Samenvatting
In december 2015 is in Europa idarucizumab onder de merknaam Praxbind® geregistreerd. Idarucizumab is een specifiek antidotum voor dabigatran etexilaat. Het is geïndiceerd bij volwassen patiënten die worden behandeld met dabigatran, waarbij het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd. Idarucizumab is binnen enkele minuten effectief gebleken in het bijna volledig herstellen van de pTT, ECT en hemostase. Een bijkomend voordeel van idarucizumab is dat het, ondanks de hoge dosering, geen noemenswaardige bijwerkingen lijkt te hebben en binnen 24 uur is uitgewerkt, waardoor zo nodig snel herstart kan worden met dabigatran. Hoewel idarucizumab voor veel artsen en patiënten een zeer welkome toevoeging is, is meer onderzoek nodig naar de veiligheid van het middel.
A.H.J. Janse, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2016 (februari) nr 3 Pharm Sel 2016;32:18-20.
Abstract
Idarucizumab (Praxbind®), a specific ‘antidote’ for dabigatran etexilate, received European approval in December 2015. The drug is used to rapidly stop the anticoagulant action of dabigatran in adults. It is effective within minutes, as evidenced by the almost complete recovery of the partial thromboplastin time, ecarin clotting time, and haemostasis. An advantage is that, despite the high dose used, idarucizumab does not have significant side effects and its effect is short-lasting (<24 hours), so that treatment with dabigatran can be restarted quickly, if necessary. Although idarucizumab is a welcome addition to the therapeutic arsenal for both doctors and patients, more needs to be known about its safety.
Inleiding
In de afgelopen jaren zijn veel verschillende NOAC’s op de markt gekomen, als alternatief voor de behandeling met vitamine K-antagonisten. Gebruiksgemak, gebaseerd op een vaste dosering, en een vergelijkbaar bloedingsrisico hebben ervoor gezorgd dat NOAC’s terrein zijn gaan winnen op het gebied van ontstolling. Het risico op het ontstaan van ernstige bloedingen behoort helaas tot een onvermijdbaar risico bij het gebruik van NOAC’s. Een belangrijk argument tegen het gebruik NOAC’s is het niet beschikbaar hebben van een antidotum tegen deze middelen, waardoor bloedingcomplicaties een verhoogd risico op overlijden met zich mee kunnen brengen. Een argument dat extra weegt bij patiënten die al een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een bloeding, waaronder ouderen met veel comorbiditeit en een verminderde nierfunctie.
Idarucizumab (Praxbind®) is een specifiek antidotum voor dabigatran etexilaat (Pradaxa®) en is geïndiceerd bij volwassen patiënten die worden behandeld met dabigatran, waarbij het anticoagulerend effect van dit middel snel moet worden geneutraliseerd.[1-6]
Farmacologie
Dynamiek
Idarucizumab is een gehumaniseerd, monoklonaal antilichaamfragment (Fab), dat zich met een zeer hoge affiniteit aan dabigatran en zijn metabolieten bindt, waardoor het anticoagulerend effect wordt geneutraliseerd.
Bij de vorming van het idarucizumab-dabigatrancomplex komt de binding snel tot stand, met als gevolg een zeer stabiel complex.[5,6]
Kinetiek
Het anticoagulerend effect van idarucizumab treedt binnen enkele minuten na injectie op en houdt gedurende meer dan 24 uur aan. De t1/2 van idarucizumab is 10,3 uur. Er wordt 32% binnen zes uur geklaard via de urine. Men gaat ervan uit dat het restant wordt geklaard door eiwitafbraak, voornamelijk in de nieren. Na behandeling met idarucizumab is, gedurende een periode van 12-24 uur, proteïnurie waargenomen, waarschijnlijk als fysiologische reactie op de grote eiwitbelasting op de nieren na een intraveneuze bolusinjectie.[5,6]
Klinische studie
RE-VERSE AD
In de lopende multicenter, prospectieve, cohortstudie RE-VERSE AD werd gekeken naar de veiligheid van het toedienen van 5 g idarucizumab intraveneus en naar de capaciteit om het anticoagulerende effect van dabigatran in patiënten met een serieuze bloeding te couperen binnen vier uur na toediening. Patiënten werden bij aanvang van de studie verdeeld in twee groepen. Groep A: patiënten die zich presenteerden met een aan dabigatran gerelateerde levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding. Groep B: patiënten bij wie een spoedoperatie of dringende ingreep moest worden verricht. Primair eindpunt was het maximale percentage neutralisatie van het anticoagulerend effect van dabigatran dat binnen vier uur na de toediening van idarucizumab optrad. Neutralisatie van dabigatran werd op basis van bepaling van de verdunde trombinetijd (dTT) en ECT gemeten. Secundair eindpunt was het herstel van hemostase.
Tussentijdse analyse van het onderzoek betrof de gegevens van 123 patiënten, waarvan 66 patiënten met ernstige bloeding (groep A) en 57 die een dringende ingreep moesten ondergaan (groep B). Ongeveer de helft van de patiënten in elke groep was man, de gemiddelde leeftijd was 77 jaar en de gemiddelde creatinineklaring 61 ml/min. Bij interimanalyse hadden 90 patiënten idarucizumab ontvangen (51 patiënten in groep A en 39 patiënten in groep B). Bij meer dan 89% van de patiënten in groep A en B trad volledige neutralisatie van het anticoagulerend effect van dabigatran op, zoals gemeten met de dTT of ECT in de eerste vier uur na de toediening van 5 g idarucizumab. De effecten van de neutralisatie traden binnen enkele minuten na toediening op. Herstel van hemostase werd bereikt bij 91% van de evalueerbare patiënten die een ernstige bloeding kreeg en normale hemostase werd waargenomen bij 92% van de patiënten die een dringende ingreep moest ondergaan. Van de 123 patiënten overleden er 26 aan een complicatie van de bloeding of ingreep; wat in verband kon worden gebracht met een bijkomende ziekte. Trombotische voorvallen werden gemeld bij vijf patiënten, van wie er niemand ten tijde van het voorval antitrombosetherapie kreeg. In elk van die gevallen kon het trombotisch voorval worden toegeschreven aan een bestaande medische aandoening van de patiënt.
Lichte symptomen van mogelijke hypersensitiviteit (bronchospasme, hyperventilatie, uitslag of pruritus) werden gemeld als bijwerking. Een causaal verband met idarucizumab kon niet worden vastgesteld.[1,6]
Bijwerkingen
De veiligheid van Praxbind (idarucizumab) is onderzocht bij 90 patiënten die met Pradaxa (dabigatran etexilaat) werden behandeld en een ongecontroleerde bloeding hadden of bij wie een spoedoperatie of dringende ingreep moest worden verricht. Bij 1-10% van de patiënten zijn daarbij de volgende bijwerkingen gemeld: hypokaliëmie, delirium, constipatie, pyrexie en pneumonie.[5,6]
Interacties
Er zijn geen formele onderzoeken naar interacties van idarucizumab met andere geneesmiddelen gedaan. Op grond van de farmacokinetische eigenschappen en het gegeven dat idarucizumab zich zeer specifiek bindt aan dabigatran, worden klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen onwaarschijnlijk geacht.[5,6]
Contra-indicaties
Er zijn geen contra-indicaties vastgesteld voor het gebruik van idarucizumab. Nier- en leverfunctiestoornissen lijken geen invloed te hebben op het neutraliserend effect van idarucizumab. Hierbij moet worden opgemerkt dat deze conclusies worden getrokken uit onderzoek naar slechts een kleine subgroep van patiënten.[5,6]
Zwangerschap en lactatie
Er is nog geen afgerond onderzoek beschikbaar met betrekking tot de mogelijke effecten van idarucizumab op de voortplanting, vruchtbaarheid, ontwikkeling van het embryo en foetale ontwikkeling.[5,6]
Voorlichting aan de patiënt
De vraag is of het nuttig is om de patiënt voorlichting te geven, voorafgaand aan het gebruik van idarucizumab, aangezien de setting waarin het wordt toegediend vaak een spoedsituatie zal zijn.
Voorafgaand aan het toedienen is het de moeite waard om te checken of de patiënt een erfelijke intolerantie voor fructose heeft, aangezien het product per flacon 2 g sorbitol bevat. Toediening van sorbitol is in verband gebracht met meldingen van hypoglykemie, hypofosfatemie, metabole acidose, verhoogd urinezuur, acuut leverfalen en overlijden.[6]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Idarucizumab is in de handel onder de merknaam Praxbind®. Idarucizumab (2 x 2,5 g/50 ml) wordt intraveneus toegediend als twee achtereenvolgende infusies van elk 5 tot 10 minuten of als bolusinjectie. De kosten van twee flacons bedragen ten tijde van schrijven 2671,20 euro.[6,7]
Conclusie en plaatsbepaling
Idarucizumab is in december 2015 in Europa op de markt gekomen onder de merknaam Praxbind® en is daarmee het eerste specifieke antidotum tegen dabigatran, een van de NOAC’s die op de markt zijn. Dit specifieke antidotum heeft als voordeel dat het snel werkt bij meer dan 90% van de behandelde patiënten (binnen enkele minuten) en dat het middel snel is uitgewerkt. Het feit dat idarucizumab 24 uur na toediening niet meer effectief is, betekent dat dabigatran hierna waarschijnlijk probleemloos herstart kan worden.
Het is van belang om te benadrukken dat de fase 3-studie RE-VERSE AD nog loopt en tot op heden, na analyse, de resultaten van slechts 123 patiënten heeft kunnen publiceren.[1-5] Voor een voorlopig oordeel over de veiligheid zullen we op de afronding van de studie moeten wachten. Idarucizumab is tot die tijd een welkom antidotum dat waarschijnlijk voor veel patiënten levensreddend zal zijn, mocht er een bloedingscomplicatie ontstaan onder het gebruik van dabigatran.
Literatuur
1 Alikhan R, Rayment R, Keeling D et al. The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving dabigatran. Emerg Med J 2014;31(2):163-168.
2 Das A, Liu D. Novel antidotes for target specific oral anticoagulants. Exp Hematol Oncol 2015;4:25.
3 Glund S, Moschetti V, Norris S et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost 2015;113(5):943-951.
4 Glund S, Stangier J, Schmohl M et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. Lancet 2015;386(9994):680-690.
5 Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015;373(6):511-520.
6 SmPC Praxbind®; geraadpleegd op januari 2015.