Samenvatting
In dit overzichtsartikel worden de drie beschikbare echinocandinen, caspofungine (Cancidas®), anidulafungine (Ecalta®) en mycafungine (Mycamine®) besproken. De werkzaamheid van de drie middelen verschilt onderling weinig en is tenminste vergelijkbaar met die van de al bestaande anti-schimmelmiddelen voor systemisch gebruik. De nadelen van deze middelen zijn het ontbreken van de mogelijkheid van orale toediening en de hoge kosten. Voordelen zijn het beperkte aantal interacties en eenmaal daags doseren. Dosisaanpassing bij nierfunctiestoornissen en therapeutic drug monitoring zijn niet nodig.

L.M.L. Stolk en K.H.M. Beld, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
This study reviews the three echinocandins, caspofungin (Cancidas®), anidulafungin (Ecalta®), and micafungin (Mycamine®). The three agents differ little in their efficacy, which is at least comparable to that of existing antifungal agents for systemic use. The lack of possibility for oral administration and the high cost are disadvantages, whereas once-daily dosing and the limited number of interactions are advantages. Dose adjustment in patients with renal function disorders and therapeutic drug monitoring are not necessary.

Pharm Sel 2011;27:42-45.

Inleiding
Middelen tegen schimmelziekten zijn te verdelen in anti-mycotische antibiotica (de polyenen amfotericine B en nystatine), imidazolen (ketoconazol en miconazol), de triazolen (fluconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol), de echinocandinen (caspofungine, anidulafungine en micafungine), terbinafine en flucytosine.1 2 Mycosen onderscheiden we in oppervlakkige en diepe mycosen. De laatsten hebben een systemisch karakter en komen vooral voor bij patiënten met een verminderde weerstand. De drie echinocandinen caspofungine (Cancidas®), anidulafungine (Ecalta®) en mycafungine (Mycamine®) vormen een nieuwe groep middelen tegen systemische mycosen. Ze zijn de afgelopen jaren geregistreerd.3-5 Sinds januari 2011 is micafungine als laatste van de drie in Nederland in de handel gekomen. In dit overzichtsartikel worden de farmacologie, het werkingsspectrum, de farmacokinetiek en -dynamiek, de veiligheid en de effectiviteit van de drie echinocandinen besproken en vergeleken.

Farmacologie
Chemie
De echinocandinen zijn grote (MG + 100 kDA) semisynthetische lipopeptiden. Het zijn chemische modificaties van natuurlijke schimmelproducten: caspofungine van pneumocandine B uit Glara Lozoyensis, anidulafungine van echinocandine B0 uit Aspergillus nidulans en micafungine van het hexapeptide FR901370 uit Coleophoma empedri. Caspofungine is oplosbaar in methanol/water, micafungine in water en anidulafungine noch in water, noch in methanol.3

Dynamiek
De echinocandinen zijn niet-competetieve remmers van 1,3-b-D-glucansynthase, een enzymcomplex in de celwand van de schimmel. Veranderingen in de structuur van de celwand wijzigen de osmotische stabiliteit en leiden tot lyse van de cel. Menselijke cellen bevatten geen 1,3-b-D-glucan. De mate waarin bij schimmels 1,3-b-D-glucan aanwezig is, verschilt. Dit enzymcomplex is sterk aanwezig in de celwand van Candida en Aspergillus species die gevoelig zijn voor echinocandinen, en minder sterk bij schimmelsoorten die minder gevoelig zijn voor echinocandinen zoals zygomyceten.3-5 12

Werkingsspectrum 3-5 12
Alledrie de echinocandinen zijn fungicide tegen veel Candida-soorten ook tegen die soorten die resistent zijn tegen azolen, zoals C. Krusei en C. Glabrata of amphotericine (C. Lusitaniae). Over het algemeen is de MIC (minimal inhibitory concentration voor groeiremming van 90%) <2 mg/l. Een honderdmaal hogere MIC is gevonden voor C. Parapsilosis en C. Guillermondi voor caspofungine en anidulafungine, maar niet voor micafungine. Echinocandinen werken fungistatisch bij Aspergillus species. Voor de MEC (minimal effective concentration) - hier een betere maat dan de MIC - is <0,06 mg/l gevonden.
De echinocandinen zijn weinig werkzaam tegen de zygomyceten, Fusaruim sp., Scedosporium polificans, Cryptococcus sp. en Trychosporon sp.
Biofilms. Candida-infecties worden vaak geassocieerd met intravasculaire katheters. Een belangrijk aspect van echinocandinen is de werkzaamheid tegen biofilms met Candida, bijvoorbeeld in katheters.
Resistentie. Klinische resistentie van echinocandinen is tot nu toe zeldzaam.

Farmacokinetiek
De echinocandinen hebben een lage biologische beschikbaarheid (<10%) en een hoge eiwitbinding (96-99%). Ze verdelen zich goed in het weefsel van long, lever en milt, maar nauwelijks in het centrale zenuwstelsel en het oog. Concentraties in urine zijn laag. De echinocandinen worden vrijwel volledig gemetaboliseerd. Anidulafungine ontleedt spontaan via een chemische weg tot een inactief peptide. Caspofungine en micafungine worden in de lever gemetaboliseerd. De afbraakproducten worden voornamelijk via de gal uitgescheiden. Verdelingsvolume en halfwaardetijd voor eliminatie zijn respectievelijk 0,14, 0,23, 0,5 l/kg en 9-11, 11-17 en 24-26 uur voor caspofungine, micafungine en anidulafungine. De relatie tussen bloedspiegels en effect is momenteel niet duidelijk en therapeutic drug monitoring lijkt niet nodig. Dosisaanpassing bij verminderde nierfunctie is niet vereist. Bij matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh 7-9) moet de dosering van caspofungine wel en die van micafungine niet worden aangepast. Bij anidulafungine is zelfs dosisaanpassing bij ernstige leverfunctiestoornis niet nodig.3-5 12

Klinische studies
Een korte samenvatting van de resultaten van enkele dubbelblind, gerandomiseerde, klinische sleutelstudies met echinocandinen bij invasieve candidiasis is weergegeven in tabel 2.3

Zoals uit de tabel te lezen is ligt de effectiviteit van de echinocandinen tenminste in dezelfde orde van grootte als de vergelijkende middelen. In een recent sytematische review werd geen verschil gevonden in mortaliteit tussen fluconazol, amfotericine B, voriconazol en echinocandinen bij invasieve Candida-infecties.11

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn aangegeven in tabel 3.3-5 12

In een recente meta-analyse van 39 studies en achtduizend patiënten zijn de verdraagbaarheid en de hepatotoxiciteit van antischimmelmiddelen bij invasieve schimmelinfecties vergeleken. Fluconazol en echinocandinen bleken een lager risico te hebben op stoppen van de behandeling en op bijwerkingen die de lever betreffen. Itraconazol en voriconazol gaven een hoger risico op leverschade te zien.13

Interacties
Er zijn weinig ernstige interacties. Dit komt mede omdat de echinocandinen geen sterke substraten, remmers of induceerders van de CYP- en P-glycoproteïnesystemen zijn. Caspofungine heeft de meeste en anidulafungine de minste interacties. Micafungine is een substraat en een zwakke remmer van CYP3A4 in vitro. Echter hydroxylering door CYP3A is geen hoofdroute voor metabolisering in vivo. Met caspofungine is een lichte toename van de klaring gezien met sterke inducerende middelen zoals rifampicine, fenytoïne, efavirenz, carbamazepine en dexamethason. De fabrikant adviseert de dosis dan te verhogen tot 70 mg per dag.12

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de echinocandinen.12

Bijzondere voorzorgen
Bij stijging van de leverenzymwaarden dient men te controleren op tekenen van een verslechterende leverfunctie.12

Zwangerschap en lactatie
Er zijn onvoldoende gegevens bij de mens ten aanzien van teratogenese. Bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor schadelijkheid van anidulafungine en micafungine - wel van caspofungine. Het gebruik bij zwangerschap wordt voor alledrie de middelen ontraden. 
Overgang in moedermelk is bij de mens onbekend en aanwezig bij dieren. Gebruik bij lactaie wordt daarom ontraden.12

Prijzen
De prijs van de echinocandinen is hoger dan die van de oudere middelen. Ter illustratie een vergelijking.

Samenvatting en conclusies
De werkzaamheid van de drie echinocandinen caspofungine, anidulafungine en micafungine verschilt onderling weinig en lijkt tenminste vergelijkbaar met die van al bestaande antischimmelmiddelen voor systemisch gebruik. De groep is zeker een aanwinst voor het bestaande arsenaal en biedt in bepaalde gevallen voordelen. Bij de keuze moeten de verschillende voor- en nadelen in overweging worden genomen. 
Het spectrum van de echinocandinen omvat Candida-soorten waartegen azolen en amfotericine niet werkzaam zijn. De verdraagbaarheid van de echinocandinen lijkt goed en de bijwerkingen lijken beperkt. De farmacokinetische eigenschappen maken eenmaal daags doseren mogelijk en therapeutic drug monitoring lijkt vooralsnog niet nodig. Bij nierfunctiestoornissen is dosisaanpassing niet nodig. Bij matig ernstige leverfunctiestoornissen is dosisaanpassing voor micafungine niet nodig en voor anidulafungine zelfs niet bij ernstige leverfunctiestoornissen. Een groot voordeel - vooral in vergelijking met de triazolen - is het beperkte aantal interacties. Een nadeel is ontbreken van de mogelijkheid van orale toediening; bovendien is penetratie in het centraal zenuwstelsel gering. Ook zijn de kosten van de echinocandinen hoger dan die van de andere middelen.

Literatuur
1 Farmacotherapeutisch Kompas. www.fk.cvz.nl.
2 Stolk L, Dettmers E. Nieuwe antischimmelmiddelen, verdubbeling van het arsenaal. Pharm Sel 2009;25:44-46.
3 Chen S, Slavin M, Sorell T. Echinocandin antifungal drugs in fungal infections. Drugs 2011;71:11-41.
4 Sucher A, Chahine E, Balcer H. Echinocandines: the newest class of antifungals. Ann Pharmacother 2009;43:1647-57.
5 Bal A. The echinocandines: three useful choices or three too many? Int J Antimicrob Agents 2010;35:13-18.
6 Mora-Duarte J, Betts, R, Rotstein C et al. Caspofungin vs Amphotericin B deoxycholate in the treatment of invasive candidiasis in neutropenic and non-neutropenic patients: a multicentre, randomised double-blind study. N Engl J Med 2002;347:2020-2029.
7 Betts R, Nucci M, Talwar D et al. A multicenter, double blind trial of a high-dose caspofungin treatment regimen versus a standard caspofungin treatment regimen for adult patients with invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2009;48:1676-1684.
8 Pappas P, Rotstein C, Betts R et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasisve candidiasis. Clin Infect Dis 2007;45:883-893. 
9 Kuse E, Chetchotisak P, da Cunha C et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidemia and invasive candidiasis : a phase 3 randomised double-blind trial. Lancet 2007;369:1519-1524.
10 Reboli A, Rotstein C, Pappas P et al. Anidulafungin vs fluconazol for invasis candiasis. N Engl J Med 2007;356:2472-2482.
11 Gafter-Gvili A, Goldberg L, Leibovici et al. Treatment of invasive candida infections: systemic review and meta-analysis. Mayo-Clinic Proc 2008;83:1011-1021.
12 Anoniem. Caspofungine. Anidulafungine. Mycafungine. Summary of product characteristics. http://www.emea.europa.eu/ 
13 Wang J, Chang C, Young-Xu Y et al. Systematic review and meta-analysis of the tolerability and hepatototoxicity of antifungals in empirical and definitive therapy of invasive fungal infections. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2409-2419.