Ipilimumab (Yervoy®) en vemurafenib (Zelboraf®) verlengen als eerste geneesmiddelen de overleving bij gemetastaseerd melanoom. De winst is echter nog beperkt. Bovendien kunnen de bijwerkingen van deze geneesmiddelen ernstig zijn en zijn de middelen zijn erg duur. Behandeling moet alleen in gespecialiseerde centra plaatsvinden. Vergelijkbare nieuwe middelen, met mogelijk gunstiger balans ten aanzien van effectiviteit en toxiciteit, zijn momenteel in ontwikkeling.
L.M.L. Stolk, J.G. Maring, S. Croes*, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
* Sander Croes is ziekenhuisapotheker in opleiding in het Medisch Universitair Centrum Maastricht.
Pharma Selecta 2012 (september) nr 13
Abstract
Ipilimumab (Yervoy®) and vermurafenib (Zelboraf®) are the first drugs to prolong survival in patients with metastatic melanoma, although the benefit is limited. In addition, the drugs have potentially serious side effects and are expensive. Treatment should be provided in specialist centres only. Comparable new agents, possibly with a more favourable balance between effectiveness and toxicity, are currently being developed.
Pharm Sel 2012;28:71-74.
Inleiding
Een melanoom is een vorm van huidkanker dat ontstaat uit melanocyten. In de melanocyten wordt een bruin pigment gemaakt. Er is sprake van een melanoom wanneer deze melanocyten veranderen in kankercellen. In Nederland worden per jaar ongeveer drieduizend melanoomgevallen ontdekt.
Gemetastaseerd melanoom is de meest agressieve vorm van huidkanker. De prognose is slecht. Overleving een jaar na diagnose is ongeveer 25 procent. Risicofactoren voor melanoom zijn erfelijke aanleg en overmatige blootstelling aan zonlicht. Tot voor kort waren er slechts twee farmacotherapeutische mogelijkheden bij gemetastaseerd melanoom: dacarbazine en hoge dosis interleukine 2.1 Beide middelen verbeteren niet de mediane overlevingstijd. Dacarbazine heeft een lage respons (10-15%). Hoge dosis interleukine 2 heeft zelfs een nog lagere respons (6-10%) en ernstige toxiciteit.
Onlangs zijn twee nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld die de overlevingstijd wel verlengen: ipilimumab (Yervoy®) en vemurafenib (Zelboraf®). Ipilimumab is geïndiceerd voor de behandeling van (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom in een gevorderd stadium bij volwassenen die al eerder behandeld zijn. Vemurafenib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor BRAF V600E-mutatie. BRAF is een lid van de RAF-familie van serine-threoninekinases. BRAF-mutaties komen voor bij kanker en bij ongeveer 50% van de melanoompatiënten.
In dit artikel zal de farmacologie en de plaats van ipilimumab en vemurafenib worden besproken.
Farmacologie
Dynamiek
Ipilimumab / Cytotoxische T-lymfocyt antigeen-4 (CTLA-4) is een negatieve regulator van T-cel-activering. Ipilimumab is een T-cel-stimulator, die specifiek het remmend signaal van CTLA-4 blokkeert, wat leidt tot T-cel-activatie, proliferatie en lymfocyteninfiltratie in de tumoren met tumorceldood tot gevolg.
Vemurafenib / Vemurafenib is een oraal beschikbare remmer van BRAF serine-threoninekinase dat selectief de gemuteerde BRAF V600E-isoform remt, hetgeen leidt tot remming van de celcyclus en apoptose.
Kinetiek
Ipilimumab / Het distributievolume is 7,2 L en de terminale halfwaardetijd vijftien dagen. Steady state werd bereikt na de derde dosis. AUC en Cmax stijgen proportioneel met de dosis. Er zijn geen gegevens over de kinetiek bij kinderen en bij nier- of leverfunctiestoornissen.2 3
Vemurafenib / Vemurafenib in een dosering van 960 mg tweemaal daags wordt geabsorbeerd met een mediane Tmax van ongeveer vier uur. Het distributievolume is 91 L en de eliminatiehalfwaardetijd 51,6 uur. Hogere leeftijd had geen significant effect op de kinetiek van vemurafenib. Er zijn geen gegevens bij kinderen bekend. Een lichte tot matige vermindering van de nierfunctie en toename van ASAT en ALAT tot driemaal de normaalwaarden had geen invloed op de kinetiek.
Klinische onderzoeken
Ipilimumab
In de MDX010-20-trial werden 676 HLA-A0201-positieve patiënten met stadium-IIIC of stadium-IV die al eerder waren behandeld, geïncludeerd en gerandomiseerd in drie groepen in de verhouding 3:1:1. (HLA-A0201-antigeen is belangrijk voor de tumorcelherkenning door T-lymfocyten.)4 5
Groep 1, combinatiegroep: ipilimumab 3 mg/kg samen met het HLA-A0201-restricted peptide-vaccin (gp100-vaccin), verkregen uit het melanoom gerelateerde glycoproteïne 100, iedere drie weken gedurende vier cycli. Groep 2, de ipilimumabgroep: ipilimumab 3 mg/kg en placebo gp100. Groep 3, de placebogroep: deze krijgt placebo gp100 en placebo ipilimumab.
De mediane overleving was 10 maanden voor groep 1, 10,1 maanden voor groep 2 en 6,4 maanden voor groep 3. Er was geen verschil in overleving tussen de combinatie- en de ipilimumabgroep. Graad 3 of 4 immuun gerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij 10-15% van de patiënten met ipilimumab en in 3% van de patiënten die alleen met gp100 werden behandeld. Er waren veertien geneesmiddel gerelateerde sterfgevallen, waarvan zeven met immuun gerelateerde bijwerkingen. Het hoogste percentage respons werd gezien in de ipilimumabgroep namelijk 10,9%. Bij 60% hiervan was twee jaar later nog steeds respons aanwezig. De conclusie van deze tweedelijnsstudie is dat ipilimumab / al of niet in combinatie met gp100 / de overleving verlengt.
In een andere fase 3-studie werd de effectiviteit en veiligheid onderzocht van dacarbazine met of zonder ipilimumab bij nog niet eerder behandelde melanoompatiënten: de CA184-024-studie.5 6 Er werden 502 patiënten geïncludeerd in twee groepen (1:1). Groep 1 kreeg ipilimumab (10 mg/kg) plus dacarbazine 850 mg/m2 in week 1, 4, 7 en 10, gevolgd door dacarbazine als monotherapie iedere drie weken tot week 22. Groep 2 kreeg dacarbazine plus placebo ipilimumab. Patiënten met een stabiel ziekteverloop en geen toxische effecten kregen daarna ipilimumab of placebo iedere twaalf weken als onderhoudsbehandeling. Primair eindpunt was de overleving. De overleving was significant langer in de ipilimumab+dacarbazinegroep dan in de groep met dacarbazine alleen: 11,2 versus 9,1 maanden met hogere overleving in de ipilimumab+dacarbazinegroep na één jaar (45,7 versus 36,3%), na twee jaar (28,5 versus 17,9%) en na drie jaar (20,8 versus 12,2%); p<0,001. Graad 3 of 4 bijwerkingen kwam voor bij 56,3% van de patiënten behandeld met ipilimumab+dacarbazine versus 27,5% bij de groep met alleen dacarbazine; p<0,001. De conclusie was dat ipilimumab in een dosering van 10 mg/kg (de geregistreerde dosering is 3 mg/kg) in combinatie met dacarbazine de overleving verlengt in vergelijking met dacarbazine alleen.
Vemurafenib
In een fase 3-onderzoek werden 675 patiënten geïncludeerd met inoperabel, onbehandeld melanoom (stadium IIIC en IV), (BRAF V600E-positief).7 8 De patiënten werden verdeeld in twee groepen. Een groep kreeg vemurafenib 960 mg tweemaal daags en de andere groep dacarbazine 1000 mg/m2 intraveneus iedere drie weken. De dosering van beide middelen werd verlaagd indien graad 2 of ernstiger bijwerkingen optraden. De overleving na zes maanden was 84% (BI 78-89) voor de vemurafenibgroep versus 64% (BI 56-73) voor de dacarbazinegroep. In de vemurafenibgroep had 48% (BI 42-55) van de patiënten een respons. In de dacarbazinegroep was dit slechts 5% (BI 3-9). Ondanks de initiële respons, ontstond er tenslotte resistentie. De mediane duur van de progressievrije overleving was 5,3 maanden. Ipilimumab heeft een lagere responskans in vergelijking met vemurafenib, maar de overleving met ipilimumab kan langduriger zijn. Het intreden van het effect duurt langer dan bij vemurafenib.9
Bijwerkingen
Ipilimumab / Ipilimumab is in klinisch onderzoek toegediend aan meer dan drieduizend patiënten in een dosis van 3 mg/kg. Ipilimumab wordt het meest geassocieerd met bijwerkingen als gevolg van verhoogde immuunactiviteit. De meeste van deze bijwerkingen verdwenen na aanvang van geschikte medische behandeling of het stopzetten van ipilimumab. De behandeling werd wegens bijwerkingen stopgezet bij 10% van de patiënten. Zeer vaak (>10%) komen de volgende bijwerkingen voor: verminderde eetlust, diarree, braken, misselijkheid, huiduitslag, reactie op de injectieplaats, vermoeidheid en koorts.2
Vemurafenib / De meest voorkomende bijwerkingen (>30%) die bij vemurafenib werden gemeld zijn gewrichtspijn, vermoeidheid, uitslag, lichtgevoeligheidsreacties, misselijkheid, alopecia en pruritus. Specifieke bijwerkingen zijn verhoging GGT (>10%), plaveiselcarcinoom van de huid en nieuw melanoom, behandeld met excisie. Ernstige overgevoeligheidsreacties en dermatologische reacties kunnen reden zijn de behandeling te staken.3
Interacties
Ipilimumab / Omdat ipilimumab niet wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 of andere enzymen, zal het naar verwachting geen effect hebben op geneesmiddel metaboliserende enzymen. Systemische corticosteroïden kunnen de effectiviteit verstoren en moeten worden vermeden. Ze kunnen wel worden gebruikt ter onderdrukking van immuun gerelateerde bijwerkingen. Omdat gastro-intestinale bloeding een bijwerking is van ipilimumab, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van antistollingsmiddelen.2
Vemurafenib / Vemurafenib kan de plasmablootstelling verhogen van stoffen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP1A2. Omdat vemurafenib de plasmablootstelling kan verlagen, dient doseringsaanpassing voor substraten van CYP3A4 met een smal therapeutisch venster overwogen te worden.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.2 3
Bijzondere voorzorgen
Ipilimumab / Ipilimumab is geassocieerd met inflammatoire bijwerkingen als gevolg van verhoogde of overmatige immuunactiviteit. Immuun gerelateerde ernstige of levensbedreigende bijwerkingen hebben betrekking op het maagdarmkanaal, de lever, de huid, het zenuwstelsel, het endocriene systeem of andere orgaansystemen. Systemische behandeling met hoge dosis corticosteroïden / met of zonder toegevoegde immuunonderdrukkende therapie / kan nodig zijn ter bestrijding van ernstige immuun gerelateerde bijwerkingen. Er waren geïsoleerde meldingen van ernstige infusiereacties. In dergelijke gevallen moet ipilimumab worden gestaakt. Ipilimumab moet worden vermeden bij patiënten met auto-immuunziekten.2
Vemurafenib / Vemurafenib moet alleen gebruikt worden bij patiënten met de BRAF V600-mutatie. Vemurafenib moet volgens de SPC gestaakt worden bij patiënten bij wie ernstige overgevoeligheidsreactie of ernstige dermatologische reacties plaatsvinden. Ook verlenging van het QT-interval kan aanleiding zijn tot staken behandeling. Er moet controle plaatsvinden op plaveiselcarcinomen en keratoacanthomen die met excisie verwijderd kunnen worden. Leverenzymen moeten worden gecontroleerd. De patiënten wordt geadviseerd zon te vermijden tijdens gebruik van vemurafenib. Het kan de blootstelling verhogen van geneesmiddelen gemetaboliseerd via CYP1A2 en CYP3A4. De kinetiek van vemurafenib kan beïnvloed worden door P-gp-remmers en sterke enzyminductoren.3
Zwangerschap en lactatie
Ipilimumab / Er zijn geen gegevens over ipilimumab bij zwangere vrouwen. Ipilimumab wordt niet aanbevolen bij vrouwen die geen anticonceptie toepassen.
Het is niet bekend of ipilimumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uitscheiding van immmunoglobulines in moedermelk is over het algemeen beperkt. Voor- en nadelen zullen moeten worden afgewogen.2
Vemurafenib / Er zijn geen gegevens over vemurafenib bij zwangere vrouwen. Patiënten met vemurafenib moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende zes maanden na de behandeling.
Het is niet bekend of vemurafenib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat het risico kan niet worden uitgesloten zullen voor en nadelen moeten worden afgewogen.3
Handelspreparaat, dosering en prijs
Ipilimumab / Ipilimumab wordt in de handel gebracht door Bristol-Myers-Squib onder de merknaam Yervoy® als concentraat voor infusie 5 mg/ml in injectieflacons van 10 en 40 ml. Ipilimumab kan verdund worden met glucose 5% of met NaCl 0,9% tot een concentratie tussen 1-4 mg/ml.
Het aanbevolen infuusschema is vooralsnog 3 mg/kg elke drie weken gedurende 90 minuten met een totaal van vier doses. In geval van bijwerkingen kan het nodig zijn om een dosis over te slaan of de behandeling definitief te staken. Dosisverlaging wordt niet aanbevolen.
Een 40 ml vial kost 17.000 euro. De kosten voor vier behandelingen bedragen ongeveer 70.000 euro. De vergoeding voor ipilimumab is per 1 juli 2012 geregeld.
Vemurafenib / Vemurafenib wordt in de handel gebracht door Roche onder de naam Zelboraf® als filmomhulde tablet van 240 mg. De aanbevolen dosering van vemurafenib is 960 mg tweemaal daags. De eerste dosis dient €™s ochtends te worden ingenomen en de tweede dosis ongeveer twaalf uur later. Elke dosis moet op dezelfde manier worden ingenomen, dat wil zeggen met of zonder maaltijd. De behandeling moet worden voortgezet tot progressie of het optreden van toxiciteit. De dosis kan in verband van bijwerkingen aangepast moeten worden.
De kosten voor 56 tabletten zijn 2117,12 euro. De behandelkosten komen op ongeveer 8000 euro per maand. De vergoeding van vemurafenib is per 1 september 2012 geregeld.
Nieuwe ontwikkelingen
Een nieuwe BRAF-remmer, dabrafenib, met mogelijk minder bijwerkingen, is in ontwikkeling.10 Evenals trametinib, een selectieve MEK-remmer, die later in de kinasecascade ingrijpt.11 De combinatie van dabrafenib en trametinib zou additief kunnen werken.12
Conclusies
Het goede nieuws is dat ipilimumab en vemurafenib als eerste geneesmiddelen de overleving bij gemetastaseerd melanoom verlengen. De winst is echter nog beperkt. Nadelen zijn de ernstige bijwerkingen en de hoge kosten. Behandeling moet alleen in gespecialiseerde centra plaatsvinden. Hoopvol is echter dat met deze geneesmiddelen nieuwe wegen zijn ingeslagen die mogelijk uiteindelijk zullen leiden tot middelen met een gunstiger balans ten aanzien van effectiviteit en toxiciteit.
Literatuur
1 www.fk.cvz.nl. Farmacotherapeutisch Kompas.
2 Ipilimiumab. Summary of product characteristics.
3 Vemurafenib. Summary of product characteristics.
4 Hodi S, O€™Day S, McDermott D et al. Improved survival with Ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-723.
5 Trinh V, Hwu W. Ipilimumab in the treatment of melanoma. Expert Opin Biol Ther 2012;12;773-782.
6 Robert C, Thomas L, Bondarenko I et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.
7 Chapman P, Hauschild A, Robert C et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF 600E mutation. N Engl J Med 2011;364:2507-2516.
8 Heakal Y, Kester M, Savage S. Vemurafenib (PLX4032): an orally available inhibitor of mutated BRAF for the treatment of metastatic melanoma. Ann Pharmcother 2011;45:1399-1405.
9 Advies WIN-O: behandeling van het gemetastaseerd melanoom anno 2012. Medische Oncologie mei 2012.
10 Hauschild J, Demidov L, Jouary T et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012;380:358-365.
11 Flaherty K, Robert C, Hersey P et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012;367:107-114.
12 Sausville E. Promises from trametinib in RAF active tumors. Editorial. N Engl J Med 2012;367:171-172.