Foutief doseerschema Prevenar®

In Pharma Selecta nr. 17 van dit jaar hebben we een overzicht gegeven van vaccins tegen hersenvliesontsteking. Het doseerschema voor het pneumococcenvaccin Prevenar^® dat daarin is vermeld, is niet juist. Dit doseerschema was overgenomen uit het Informatorium Medicamentorum vanaf de Kombi/rom. Het blijkt het doseerschema te zijn dat in de Verenigde Staten wordt gehanteerd. In het Nederlandse doseerschema wordt in elke leeftijdscategorie een extra doses toegepast. Er is nog geen registratie voor boven de twee jaar. De eenmalige dosis voor boven de twee jaar, zoals door ons beschreven, wordt vooralsnog alleen in de Verenigde Staten toegepast. Het Nederlandse doseerschema ziet er dan als volgt uit: * jonger dan 6 maanden, vanaf 2 maanden: 3 x 1 dosis met een interval van 1 maand; een vierde injectie in het tweede levensjaar

* 7 tot 11 maanden: 2 x 1 dosis met een interval van 1 maand; een derde dosis in het tweede levensjaar

* 12-23 maanden: 2 x 1 dosis met tenminste 2 maanden interval De doseerinformatie is inmiddels ook in het Informatorium Medicamentorum aangepast.

actueel

Doe-het-zelven bij wratten

Doe-het-zelven bij wratten behoort sinds enige tijd tot de mogelijkheden in Nederland. Met Histofreezer^® en Wartner^® kan dat zelfs zeer efficiënt, daar deze middelen niet onder doen voor de vloeibare stikstof die de huisarts op zijn wrattenspreekuur hanteert. De producten bevatten een mengsel van dimethylether en propaan, waarmee cryobehandeling (koudebehandeling) mogelijk is. De meeste huisartsen kunnen het verschil tussen een wrat en een planocellulair carcinoom wel zien, maar de diagnostiek a vue laat de huisartsen en ook de dermatoloog wel eens in de steek. Van de gemiddelde patiënt mag ook geen valide diagnose a vue verwacht worden. Hetzelfde geldt voor het onderscheid tussen wratten en dermale naevi om maar te zwijgen van het onderscheid tussen naevi en maligne melanomen. Cryobehandeling is in wezen alleen maar geschikt voor epidermale afwijkingen. Dermale afwijkingen kunnen er wel mee behandeld worden als het de bedoeling is de afwijkingen "grondig te vernielen", zoals bij een maligniteit. Voor een naevus of een andere dermale afwijking is dat doorgaans niet het geval. Doe-het-zelf diagnostiek en behandeling door de patiënt is in deze uitermate gevaarlijk. De producent van Histofreezer^® beseft dat zijn middel risico's met zich meebrengt. In de productinformatie staat dat het slechts door professionals in de gezondheidszorg gebruikt mag worden. De distributie loopt uitsluitend via openbare apotheken. Een schone taak voor de openbare apotheker om de patiënt die om deze producten vraagt, naar de huisarts te verwijzen. De producent van Wartner^® lijkt echt niet te weten wat hij of zij op de markt brengt. Op hun website wordt enthousiast reclame gemaakt dat er nu eindelijk een efficiënt wratten verwijderend middel bij de drogist te koop is, zodat het niet meer nodig is om de huisarts te bezoeken.

Bijwerkingen

Kans op veneuze thrombose door cyproteron

In een case-control studie is door het Boston Collaborative Drug Surveillance Program de kans op veneuze thrombo-embolie bij gebruikers van een OAC met cyproteron vergeleken met gebruikers van een OAC met levonorgestrel. Niet gecorrigeerd werd een odds ratio van 3,2 voor cyproterongebruiksters ten opzichte van levonorgestrel gevonden. Na correctie voor body-mass index, rookgedrag, en een historie van hirsutisme, acne, POD en astma werd de odds ratio 3,9.

Gebruiksters van een OAC met cyproteron hebben dus bijna vier keer zoveel kans op een veneuze thrombo-embolie dan gebruiksters van een OAC met levonorgestrel.

Bron: Lancet 2001;358:1427-1429.

NSAID's kunnen renale complicaties veroorzaken als nierfalen en tubulo-interstitiele nefritis. De nefrotoxiciteit van de COX-2 selectieve middelen is nog niet duidelijk. Er wordt een patiënt beschreven die drie weken na het starten van een therapie met rofecoxib een beeld ontwikkelde met malaise, misselijkheid en braken. De enige comedicatie was enalapril. De rofecoxib werd gestaakt. Er werd een hoge creatininespiegel gevonden (769 mumol/l). Na een week was dit gestegen tot 1048 mumol/l en bleek hyperkaliemie (6,4 mmol/l) te bestaan. De patiënt werd gedialiseerd en enalapril werd gestaakt. Immunologisch werden geen afwijkingen gevonden. Er werd een nierbiopsie en gedaan en de diagnose acute tubulo-interstitiele nefritis werd histologisch bevestigd.

De conclusie is dat ook selectieve COX-2 remmers acute tubulo-interstitiele nefritis kunnen veroorzaken. De frequentie van deze bijwerking is nog onbekend.

Bron: Lancet 2001;357:1947-1948.

Volgens Archie Cochrane was het in 1979 schandalig dat er geen overzicht was van de relevante gerandomiseerde studies in de geneeskunde. Hij pleitte voor het kritisch beoordelen van de relevante gerandomiseerde studies, deze samen te vatten en te rangschikken naar specialisme of subspecialisme. Het register dat op deze manier zou ontstaan zou ook met enige regelmaat geactualiseerd moeten worden. De Cochrane-database van systematische reviews bevat er nu meer dan duizend. Momenteel werken er ruim zesduizend mensen in zestig verschillende landen voor de Cochrane-organisatie. De reviews worden vaak gebruikt als uitgangspunt voor medische richtlijnen. Veel van het werk wordt vrijwillig uitgevoerd. Om alle gebieden van de gezondheidszorg te beslaan zal het aantal reviews en rewiewers fors uitgebreid moeten worden, waarvoor extra financiële middelen onontbeerlijk zijn.

Het uitvoeren van 'interne audit' van de organisatie die recent plaatsvond bewijst dat de organisatie kritisch naar zichzelf kijkt. Het resultaat was enigszins verrassend. Bij de audit werden 53 Cochrane-reviews door eigen specialisten nogmaals beoordeeld. Het resultaat was dat 29% als onvoldoende werd beschouwd. Het grootste probleem was dat er conclusies werden getrokken die niet op voldoende bewijs gebaseerd waren. Als dit geldt voor de Cochrane-reviews kunnen we ons dan nog met goed fatsoen baseren op andere waarschijnlijk minder kritische reviews?

Bron: Br Med J 2001;323:829-832.

In een commentaar in de Lancet worden de bijwerkingen van statines op de spieren, variërend van milde myalgie tot -potentieel levensbedreigende- acute rhabdomyolyse besproken.

De eerste generatie statines (lovastatine, pravastatine en simvastatine) zijn chemisch nauw verwant. In klinisch onderzoek bij meer dan 29.000 patiënten werd geen toename van het optreden van myositis (gedefinieerd als serum creatine kinase > 10x de bovengrens van normaal) of rhabdomyolyse in de statinegroepen gevonden. In het Pravastatine Pooling Project (19.592 patiënten) werden in de statinegroep drie en in de controlegroep zeven patiënten met myositis gevonden. Er waren geen patiënten met rhabdomyolyse. Voor de 4S-studie met simvastatine (4.444 patiënten) waren deze aantallen zes respectievelijk één patiënt. Bij één patiënt in de simvastatinegroep trad rhabdomyolyse op. In de AFCAPS/TEXCAPS-studies met lovastatine (6.605 patiënten) trad zowel in de lovastatine- als in de controlegroep myositis op bij 21 patiënten. Rhabdomyolyse werd gezien bij één patiënt in de statinegroep en twee in de controlegroep.

Cerivastatine werd in klinisch onderzoek getest en bij een dosering van 0,4 mg/dag werden geen aanwijzingen gevonden voor een verhoogde kans op rhabdomyolyse. Uit de postmarketing surveillance bleek echter wel een toename in het aantal gevallen van rhabdomyolyse, vooral in combinatie met gemfibrozil. Ook combinatie met andere farmaca (onder andere macroliden, itraconazol en cyclosporine) kan leiden tot sterke stijging van de bloedspiegels van cerivastatine. Nadat wereldwijd 52 doden door rhabdomyolyse waren gemeld, werd cerivastatine van de markt gehaald.

De les hieruit is dat naast maatregelen als dosisrestrictie, betere informatie op of in de verpakking en dergelijke, ook meer aandacht moet worden besteed aan het achterhalen van de pathofysiologische mechanismen, die de toxische effecten veroorzaken. Verder moet de scholing van artsen betreffende risk-benefit ratio's, geneesmiddelinteracties en doseringen worden geintensiveerd.

Bron: Lancet 2001;358:1383-1385.

Cyclo-oxygenase (COX) katalyseert, zoals bekend, de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandines. Er zijn ten minste 2 COX-enzymen te onderscheiden. Het COX-1 enzym komt in bijna al het weefsels voor en reguleert voor een belangrijk deel de activiteit van prostaglandines. COX-2 wordt geactiveerd in immuuncellen bij ontstekingsprocessen en in ander weefsel dat betrokken is bij ontstekings- en koortsreakties en bij de stolling.

Prostaglandines spelen ook een belangrijke rol bij voortplantingsprocessen zoals de ovulatie, de bevruchting van de eicel, de innesteling van de eicel en het geschikt maken daarvoor van het baarmoederslijmvlies en tijdens de bevalling. Het belang van prostaglandines is te zien bij muizen met een defect in het COX-1 gen waarbij de partus wordt vertraagd. Een defect aan het COX-2 gen geeft bij muizen een sterke vermindering van de vruchtbaarheid, die wordt hersteld bij het toedienen van prostaglandines. Ook bij de mens zijn duidelijke aanwijzingen voor het belang van prostaglandines bij de vruchtbaarheid. Zo zijn er diverse case-reports van vrouwen die tijdens het gebruik van NSAID's onvruchtbaar waren en waarbij de vruchtbaarheid werd hersteld na het stoppen van de medicatie.

Recent is er een placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd bij dertien vrouwen naar het effect op de vruchtbaarheid van de selectieve COX-2 remmer rofecoxib. De vrouwen werden gevolgd tijdens twee menstruatie cycli. Bij de vrouwen die met placebo werden behandeld had het follikel vlak voor de ovulatie een diameter van gemiddeld 21 mm en vond de ovulatie plaats binnen 36 uur na de LH-piek. Dit zijn fysiologische waarden. In de rofecoxibgroep daarentegen werd de diameter van het follikel gemiddeld 30 mm en bij vier van de zes vrouwen was de ovulatie vertraagd (> 48 uur na de LH-piek). Nadat de studiemedicatie was gestopt hadden de vrouwen weer een normale cyclus. De cascade aan mediatoren die op gang komt na de LH-piek is vergelijkbaar met die bij een ontstekingsproces. Het activeren van het COX-2 en daarmee het omzetten van arachidonzuur naar prostaglandines is daar één van. Tijdens het remmen van het COX-2 door NSAID's of COX-2 remmers worden wel normale progesteronwaarden gevonden. Aangezien progesteron een marker is voor het optreden van een ovulatie kan de beïnvloeding van de ovulatie door de medicatie onopgemerkt blijven. De ovulatie kan wel met behulp van echografie worden gevolgd. De conclusie is dat vrouwen met kinderwens het gebruik van NSAID's en COX-2 remmers zouden moeten vermijden of in elk geval het gebruik ervan moeten minimaliseren.

Bron: Lancet 2001;358:1287-1288.

Nefarma, de brancheorganisatie van de farmaceutische industrie, pleit voor een KEMA-keur voor medicijnen. Een onafhankelijke instantie moet op internet productinformatie verschaffen over allerlei medicijnen. Zo weet de patiënt welke middelen goed of waardeloos zijn. Uiteraard is het belangrijk dat er voor de patiënt goede en objectieve informatiebronnen over geneesmiddelen bestaan. Iets dergelijks is onlangs ook al door de Consumentenbond uitgegeven. Het is de vraag door welke onafhankelijke instantie de gewenste beoordeling van de geneesmiddelen moet geschieden. Daarnaast zijn de beoordelingscriteria en het gewicht dat aan elk criterium gegeven moet worden een belangrijke hindernis die moet worden genomen. Ook reeds langer bestaande beoordelingssystemen als SOJA en Informatrix zijn immers nog steeds omstreden. Tenslotte durven wij te betwijfelen of een aan Nefarma gelieerde 'onafhankelijke' instantie het oordeel 'waardeloos' over een product van één van de Nefarma-leden uit zal gaan spreken. Van Pharma Selecta kunt u dergelijke oordelen uiteraard wèl blijven verwachten!

Bron: Volkskrant, 21-11-01.

Naltrexon is - na disulfiram - het tweede middel dat door de FDA is toegelaten voor de behandeling van alcoholisme. Er bestaan niettemin twijfels over de effectiviteit.

In een multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek is gekeken naar de effectiviteit van naltrexon als adjuvans bij een gestandariseerde psychosociale begeleiding. Een groep van 627 Amerikaanse veteranen (bijna allen man) met een ernstige alcoholverslaving werd verdeeld in drie groepen. Groep 1 kreeg gedurende twaalf maanden naltrexon (50 mg dd); groep 2 kreeg drie maanden naltrexon en vervolgens negen maanden placebo en groep 3 kreeg twaalf maanden placebo. Het primaire eindpunt was terugval tot alcoholmisbruik. Daarnaast werd gekeken naar de hoeveelheid alcohol die gebruikt werd en het aantal dagen dat gedronken werd. Na 13 en 52 weken werd een evaluatie gedaan. Bij beide evaluaties werd geen verschil gevonden tussen de drie groepen op alle parameters. De conclusie is dan ook dat naltrexon niet effectief is voor de behandeling van alcoholisme bij deze groep patiënten. Er kunnen vraagtekens geplaatst worden bij het huidige gebruik (in de Verenigde Staten) van naltrexon bij patiënten met chronische ernstige alcoholverslaving.

De auteurs merken zelf op dat deze patiëntengroep als specifieke kenmerken heeft: oudere, zware drinkers met een reeds lang bestaande alcoholverslaving. Inclusie van minder ernstige patiënten zou een ander resultaat kunnen geven. Dat geldt ook voor een andere dosering of combinatie met andere farmaca.

Bron: N Engl J Med 2001;345:1734-1739.