhoogd risico op het ontwikkelen van fracturen. Bij deze groep werd het risico op een fractuur aanzienlijk gereduceerd, zowel in vergelijking met placebo als met raloxifeen.
Lastiger is het om een uitspraak te doen over lasofoxifeen. Het middel is slechts in één fase 2-studie vergeleken met raloxifeen. Hieruit blijkt dat beide middelen in gelijke mate de BMD van het bot verhogen in onder andere de lumbale wervelkolom. Er was bij lasofoxifeen, evenals bij raloxifeen, een verlaagde kans op oestrogeenreceptor-positieve borstkanker, maar lasofoxifeen gaf, meer dan raloxifeen, een sterk verhoogde kans op het ontwikkelen van diepveneuze trombose. Het gebruik van lasofoxifeen is ook in verband gebracht met een significante reductie van het aantal cardiovasculaire aandoeningen met 32%, maar dit lijkt niet op te wegen tegen het verhoogde risico op het ontwikkelen van een diepveneuze trombose. Daarnaast blijkt het - in tegenstelling tot bazedoxifeen - niet effectiever te zijn in het voorkomen van fracturen in vergelijking met al bestaande behandelingen.
Zoals het er nu naar uitziet is de zoektocht naar een goed bruikbare SERM voor de behandeling van osteoporose nog in volle gang. Wat betreft de vergelijking van bazedoxifeen en lasofoxifeen met al bestaande SERM's, kan gezegd worden dat alleen bazedoxifeen een duidelijke plaats heeft bij het behandelen van vrouwen met een sterk verhoogd risico op fracturen. Lasofoxifeen heeft in de tot nu toe beschikbare studies, nog niet zijn meerwaarde boven al bestaande therapieën kunnen bewijzen en kan dus als me-too-preparaat beter op de plank blijven liggen.
Referenties
1 Khosla S, Melton LJ III, Riggs BL. Linical reveiw 144: Estrogen and the male skeleton. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1443-1450.
2 Gennari L, Khosla S, Bilezikian JP. Estrogen and fracture risk in men. J Bone Miner Res 2008;23:1548-1551.
3 Riggs BL, Khosla S, Melton LJ III. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endo Rev 2002;23:279-302.
6 Couse JF, Lindzey J, Grandien K, Gustafsson JA, Korach KS. Tissue distribution and quantitative analysis of estrogen receptor-alpha (ERalpha) and estrogen receptor-beta (ERbeta) messenger ribonucleic acid in the wild-type and ERalpha-knockout mouse. Endocrinology 1997;138:4613-4621.
9 http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/conbriza/ H-913-PI-en.pdf.
10 Rosati RL, Da Silva JP, Cameron KO. Discovery and preclinical pharmacology of a novel, potent, nonsteroidal estrogen receptor agonist/antagonist, CP-336156, a diaryltetrahydronaphthalene. J Med Chem 1998;41:2928-2931.
11 Katzenellenbogen JA. D-1, 2-Dyaril-3,4-dihydronaphthalenes: photofluorogenic ligands for the estrogen receptor.
J Steroid Biochem 1985;23:929-937.
12 Jhonson KA, Gardner MJ, Prakash C. In vivo and in vitro metabolites of a next-generation selective estrogen receptor modulator, lasofoxifene, in humans. Drug Metab Rev 2004;36:246.
13 Miller P, Chines A, Christiansen C, Hoeck H, Kendler D, Lewiecki E et al. Effects of bazedoxifene on BMD and bone turnover in postmeno- pausal women: 2-yr results of a randomized, double-blind, placebo-, and active-controlled study.
J Bone Miner Res 2008;23:525-535.
14 Silverman SL, Christiansen C, Genant HK et al. Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis: Results from a 3-Year, randomized, placebo- and active-controlled clinical trial. J Bone Miner Res 2008,23(12):1923-1934.
15 Eastell R, Reid DM, Vukicevic S et al. The effects of lasofoxifene on bone turnover markers: the PEARL trial [abstract]. J Bone Miner Res 2008;23:1287.
16 Ensrud K, LaCroix A, Thompson JR. Lasofoxifene and cardiovascular events in postmenopausal women with osteoporosis: Five-year results from the Postmenopausal Evaluation and Risk Reduction With Lasofoxifene (PEARL) Trial. N Engl J Med 2010;362:686-696.
17 McClung MR, Siris E, Cummings S et al. Prevention of bone loss in postmenopausal women treated with lasofoxifene compared with raloxifene. Menopause 2006;13:377-386.